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Journal of the Brazilian Chemical Society

Print version ISSN 0103-5053

Abstract

VERAS, Lea da Silva; ARAKAWA, Masamoto; FUNATSU, Kimito  and  TAKAHATA, Yuji. 2D and 3D QSAR studies of the receptor binding affinity of progestins. J. Braz. Chem. Soc. [online]. 2010, vol.21, n.5, pp.872-881. ISSN 0103-5053.  http://dx.doi.org/10.1590/S0103-50532010000500015.

Foi realizada uma análise de QSAR-2D com três descritores sobre a afinidade de ligação a receptor no citosolo humano. Um conjunto de vinte e três progesteronas foi dividido em um conjunto de treinamento de dezesseis compostos e em um conjunto de teste de sete compostos. O método quântico semi-empírico RM1 foi usado para calcular a geometria e algumas propriedades moleculares. O software DRAGON também foi usado para produzir descritores. O software MobyDigs foi usado para selecionar descritores e construir modelos QSAR. O melhor modelo de QSAR foi construído para o conjunto de treinamento usando regressão linear múltipla com três descritores, PW2, Mor15m e GAP-10, resultando em r2 = 0,886, q2 = 0,805, q2boot = 0,723, e q2ext = 0,666. Um conjunto de nove progesteronas adicionais que não foram usadas para construir o modelo QSAR foi empregado para validação externa resultando em q2ext = 0,403. A validação também foi feita com funções de aptidão RQK. Foi mostrado que o modelo QSAR satisfaz todos os critérios requeridos para validação, indicando que o modelo de regressão é aceitável. Dois modelos QSAR-3D foram construídos: o primeiro para avaliar o poder preditivo e o segundo para ser analisado. O poder preditivo obtido com o conjunto de nove compostos para avaliação externa foi q2ext = 0,476. Usando a representação gráfica dos coeficientes de regressão de PLS, correspondendo às interações espacial e eletrostática, foi possível obter uma interpretação mecânica. Foi mostrado que QSAR-2D e 3D juntos satisfazem todos os seis requerimentos do Princípio de Setubal (Princípio de OECD). A partir das informações obtidas pelo QSAR-3D foram construídas quatro novas progesteronas. As atividades de afinidade de ligação ao receptor destes novos compostos foram várias vezes maiores que qualquer uma do conjunto de vinte e três progesteronas já estudado.

Keywords : progestins; relative binding affinity; 2D and 3D QSAR.

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