Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa na prática clínica

Agregação plaquetária; inibidores dos receptores da glicoproteína IIb/IIIa da membrana de plaquetas; intervenção coronária percutânea

ARTIGO DE REVISÃO

Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa na prática clínica

Felipe Maia; Francisco Carleal Feijó de Sá; Fausto Feres

Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP - Brasil

^{Correspondência}

Palavras-chave

Agregação plaquetária, inibidores dos receptores da glicoproteína IIb/IIIa da membrana de plaquetas, intervenção coronária percutânea.

Introdução

Os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa (IG IIb/IIIa) foram desenvolvidos no início dos anos 1990 com o objetivo de proporcionar bloqueio máximo da agregação plaquetária. Sua utilização, inicialmente, ocorreu adjunta à angioplastia coronária com balão para reduzir a oclusão aguda do vaso tratado e suas complicações, como o infarto agudo do miocárdio (IAM) periprocedimento. A dissecção do vaso após a dilatação pelo balão nas intervenções coronarianas percutâneas (ICP) ocorria em 20% a 25% dos casos, e como conseqüência dessa, a oclusão aguda estabelecia-se em cerca de 5% desses pacientes¹.

A redução na agregação plaquetária com os IG IIb/IIIa proporcionou redução dos eventos cardiovasculares maiores (morte, infarto agudo do miocárdio (IAM) e revascularização de urgência do vaso-alvo) após ICP², mas foi o advento dos stents coronarianos, por restabelecerem a geometria do vaso e "selarem" as dissecções, que trouxeram maior contribuição na eliminação de tais complicações. Os IG IIb/IIIa, adjunto aos stents coronarianos, basicamente reduziram o IAM periprocedimento que ocorre em razão de fenômenos de fluxo lento conseqüente à embolização plaquetária ("slow reflow", "no reflow") ou oclusão de ramos secundários.

Os bons resultados dos estudos iniciais como EPIC², EPILOG³ e EPISTENT⁴ com a redução combinada de eventos cardiovasculares maiores (ECM) impulsionaram o uso crescente dos IG IIb/IIIa. Desde então, os diversos fármacos da classe (abciximab, tirofibam e eptifibatide) foram testados em diferentes situações como os procedimentos eletivos, as síndromes coronarianas agudas (SCA) com e sem supradesnivelamento do segmento ST, na redução da reestenose coronariana e, mais recentemente, como fármaco auxiliar na facilitação de angioplastias primárias.

Com a evolução da terapia antiagregante plaquetária, surgiram novas classes de fármacos, dentre esses, os tienopiridínicos. Hoje, o pré-tratamento com esses medicamentos antes da ICP tornou-se obrigatório⁵. Porém, a terapia antitrombótica também progrediu e recentes estudos com a bivalirudina⁶ e o fondaparinux⁷ permitem que sejam várias as opções de terapêutica adjuvante nas ICP atuais.

Nesta breve revisão estabeleceremos, de acordo com as publicações recentes e as atuais diretrizes, o papel dos IG IIb/IIIa como terapia adjuvante nas ICP nos mais diferentes cenários.

Intervenção coronariana percutânea eletiva

Os primeiros estudos a testarem o uso desses fármacos em angioplastias eletivas foram EPISTENT⁴ (abciximab), ESPRIT⁸ (eptifibatide) e RESTORE⁹ (tirofibam), mostrando de maneira não-uniforme uma forte tendência à redução de eventos combinados, especialmente à custa de IAM sem Q (elevação de ck-mb superior a três vezes o limite superior da normalidade). É importante ressaltar que o uso de tirofibam no estudo RESTORE não alcançou significância estatística para redução de ECM, provavelmente por ter utilizado subdose do fármaco (fig. 1).

Com a evolução da terapia antiagregante plaquetária apareceram os tienopiridínicos. Surgia, então, a questão se o pré-tratamento com esses fármacos poderia substituir os IG IIb/IIIa, sendo equivalente na redução do IAM periprocedimento. Nesse sentido, foi publicado o estudo ISAR REACT I, onde mais de dois mil pacientes de baixo risco cardiovascular foram submetidos à ICP, sendo todos previamente tratados com 600 mg de clopidogrel, pelo menos seis horas antes do procedimento, não demonstrando benefício da adição de abciximab à associação de AAS e clopidogrel, terapia padrão da prática clínica atual. O resultado final dessa análise sugere fortemente não haver mais papel para os IG IIb/IIIa em angioplastias eletivas de baixo risco¹⁰.

Atualmente, no Brasil, 5,5% das ICP (eletivas ou não) são realizadas sob efeito dos IG IIb/IIIa, segundo dados do CENIC (Centro Nacional de Intervenções Cardiovasculares)¹¹. Apesar do alto custo do fármaco e das referências apresentadas, os últimos consensos norte-americano¹² e europeu¹³ ainda preconizam o uso dos IG IIb/IIIa em ICP eletivas como indicação IIa, nível de evidência B.

Síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento de ST

Pode-se dizer que o uso desses fármacos tenha realmente se difundido no âmbito de pacientes de moderado a alto risco cardiovascular, nas síndromes coronarianas agudas com e sem supradesnivelamento de ST, em que sabidamente a intervenção precoce com farmacoterapia adjunta diminui a chance de eventos cardiovasculares maiores (ECM).

O benefício da utilização de IG IIb/IIIa nas SCA sem supradesnivelamento de ST foi comprovado há mais de uma década com a publicação do estudo CAPTURE¹⁴. Os pacientes com SCA sem supradesnivelamento de ST de alto risco cardiovascular que receberam o fármaco apresentaram uma redução de risco relativo de eventos maiores (morte, IAM, RLA) de 28,9% em relação ao grupo placebo no final de 30 dias. Tal benefício se deveu, especialmente, à redução de IAM periprocedimento e só foi observado nos pacientes com lesões complexas (tipo > B2). Os estudos seguintes PRISM-PLUS¹⁵, PARAGON-B¹⁶ e PURSUIT¹⁷ também incluíram pacientes com essa mesma apresentação. Quando a ICP foi realizada sob efeito do IG IIb/IIIa, observou-se redução do risco relativo de morte ou IAM em 30 dias, em 42%, 35% e 31%, respectivamente, em relação ao tratamento conservador. Com a confirmação dessas evidências científicas, os IG IIb/IIIa conquistaram lugar de destaque na prescrição dos pacientes com SCA sem supradesnivelamento de ST e de alto risco.

Da mesma forma que nas intervenções eletivas, o uso mandatório pré-tratamento do clopidogrel mais uma vez questionou o real benefício dos IG IIb/IIIa, agora nos pacientes com SCA sem supradesnivelamento de ST. A resposta para essa questão tornou-se clara com a publicação dos resultados do ISAR REACT II¹⁸. Numa população de alto risco cardiovascular (elevação de troponina em 51,9% e doença multiarterial em 74% da amostra), o único grupo de pacientes a alcançar diminuição significativa do desfecho primário (morte, IAM ou RLA) ao final de seis meses e um ano foi o de pacientes com troponina positiva (fig. 2).

Numa era em que a redução de custos hospitalares tornou-se elemento-chave para as novas pesquisas em andamento, o uso de único bolus de IG IIb/IIIa foi avaliado em publicação recente¹⁹. A idéia de tal estratégia baseia-se no fato de haver na literatura comprovação da potente antiagregação plaquetária com bolus único de epitifibatide, sem aumentar os riscos de sangramento²⁰. Na era de liberação dos stents sob altas pressões, com uso padrão de clopidogrel, existem poucas complicações trombóticas agudas como fechamento abrupto do vaso. O tempo médio de uma ICP atual é menor que uma hora na maioria dos grandes centros e conhecendo a farmacocinética do epitifibatide poderia esperar-se manutenção da antiagregação plaquetária por pelo menos duas a três horas²¹. No caso do abciximab esse tempo chegaria a seis horas. Além disso, a descontinuação precoce do IG IIb/IIIa poderia reduzir complicações hemorrágicas como a presença de hematomas em sítio de punção. Mas, sem dúvida, o maior benefício seria na redução do custo hospitalar. No estudo PURSUIT¹⁷ o custo médio de eptifibatide foi de 1.014 dólares, no ESPRIT⁸ 502 dólares e nessa análise 59 dólares¹⁹. Essa pode se tornar uma alternativa muito atraente, caso seja comprovada em grandes estudos randomizados.

Alguns fatores como os diferentes desenhos de estudos e a diversidade de fármacos utilizados trazem dúvidas que levam à seguinte pergunta: qual dos IG IIb/IIIa utilizar? O número expressivamente maior de estudos em SCA com abciximab, a menor afinidade in vitro do eptifibatide pelo receptor de glicoproteína IIb/IIIa, aliada à ausência de grandes estudos randomizados que o comparem diretamente com os outros dois integrantes do grupo (abciximab e tirofibam) e os resultados de 30 dias do estudo TARGET²² demonstrando maior incidência de ECM na população que usou bolus de 10 ¼g/kg de tirofibam em comparação ao abciximab, criam uma imagem viciada de que esse deva ser sempre o IG IIb/IIIa de escolha em tais situações, curiosamente, com maior custo. Entretanto, as publicações do estudo ADVANCE²³ e da metanálise TENACITY²⁴, essa interrompida precocemente por razões financeiras, ao utilizar um bolus maior de 25¼g/kg de tirofibam, demonstrou a não-inferioridade do fármaco em relação ao abciximab nos desfechos maiores (morte, IAM e RLA) e perfil de segurança similar em 30 dias. Importante ressaltar que quando uma SCA sem supradesnivelamento de ST não é seguida de estratificação invasiva, o uso do abciximab não demonstra benefícios, conforme claramente demonstrado pelo estudo GUSTO IV²⁵. Quanto ao momento exato da administração do fármaco (sala de emergência versus laboratório de hemodinâmica), o estudo ACUITY Timing²⁶ mostrou discreta elevação de eventos isquêmicos, sem significância estatística, para o uso do IG IIb/IIIa na sala de hemodinâmica quando comparado ao uso precoce. Porém, tal atraso na utilização do fármaco resultou em diminuição marcante de eventos hemorrágicos (4,9 x 6,1%; p <0,001).

Com tantas comprovações na literatura, o uso dos IG IIb/IIIa nas SCA sem supradesnivelamento de ST é uma indicação inequívoca classe I, nível de evidência A, na ausência do clopidogrel, pelo consenso norte-americano¹². Quando esse é utilizado, a indicação do IG IIb/IIIa passa a ser IIa, nível de evidência B. Em situações complexas, como fechamento abrupto do vaso, presença de trombo visível e fenômeno de "no/slow reflow" é uma indicação IIa, nível de evidência C, pela diretriz européia vigente^13,27. Os resultados dos estudos citados trazem uma mensagem clara: quanto maiores os riscos, maiores os benefícios do fármaco. Em geral, qualquer um dos IG IIb/IIIa poderá ser utilizado em pacientes de alto risco em vigência de SCA sem supradesnivelamento de ST submetidos à estratificação invasiva precoce.

Síndrome coronariana aguda com supradesnivelamento de ST

As SCA com supradesnivelamento de ST também passaram a ter indicação IIa (nível de evidência B) pelos últimos consensos europeu e norte-americano, para uso de abciximab, baseado em metanálises como a de Kandzari e cols.²⁸, abordando os estudos pioneiros ADMIRAL, RAPPORT, ISAR II e CADILLAC, em que a variável mais marcante foi a diminuição expressiva de RLA em 30 dias e mantida aos seis meses no grupo de pacientes que usou abciximab. Essa sinalização tardia, pelos consensos, talvez se deva à dificuldade em analisar conjuntamente os diferentes modelos de estudos e seus resultados (fig. 3).

A ausência de benefícios sobre a redução de eventos maiores no estudo CADILLAC, onde o abciximab era sempre administrado concomitante à ICP, contrasta com os resultados dos estudos RAPPORT e ADMIRAL. Nestes últimos, o uso precoce do abciximab ocorreu em aproximadamente de 25% dos pacientes, antes da chegada ao laboratório de hemodinâmica, resultando em maior chance de fluxo distal TIMI III, o que talvez explique a discrepância nos resultados²⁸.

Montalescot e cols.²⁹ observaram em metanálise de seis estudos em SCA com supradesnivelamento de ST (três estudos com abciximab e três estudos com tirofibam) o papel do uso precoce do IG IIb/IIIa (ambulância ou departamento de emergência). Quando comparado ao uso no laboratório de hemodinâmica, a administração precoce resultava em maior chance de fluxo distal TIMI III (20,3% x 12,2% - razão de chance 1.85; IC 95%, 1.26-2.71; p<.001) (fig. 4). O uso precoce do fármaco, nesta análise, resultou em redução de 28% no risco relativo de morte em relação ao uso na sala de hemodinâmica (4,7% x 3,4%), ainda que sem significância estatística.

Tais achados também foram confirmados pelo recente estudo RELax AMI³⁰. Nesta análise foram randomizados 210 pacientes em vigência de SCA com supradesnivelamento de ST submetidos à ATC primária com uso precoce de abciximab (sala de emergência - média de 55 minutos prévio à ATC) ou tardio (laboratório de hemodinâmica - média de 14 minutos antes da ATC - p<0,001). Os desfechos primários incluíam chance de fluxo epicárdico TIMI III, "blush" miocárdico grau 2-3 na angiografia inicial e recuperação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo com 30 dias do evento. Todos os benefícios angiográficos ocorreram com maior freqüência no grupo precoce (fig. 5), assim como um maior ganho na fração ejeção (8 ±7% vs 6 ±7% ; p = 0,02) com valores absolutos de (51 ± 9% precoce versus 47 ± 10% tardio; p = 0,01) ao final de 30 dias.

Srinivas e cols.³¹ publicaram recentemente análise observacional utilizando dados do registro de angioplastias primárias do estado de Nova York. Com mais de sete mil pacientes tratados entre os anos de 2000 e 2003, com 78,5% de uso de IG IIb/IIIa, a taxa de mortalidade hospitalar caiu de 6,2% para 3%. Na amostra avaliada, cerca de 30% dos pacientes usaram abciximab e 46% receberam tirofibam ou eptifibatide; uma surpresa, já que esses têm indicação apenas IIb pelo consenso da AHA/ACC¹². Mais uma vez, a dificuldade em interpretar os diferentes estudos parece ser responsável por essas particularidades de indicação do IIb/IIIa adjunto à ICP primária. Na experiência do nosso serviço, no Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, no período de 2002 a 2007, os IG IIb/IIIa foram utilizados em cerca de 5% de todas as angioplastias. No IAM com supradesnivelamento de ST sua utilização foi feita em 30% das angioplastias primárias.

Angioplastias primárias facilitadas

O padrão de referência de tratamento nas SCA com supradesnivelamento de ST é a reperfusão rápida e eficaz do vaso alvo, tendo diversos estudos na literatura demonstrado a superioridade da angioplastia primária quando comparada ao fibrinolítico, desde que realizada em tempo hábil. Porém, em razão de uma série de fatores, essa meta (< 90 minutos) dificilmente é atingida. Assim surgiu a idéia do uso do fibrinolítico com ou sem IG IIb/IIIa na ambulância ou sala de emergência, seguida de angioplastia para garantir uma reperfusão completa. Inicialmente, uma série de estudos-piloto como TIGER-PA, ON TIME, Sk-EPTIFIBATIDE e SPEED (piloto do GUSTO-IV) mostraram, na sua maioria, um aumento na taxa de reperfusão miocárdica, com diminuição na carga de trombo plaquetário, porém com aumento de sangramento, especialmente quando combinado ao uso de fibrinolítico^32,33. O estudo GUSTO V, com mais de 15 mil pacientes alocados, avaliou a associação de abciximab e subdose de reteplase contra dose plena deste último, não observando diferença significativa para a taxa de mortalidade aos 30 dias (5,6 x 5,9%) e um ano (8,4% para ambos os grupos), e ainda com quase o dobro da incidência de hemorragia intracraniana na população acima de 75 anos (2,1 x 1,1)³⁴. Apesar de haver mais de 17 estudos na literatura sobre tal estratégia, essa ainda não comprovou seus benefícios clínicos e os maus resultados de trabalhos recentes, assim como as taxas de hemorragia podem estar selando o fim de tal proposta terapêutica.

O aguardado estudo FINESSE com 2.452 pacientes, maior análise já realizada comparando ATC primária com angioplastia facilitada, foi recentemente publicado. O desfecho primário de mortalidade, fibrilação ventricular e/ou insuficiência cardíaca aos 90 dias não foi estatisticamente diferente entre as comparações (ATC primária com IG IIb/IIIa no laboratório x IG IIb/IIIa e meia-dose de reteplase pré-laboratório) e (IG IIb/IIIa pré-laboratório x IG IIb/IIIa e meia-dose de reteplase pré- laboratório), porém com maior incidência (p<0,005)de hemorragias maiores e menores pelo critério TIMI para os dois grupos de angioplastia facilitada (IG IIb/IIIa pré-ATC e meia-dose de reteplase com IG IIb/IIIa pré-ATC) quando comparados com ATC primária. Tais resultados não trazem muito otimismo para esse tipo de estratégia³⁵.

Intervenção coronariana percutânea em diabéticos

Outra população a despertar interesse dos pesquisadores é a de diabéticos, que sabidamente apresenta maior grau de inflamação e disfunção endotelial culminando num ambiente propício para o desenvolvimento de doença arterial coronariana. As plaquetas desses pacientes se apresentam mais rígidas, suas membranas apresentam menor viscosidade e expressam maior quantidade de receptores da glicoproteína IIb/IIIa. Esse grupo de pacientes tende a experimentar uma maior taxa de mortalidade e de RLA no primeiro ano após ICP em relação à população de não-diabéticos³⁶. Uma subanálise retrospectiva do EPISTENT, apenas abordando a população de diabéticos, mostrou redução tardia da RLA no grupo que usou abciximab³⁷, porém tal hipótese não foi confirmada nos desfechos primários do estudo ISAR-SWEET³⁸ que randomizou 701 pacientes diabéticos submetidos a ICP eletiva para receberem abciximab ou placebo. Nesse estudo, a incidência de morte ou IAM foi de 8,3% no grupo abciximab, e de 8,6% no grupo placebo, sem diferença estatisticamente significativa entre os grupos. Quase simultaneamente, o estudo DANTE³⁹, ao reestudar com ultra-som intracoronariano um grupo exclusivo de pacientes diabéticos, seis meses após angioplastia eletiva, não observou efeito algum sobre a diminuição da taxa de reestenose no grupo que utilizou abciximab (fig. 6).

Numa população diabética de mais alto risco, entretanto, o uso de abciximab já demonstrou impacto na redução de eventos. Montalescot e cols.⁴⁰, em recente metanálise de SCA com supradesnivelamento de ST, observaram incidência quatro vezes maior de morte e IAM em diabéticos comparando com não-diabéticos ao final de três anos de acompanhamento. A utilização do abciximab, nessa população diabética, apresentou benefício marcante sobre a redução de desfechos cardiovasculares.

Outra metanálise de seis estudos⁴¹, agora na vigência de SCA sem supradesnivelamento de ST, demonstrou que pacientes diabéticos também apresentam benefício com utilização dos IG IIb/IIIa. Entre mais de seis mil pacientes incluídos, a terapia antiplaquetária com IG IIb/IIIa demonstrou redução de mortalidade aos 30 dias de 6,2% para 4,6% (redução relativa, 0,74; [IC95% 0,59-0,92]; p=0,007). Apesar de os estudos terem observado ação protetora para tais pacientes, não existe até o momento nenhuma indicação específica pelos consensos norte-americano e europeu para uso dos IG IIb/IIIa especificamente na população diabética.

Novas opções

Na busca pelo antitrombínico ideal para o tratamento das SCA, foram testados novos fármacos como o fondaparinux e a bivalirudina (inibidores diretos da trombina), com maior perfil de segurança em relação à incidência de eventos hemorrágicos, quando comparados à terapia-padrão da associação de heparina e IG IIb/IIIa adjunto à ICP.

A bivalirudina, previamente utilizada apenas como alternativa aos pacientes que desenvolvessem trombocitopenia imune induzida pela heparina, foi testada inicialmente no estudo REPLACE 2⁴². A bivalirudina, associada ao uso criterioso de IG IIb/IIIa, comprovou a sua não-inferioridade ante a associação de heparina não-fracionada (HNF) - IG IIb/IIIa em ICP eletivas e de urgência, com equivalência dos resultados ao final de um ano, em todos os subgrupos avaliados, além de menor incidência de hemorragias maiores na fase intra-hospitalar (2,4% x 4,1%; p<0,001). Importante ressaltar a tendência à diminuição de mortalidade no grupo com bivalirudina, ainda que sem significância estatística (fig. 7).

Os resultados do recente estudo ACUITY⁶ demonstraram a não-inferioridade, do uso isolado da bivalirudina, quando comparada às associações de HNF - IG IIb/IIIa e bivalirudina - IG IIb/IIIa em relação a eventos isquêmicos e com redução marcante de eventos hemorrágicos importantes em pacientes com SCA sem supradesnivelamento de ST, independentemente do uso de tienopiridínicos (fig. 8). A confirmação dos dados na subanálise ACUITY-PCI⁴³, ainda que com questionamentos em relação aos grupos de pacientes que não utilizaram tienopiridínico pré-ICP e aqueles com troponina positiva, em que o uso isolado da bivalirudina demonstrou tendência a aumento de eventos isquêmicos (sem significância estatística) traz uma nova opção para o tratamento das SCA sem supradesnivelamento de ST de alto risco (indicação IIA - nível de evidência B)⁴⁴, especialmente quando o risco de eventos hemorrágicos é significante (idosos, sexo feminino e baixo peso).

O fondaparinux, outro fármaco com ação direta sobre a trombina, também demonstrou superioridade quando comparado a heparinas não-fracionada e de baixo peso molecular nos estudos OASIS-5⁷(SCA sem supra desnível de ST) e OASIS-6⁴⁵ (SCA com supradesnivelamento de ST), em relação aos desfechos cardiovasculares maiores (morte, IAM e acidente vascular encefálico) e, especialmente, redução marcante sobre a incidência de hemorragias maiores e menores. Os dois estudos, juntos, incluíram mais de 20.000 pacientes, porém tais resultados sobre a incidência de ECM não foram transponíveis para o grupo submetido a ICP. A incidência de trombose de cateter no estudo OASIS-5 para o grupo com fondaparinux isolado foi bem superior ao grupo com heparina de baixo peso molecular (1,3% x 0,6%). Entretanto, tal problema parece ser resolvido se outro fármaco com atividade anti-IIa (HNF ou bivalirudina)⁴⁴ é acrescentada durante a ICP, sem elevar o risco de sangramento.

Conclusão

Perante as evidências apresentadas, o uso dos IG IIb/IIIa tornou-se extremamente racional nos últimos anos. Seu uso, atualmente, restringe-se às SCA com e sem supradesnivelamento de ST (com marcadores de alto risco como troponina positiva), com os consensos ainda preconizando o uso do tirofibam e do eptifibatide para as estratégias inicialmente conservadoras. As questões de custo e a incidência de eventos hemorrágicos, diretamente relacionados ao aumento da taxa de mortalidade intra-hospitalar, abriram caminho para estudos com novos fármacos que mostraram resultados promissores.

Algumas novas opções de uso para os IG IIb/IIIa como a utilização precoce do abciximab antes de chegar ao laboratório de hemodinâmica nas SCA com supradesnivelamento de ST e o bolus único de eptifibatide em ICP eletiva podem justificar futuras modificações das diretrizes. O uso dos fármacos do grupo deve ser acompanhado de uma dose ajustada de HNF para ICP (média de 70UI/kg) a fim de diminuir a chance eventos hemorrágicos. Casos sob alto risco de complicações trombóticas, como em anatomias complexas (lesões contendo trombo), também são uma alternativa ao uso desses fármacos. Devendo-se ainda corrigir sempre que necessário as doses de eptifibatide (Cl Cr < 50 ml/min) e tirofibam (Cl Cr < 30 ml/min) para insuficiência renal. Quando a bivalirudina for o anticoagulante da escolha para a ICP, não deve ser feito uso do IG IIb/IIIa, já com o fondaparinux o IG IIb/IIIa pode ser uma das alternativas de associação caso a ICP precoce seja realizada. Apesar das recentes atualizações dos consensos, esses novos fármacos ainda não estão disponíveis para uso no Brasil.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Artigo recebido em 06/12/07; revisado recebido em 07/01/08; aceito em 25/01/08.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  04 Fev 2009
• Data do Fascículo
  Jan 2009

Histórico

• Recebido
  06 Dez 2007
• Revisado
  07 Jan 2008
• Aceito
  25 Jan 2008