The CIITA genetic polymorphism rs4774*C in combination with
 the HLA-DRB1*15:01 allele as a putative susceptibility factor to multiple
 sclerosis in Brazilian females

The objective of this study was to investigate the association between the HLA alleles at the DQA1, DQB1 and DRB1 loci, the CIITA genetic polymorphisms -168A/G and +1614G/C, and susceptibility to multiple sclerosis (MS) in a sample from Rio de Janeiro State, Brazil. Furthermore, we wished to determine whether any of these associations might be more significant in women compared with men. DNA samples from 52 relapsing-remitting MS (RRMS) patients and 126 healthy controls matched for sex and age were analyzed. We identified a significant HLA-DRB1*15:01-MS association that was female-specific (Odds Ratio (OR) = 4.78; p = 0.001). Furthermore, we observed that the +1614G/C mutation in combination with the HLA-DRB1*15:01 allele increased susceptibility to MS in females (OR = 4.55; p = 0.01). Together, these findings highlight the polygenic nature of MS.

CIITA gene; HLA; rs4774*C; HLA-DRB1*15:01; multiple sclerosis

Authorship

Eduardo R. Paradela

Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Departamento de Neurologia, Rio de Janeiro RJ, Brazil;Universidade Federal do Estado do Rio de JaneiroBrazilRio de Janeiro, RJ, BrazilUniversidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Departamento de Neurologia, Rio de Janeiro RJ, Brazil;

Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Departamento de Genética e Biologia Molecular, Laboratório de Biologia Molecular, Rio de Janeiro RJ, Brazil;Universidade Federal do Estado do Rio de JaneiroBrazilRio de Janeiro, RJ, BrazilUniversidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Departamento de Genética e Biologia Molecular, Laboratório de Biologia Molecular, Rio de Janeiro RJ, Brazil;

Instituto Brasileiro de Medicina e Reabilitação, Rio de Janeiro RJ, Brazil;Instituto Brasileiro de Medicina e ReabilitaçãoBrazilRio de Janeiro, RJ, BrazilInstituto Brasileiro de Medicina e Reabilitação, Rio de Janeiro RJ, Brazil;

Soniza V. Alves-Leon

Universidade Federal do Rio de Janeiro, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Centro de Referência em Esclerose Múltipla e outras Doenças Inflamatórias Desmielinizantes do Sistema Nervoso Central, Rio de Janeiro RJ, Brazil;Universidade Federal do Rio de JaneiroBrazilRio de Janeiro, RJ, BrazilUniversidade Federal do Rio de Janeiro, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Centro de Referência em Esclerose Múltipla e outras Doenças Inflamatórias Desmielinizantes do Sistema Nervoso Central, Rio de Janeiro RJ, Brazil;

André L. S. Figueiredo

Valéria C. S. R. Pereira

Fabíola Malfetano

Letícia F. Mansur

Simone Scherpenhuijzen

Luciana A. Agostinho

Catielly F. Rocha

Fernanda Rueda-Lopes

Universidade Federal do Rio de Janeiro, Departamento de Radiologia, Rio de Janeiro RJ, Brazil.Universidade Federal do Rio de JaneiroBrazilRio de Janeiro, RJ, BrazilUniversidade Federal do Rio de Janeiro, Departamento de Radiologia, Rio de Janeiro RJ, Brazil.

Emerson Gasparetto

Carmen L. A. Paiva

Correspondence
: Soniza Vieira Alves-Leon; Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Programa de Pós-Graduação em Neurologia; Rua Mariz e Barros, 775 / 2° andar - Tijuca; 20270-004 Rio de Janeiro RJ, Brasil; E-mail: sonizavleon@pesquisador.cnpq.br

Conflict of interest: There is no conflict of interest to declare.

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Tables

Tables (5)

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Table 1
Frequencies of the HLA-DRB1 polymorphic alleles.

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Table 2
Frequencies of the HLA-DQB1 polymorphic alleles.

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Table 3
Frequencies of the HLA-DQA1 polymorphic alleles.

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Table 4
The HLA-DRB1*15:01 allele in males vs. females.

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Table 5
Frequencies of the CIITA genetic polymorphisms rs4774*C and rs4774*C as well as the DRB1*15:01+ allele in the MS patients and healthy controls.

Table 1 Frequencies of the HLA-DRB1 polymorphic alleles.

Allele	P	C	p-value	OR	Allele	P	C	p-value	OR
*01:01	6	9	0.5	1.6	*10:01	0	1	0.47	1.1
*01:02	3	4	0.24	1.7	*11:01	3	9	0.32	0.72
*01:03	5	8	0.54	1.43	*11:02	1	9	0.02	0.23
*03:01	5	13	0.37	0.8	*11:03	1	2	0.46	1.1
*03:02	2	4	0.44	1.11	*11:04	1	1	0.57	2.2
*03:05	2	4	0.44	1.11	*12:01	1	2	0.46	1.1
*03:08	0	3	0.24	0.32	*12:02	1	2	0.46	1.1
*03:11	2	3	0.32	1.5	*13:01	3	10	0.26	0.64
*04:01	1	2	0.46	1.1	*13:02	0	3	0.24	0.32
*04:02	2	3	0.32	1.5	*13:03	1	8	0.09	0.26
*04:03	2	3	0.32	1.5	*13:04	0	0	NA	NA
*04:04	0	1	0.47	1.1	*13:05	0	0	NA	NA
*04:05	2	3	0.32	1.5	*13:06	1	3	0.39	0.72
*04:06	0	1	0.47	1.1	*13:09	0	2	0.35	0.54
*04:07	1	3	0.39	1.1	*14:01	1	2	0.46	1.1
*04:08	0	1	0.47	1.1	*14:02	2	4	0.44	1.1
*04:09	2	3	0.32	1.5	*14:05	1	1	0.27	1.1
*04:10	2	4	0.44	1.1	*14:06	1	2	0.46	1.1
*04:11	3	7	0.47	0.95	*15:01	15	13	0.002	3.2
*07:01	3	9	0.32	0.72	*15:02	4	12	0.29	0.72
*08:01	2	8	0.21	0.54	*15:03	8	10	0.09	1.9
*08:03	0	5	0.12	0.21	*16:01	2	6	0.35	0.73
*08:04	0	1	0.47	1.1	*16:02	7	13	0.33	1.2
*08:07	0	3	0.24	0.32	*16:03	5	10	0.41	1.1
*09:01	0	2	0.59	0.43

P: Allele counts in the patient group; C: Allele counts in the control group.

Table 2 Frequencies of the HLA-DQB1 polymorphic alleles.

Allele	P	C	p-value	OR	Allele	P	C	p-value	OR
*02:01	11	33	0.20	1.2	*05:04	2	3	0.32	1.5
*02:03	0	4	0.17	0.62	*06:01	4	6	0.26	1.5
*03:01	7	16	0.47	0.97	*06:02	18	19	0.02	1.8
*03:02	4	17	0.10	0.48	*06:03	8	13	0.22	1.4
*03:03	3	8	0.39	0.82	*06:04	1	4	0.29	0.54
*03:04	2	6	0.35	0.73	*06:05	2	3	0.32	1.5
*03:05	0	1	0.47	1.1	*06:06	0	4	0.17	0.26
*03:07	1	2	0.46	1.1	*06:07	3	5	0.34	1.3
*04:01	6	14	0.46	0.95	*06:08	3	9	0.32	0.72
*04:02	2	5	0.44	0.88	*06:09	0	0	NA	NA
*05:01	13	33	0.23	0.75	*06:10	0	0	NA	NA
*05:02	5	9	0.34	1.2	*06:11	0	2	0.35	0.54
*05:03	9	16	0.27	1.3

P: Allele counts in the patient group; C: Allele counts in the control group.

Table 3 Frequencies of the HLA-DQA1 polymorphic alleles.

Allele	P	C	p-value	OR
*01:01	11	27	0.38	0.88
*01:02	19	39	0.35	1.1
*01:03	8	19	0.43	0.92
*01:04	5	11	0.48	1.0
*02:01	14	38	0.22	0.75
*03:01	13	36	0.21	0.74
*04:01	8	14	0.27	1.3
*05:01	20	33	0.09	1.5
*05:02	6	14	0.46	0.95
*06:01	0	1	0.47	1.1

C+: Allele counts in the control group; F%: Relative frequency percentage for P (patients) and C (controls); P+: Allele counts in the patients group.

Table 4 The HLA-DRB115:01* allele in males vs. females.

	Patients (n = 52)		Controls (n = 126)
	DRB115:01-*	DRB115:01+*	DRB115:01-*	DRB115:01+*	OR	p-value
Male	13	4	40	6	2.05	0.16
Female	24	11	73	7	4.78	0.001

Table 5 Frequencies of the CIITA genetic polymorphisms rs4774C and rs4774C as well as the DRB115:01*+ allele in the MS patients and healthy controls.

Polymorphism	C+	C-	C (F%)	P+	P-	P (F%)	OR	p-value
rs4774*C (FM)	24	102	19.05	17	35	32.69	2.06	0.02
rs4774C + DRB115:01+ (FM)	4	122	3.17	6	46	11.54	2.65	0.005
rs4774C + DRB115:01+ (F)	3	82	3.53	5	30	14.28	4.55	0.02
rs4774C + DRB115:01+ (M)	2	39	4.87	1	16	5.88	1.21	0.86

F: Female; M: Male; FM: Female + Male; C+: Controls bearing the allele; C-: Controls without the allele; F%: Relative frequency percentage for P (patients) and C (controls); P+: Patients bearing the allele; P-: Patients without the allele.

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The CIITA genetic polymorphism rs4774*C in combination with the HLA-DRB1*15:01 allele as a putative susceptibility factor to multiple sclerosis in Brazilian females

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[1] Correspondence
: Soniza Vieira Alves-Leon; Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Programa de Pós-Graduação em Neurologia; Rua Mariz e Barros, 775 / 2° andar - Tijuca; 20270-004 Rio de Janeiro RJ, Brasil; E-mail: sonizavleon@pesquisador.cnpq.br

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Brasil

The CIITA genetic polymorphism rs4774*C in combination with the HLA-DRB1*15:01 allele as a putative susceptibility factor to multiple sclerosis in Brazilian females

O polimorfismo rs4774*C no gene CIITA em conjunção com o alelo HLA-DRB1*15:01 é um possível fator de susceptibilidade a esclerose múltipla em mulheres brasileiras

The CIITA genetic polymorphism rs4774C in combination with the HLA-DRB115:01 allele as a putative susceptibility factor to multiple sclerosis in Brazilian females

O polimorfismo rs4774C no gene CIITA* em conjunção com o alelo HLA-DRB115:01* é um possível fator de susceptibilidade a esclerose múltipla em mulheres brasileiras