Microalbuminúria em população não diabética como marcador precoce de nefropatia

Resumo

Introdução:

Anos antes da evolução para diabetes mellitus tipo II, o paciente pode conviver com um período chamado pré-diabetes. A patogênese envolvida no pré-diabetes é a resistência à insulina.

Objetivo:

Discutir a frequência de microalbuminúria em população não diabética, porém com risco metabólico aumentado, e avaliar a existência de correlação da microalbuminúria com dados do metabolismo glicídico.

Métodos:

Foram incluídos no estudo 132 pacientes não diabéticos que apresentassem um ou mais fatores de risco para alteração do metabolismo glicídico: hipertensão arterial; obesidade; parentes em primeiro grau com diabetes; indivíduos das etnias hispano-americanas, asiáticas e afro-americanas; mães de recém-nascidos grandes para a idade gestacional (GIG) ou que apresentaram diabetes gestacional; dosagens séricas em jejum de HDL colesterol 250 mg/dL.

Resultados:

A frequência de microalbuminúria anormal para o método ocorreu em 16%, havendo presença de menores valores de HDL-colesterol e clearance de creatinina nessa mesma população. Considerando a amostra como um todo houve correlação positiva da microalbuminúria com a creatinina sérica e com o ácido úrico.

Conclusão:

Nosso estudo sugere que a microalbuminúria seja avaliada como marcador de nefropatia incipiente em população não diabética com risco metabólico aumentado.

Palavras-chave:
albuminúria; diabetes mellitus; estado pré-diabético; insuficiência renal crônica

Abstract

Introduction:

Years before the progression to diabetes mellitus type II patients can get by with a pre-diabetes called period. The pathogenesis involved pre-diabetes is insulin resistance

Objective:

This paper discusses the frequency of microalbuminuria in non-diabetic population, but with increased metabolic risk, and attempts to assess whether there is any correlation of microalbuminuria with data from glucose metabolism.

Methods:

A total of 132 nondiabetic patients who presented one or more risk factors for changes in glucose metabolism were included in the study: arterial hypertension; obesity; first-degree relatives with diabetes; individuals of Hispanic-American, Asian and African-American ethnicities; mothers of newborns who are large for gestational age (LGA) or who had gestational diabetes; serum measurements in fasting HDL cholesterol 250 mg/dL.

Results:

The results showed a frequency of abnormal microalbuminuria for the method in 16% of this population, and the presence of lower levels of HDL-cholesterol and creatinine clearance in this population. There was a positive correlation between microalbuminury and serum creatinine and uric acid.

Conclusion:

Our study suggests that microalbuminuria be evaluated as a marker of incipient nephropathy in non-diabetic population with increased metabolic risk.

Keywords:
diabetes mellitus; prediabetic state; chronic kidney disease; albuminuria

Introdução

Anos antes da evolução para diabetes mellitus tipo II (DM2), o paciente pode conviver com um período chamado pré-diabetes. A patogênese envolvida no pré-diabetes é a resistência à insulina.^1-3 Ela se caracteriza pela captação subnormal de glicose pelas células em resposta à insulina, tornando necessária elevada produção deste hormônio pelo pâncreas para a manutenção dos níveis glicêmicos normais, o que gera o estado de hiperinsulinemia.^1-3Uns dos testes usados para avaliação da resistência à insulina é o índice homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR), que avalia a insulina endógena e a glicemia, considerado um método acurado para essa avaliação.^3-6

O pré-diabetes pode estar associado a um maior risco de complicações antes mesmo da evolução para DM2. Em estudo de Rosenbaum et al.,⁷ foi observada a presença de microalbuminúria em pacientes prédiabéticos e essa microalbuminúria foi considerada um marcador de disfunção endotelial e não somente de nefropatia. Outro estudo mostrou que a microalbuminúria foi significativamente maior em indivíduos com pré-diabetes em relação a grupo com glicemia normal.⁸ A associação da microalbuminúria com resistência à insulina em não diabéticos também já foi demonstrada.^9,10

A patogênese da microalbuminúria em casos de pré-diabetes ainda não está estabelecida. Conjecturase a ação da hiperglicemia provocando lesão renal ou efeito direto da resistência à insulina em diversos órgãos desencadeando lesão endotelial.¹¹ Estudo de microalbuminúria em população geral foi relacionado a mortes de causas cardiovasculares e não cardiovasculares, reforçando novamente que a microalbuminúria poderia ser um marcador de lesão endotelial.¹²

Em estudo realizado em nosso serviço, observouse pré-diabetes em 68% de uma população com aumentado risco metabólico.¹³ Desta forma, além da preocupação com a prevenção do DM2, segue-se a necessidade de avaliar a eventual existência de lesão endotelial nessa população.

Assim, realizamos este estudo com o objetivo de mostrar a frequência de microalbuminúria em população não diabética e de risco metabólico elevado, além de avaliar uma provável correlação da microalbuminúria com dados do metabolismo glicídico.

Material e método

Seleção de pacientes

Realizou-se estudo transversal, no período de janeiro a dezembro de 2010, para pacientes atendidos consecutivamente no ambulatório do Serviço de Clínica Médica do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo - Francisco Morato de Oliveira, que preenchessem os critérios de inclusão e aceitassem participar do estudo.

Critérios de inclusão

Foram incluídos no estudo 132 pacientes que apresentaram um ou mais fatores de risco para alteração do metabolismo glicídico, a saber: hipertensão arterial sistêmica (HAS); índice de massa corporal (IMC) ≥ 25 Kg/m²; parentesco em primeiro grau com diabéticos; indivíduos das etnias hispanoamericanas, asiáticas e afro-americanas; mães de recém-nascidos grandes para a idade gestacional (GIG) ou que apresentaram DM gestacional; dosagens séricas em jejum de HDL colesterol < 35 mg/dL e triglicerídeos > 250 mg/dL.

Critérios de exclusão

Os critérios de exclusão foram: diagnóstico prévio de DM ou uso de hipoglicemiantes orais ou insulina. Presença de hematúria ou infecção urinária à época da inclusão.

Parâmetros analisados

Foram avaliados os seguintes dados antropométricos e clínicos: peso, estatura, cintura abdominal (CA), circunferência do quadril (CQ), pressão arterial (PA) e índice de massa corpórea (IMC) calculado pela relação do peso em Kg pela altura ao quadrado em metros (Kg/m²). A CA foi avaliada com o paciente de pé, colocando-se uma fita inelástica no ponto médio entre o último arco costal e a crista ilíaca anterossuperior e ao final da expiração e a CQ ao nível do trocânter maior.¹⁴ Foi considerada HAS níveis de PA ≥ 140x90 mmHg em duas ocasiões diferentes ou uso de medicamentos hipotensores, independente dos níveis pressóricos.¹⁵

Em relação aos parâmetros laboratoriais, os pacientes foram submetidos ao teste oral de tolerância a glicose (GTT) 2 h após a ingestão de 75 g de glicose, além de dosagens séricas de glicose e insulina após 8 h de jejum, a serem utilizadas para o cálculo do índice HOMA-IR (Glicemia jejum (mmol/L) x Insulina jejum (um/L)/22.5; valores referenciais ≤ 3.4).⁴ Os níveis séricos de colesterol total, HDLcolesterol, LDL-colesterol, triglicerídeos e creatinina foram realizados após 12 horas de jejum por métodos padrões e para cálculo do clearance de creatinina utilizou-se a fórmula MDRD simplificada.¹⁶ A análise da microalbuminúria foi feita em amostra de urina de 24 horas pelo método quimioluminescência (valor de normalidade ≤ 20 µg/minuto).

Critérios diagnósticos para pré-diabetes

Foram considerados como critérios para o diagnóstico de pré-diabetes uma única medida da glicemia de jejum com valores entre 100 a 125 mg/dL ou GTT ≥ 140 e ≤ 199 mg/dL.¹⁷

Análise estatística

Os dados das variáveis numéricas foram expressos em média ± desvio padrão, ou mediana com variação de quartil para as amostras sem distribuição normal, e em porcentagem para as variáveis categóricas. As diferenças das variáveis numéricas entre dois grupos foram avaliadas com o uso do teste t Student ou teste de Mann-Whitney quando apropriado. Para análise das variáveis categóricas, foi utilizado o teste de qui-quadrado. As correlações foram obtidas pela análise de correlação de Pearson ou Spearman quando apropriado. Valores com significância foram considerados quando p < 0,05.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do mesmo hospital sob Nº0112/11 e os sujeitos de pesquisa assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

Resultados

Foram avaliados 132 pacientes, sendo 78 (59,0%) do sexo feminino e 54 (40,9%) do sexo masculino, com média de idade de 62,5 ± 12,5 anos, cujos principais fatores de risco metabólico foram: HAS em 70%, hipertrigliceridemia em 38,7% e obesidade em 39,6%, com média de circunferência abdominal de 100,5 ± 12,8 cm e mediana de IMC de 29,0 (26,033,3) kg/m². Destacamos ainda que estes pacientes apresentaram glicemia de jejum de 100,0 (93,0108,0) mg/dL, GTT de 138,0 (105,0-161,5) mg/dL, colesterol total de 201,8 ± 40,5 mg/dL, triglicerídeos de 136,0 (85,0-186,5) mg/dL, ácido úrico de 6,2 ± 1,6 mg/dL e microalbuminúria de 6,9 (4,1 - 13,6) µg/min.

Dos pacientes analisados, 21 (16%) apresentaram microalbuminúria ≥ 20 µg/min, considerado anormal para o método. Comparando o grupo com microalbuminúria normal (n = 111) em relação ao com microalbuminúria anormal (n = 21), observamos que os grupos analisados eram semelhantes em relação à idade (62,2 ± 11,9 vs. 64,2 ± 15,6 anos, respectivamente), IMC (29,0 (26,2-34,3) vs. 29,4 (25,7-33,0) kg/m², respectivamente), frequência de HAS e dislipidemia (69,3 vs. 71,4 % e 66,6 vs. 66,6, respectivamente), glicemia de jejum 100,0 (93,0-108,0) vs. 104,5 (99,5-112,5) mg/dL, respectivamente) e GTT (134,0 (105,0-160,0) vs. 143,0 (116,0-190,0) mg/dL, respectivamente), porém os pacientes com microalbuminúria normal possuíam maior nível sérico de HDL-colesterol (50,9 ± 13,0 vs. 44,2 ± 10,8 mg/dL, p = 0,03, respectivamente), menores valores de creatinina sérica (0,9 (0,8-1,0) vs. 1,0 (0,9-1,4) mg/dL, p = 0,01, respectivamente) e maior clearance de creatinina (72,7 ± 18,1 vs. 62,8 ± 24,1 mL/min/1,73m², p = 0,03, respectivamente) (Tabela 1).

Tabela 1
Comparação de dados entre pacientes com microalbuminúria normal e anormal

	Paciente com microalbuminúria normal (n = 111)	Paciente com microalbuminúria anormal (n = 21)	p
Idade (anos)	62,2 ± 11,9	64,2 ± 15,6	ns
IMC (kg/m2)	29,0 (26,2-34,3)	29,4 (25,7-33,0)	ns
CA (cm)	100,6 ± 13,2	100,2 ± 10,9	ns
CQ (cm)	104,0 (99,0-115,0)	104,0 (98,5-110,0)	ns
Fatores de risco (n)	4,0 (3,0-5,0)	4,0 (3,0-5,0)	ns
HAS (%)	69,3	71,4	ns
Dislipidemia (%)	66,6	66,6	ns
Glicemia de jejum (mg/dL)	100,0 (93,0-108,0)	104,5 (99,5-112,5)	ns
GTT (mg/dL)	134,0 (105,0-160,0)	143,0 (116,0-190,0)	ns
Colesterol total (mg/dL)	202,0 ± 40,9	201,1 ± 39,2	ns
HDL-colesterol (mg/dL)	50,9 ± 13,0	44,2 ± 10,8	0,03
LDL-colesterol (mg/dL)	124,3±36,6	122,9 ± 36,6	ns
Triglicérides (mg/dL)	135,0 (81,5-186,5)	136,0 (102,0-192,5)	ns
Creatinina (mg/dL)	0,9 (0,8-1,0)	1,0 (0,9-1,4)	0,01
Clearance de creatinina pelo MDRD (mL/min/1,73m2)	72,7 ± 18,1	62,8 ± 24,1	0,03
HOMA-IR	2,0 (0,9-4,5)#	2,7 (2,1-3,2)*	ns
Ácido úrico (mg/dL)	6,1 ± 1,5	6,8 ± 1,7	ns
Microalbuminúria (|jg/min)	5,8 (3,8-9,0)	55,0 (26,5-250,1)	< 0,001

• IMC: índice de massa corpórea; CA: circunferência abdominal; CQ: circunferência quadril, GTT: teste oral de tolerância à glicose, HAS: hipertensão arterial sistêmica. Ns: não significante.
• ^#
  n = 65,
• ^*
  n = 11.

Foi calculado o índice de HOMA-IR em 76 pacientes com mediana de 2,1 (1,0-3,8). Comparando esse índice nos pacientes com microalbuminúria normal (n = 65 que realizaram o índice) com os pacientes com microalbuminúria anormal (n = 11 que realizaram o índice), não observamos diferença estatística (2,0 (0,9-4,5) vs. 2,7 (2,1-3,2), respectivamente) (Tabela 1).

Separando os pacientes a partir do metabolismo glicídico, obtivemos 58 (44%) pacientes com valores normais de glicemia de jejum e GTT e 74 (56%) com pré-diabetes. A comparação da microalbuminúria entre estes pacientes demonstrou maiores valores de microalbuminúria no grupo pré-diabetes em relação ao euglicêmico, 7,5 (4,6-15,6) vs. 5,6 (3,4-9,2) p = 0,03, respectivamente.

Não houve correlação estatisticamente significante entre microalbuminúria com glicemia ou GTT ou HOMA-IR ou entre dados antropométricos, também não houve correlação com dados de colesterol e triglicerídeos, entretanto, houve correlação positiva entre microalbuminúria e creatinina sérica (r = 0,6, p < 0,0001), Figura 1; e correlação positiva com nível sérico de ácido úrico (r = 0,3, p < 0,001), Figura 2.

Figura 1
Correlação da microalbuminúria com creatinina sérica

Figura 2
Correlação da microalbuminúria com ácido úrico sérico

Discussão

A microalbuminúria pode ser considerada um fator de risco cardiovascular independente dos fatores aterogênicos convencionais, como a pressão arterial, metabolismo glicídico, dislipidemia e o tabagismo, aumentando em 2,3 vezes o risco de eventos cardiovasculares.¹⁸ Sua definição de normalidade é baseada em pacientes com DM com níveis de microalbuminúria capazes de predizer sua evolução para nefropatia diabética. Na população dita saudável, 3 a 15% tem microalbuminúria ≥ 15 µg/min, deixando dúvidas dos valores patológicos da microalbuminúria para população não diabética.^18,19

Em nosso estudo com pacientes livre de diabetes, porém, com risco metabólico aumentado, demonstrou-se que microalbuminúria anormal para o método ocorreu em 16% dos casos. Esses pacientes apresentavam maior creatinina sérica e menores níveis de HDL-colesterol. Além disso, encontrou-se correlação positiva da microalbuminúria com a creatinina sérica e com os níveis de ácido úrico.

Nossos achados de HDL-colesterol baixo nos pacientes com microalbuminúria anormal e que ao mesmo tempo tinham creatinina sérica mais elevada poderiam estar relacionados à patogênese de um nefropatia incipiente. Nível de HDL-colesterol elevado tem se mostrado protetor para doença arterial coronariana em vários estudos,^20,21 sem uma avaliação de ser um fator de proteção contra o desenvolvimento de nefropatia, embora estudos tenham demonstrado que os indivíduos sem nefropatia têm níveis de HDL-colesterol mais elevados do que aqueles com nefropatia.^22-27

Dados histopatológicos, epidemiológicos e evidências experimentais sugerem que a dislipidemia pode iniciar a lesão glomerular e contribuir para a progressão da doença renal.²⁸ Vários estudos demonstraram relação entre lipoproteínas plasmáticas e disfunção renal em diabéticos tipo 2 com microalbuminúria, nos quais encontrou-se associação positiva entre a microalbuminúria e a concentração plasmática de lipoproteínas contendo apolipoproteína E.²⁹ Outra análise realizada numa subpopulação do estudo ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study), com o objetivo de determinar a associação entre lipídios plasmáticos e a perda de função renal, concluiu que os níveis de triglicerídeos e HDL-colesterol, mas não de LDL-colesterol, foram preditivos de risco aumentado de disfunção renal.³⁰ Os mecanismos que implicam a dislipidemia na progressão da doença glomerular seriam semelhantes aos envolvidos na aterosclerose.

Na última década, o ácido úrico tem sido reintroduzido como um mediador potencial de disfunção endotelial e doença renal. Níveis séricos de ácido úrico são correlacionados com resultados cardiovasculares negativos na população em geral.³¹ Estudos em animais implicam ácido úrico como causa de disfunção e inflamação endotelial e como um fator na progressão da doença renal.³² Estudo prospectivo com 1743 homens coreanos ao longo de cinco anos, mostrou, por meio de análise multivariada, que o ácido úrico sérico elevado seria um fator de risco independente para o desenvolvimento de microalbuminúria.³³ Não há uma explicação fisiopatológica para a correlação de microalbuminúria e níveis séricos de ácido úrico por ora, a não ser a própria perda de clearance de creatinina que leva a menor eliminação renal dessa substância.

Nosso estudo não mostrou correlação da microalbuminúria com glicemia de jejum, GTT ou HOMA-IR, porém os pacientes pré-diabéticos tiveram maiores valores de microalbuminúria em relação aos euglicêmicos. Dados sobre resistência à insulina e microalbuminúria ainda são escassos e duvidosos. Em um subgrupo de pacientes não diabéticos com hipertrigliceridemia foi encontrada uma excelente relação do HOMA-IR e microalbuminúria.³⁴ Nosso estudo pode ter falhado em mostrar relações com HOMA-IR em virtude do pequeno número de pacientes estudados.

Em conclusão, este estudo de pacientes não diabéticos demonstrou que aqueles com microalbuminúria normal possuíam maior nível sérico de HDL-colesterol, menores valores de creatinina sérica e maior clearance de creatinina, comparados aos com microalbuminúria anormal. Os pacientes com prédiabetes tiveram maiores valores de microalbuminúria em relação ao euglicêmicos. A microalbuminúria ainda é o melhor marcador de nefropatia diabética, e pode estar associada ao desenvolvimento de eventos cardiovasculares, no entanto, esses dados são controversos para população não diabética. Entram em discussão também valores de normalidade da albuminúria para diferentes populações. Com esse estudo, sugerimos que a microalbuminúria em pacientes pré-diabéticos ou com risco metabólico seja avaliada como marcador de nefropatia incipiente. Entretanto, essas informações devem ser analisadas levando-se em consideração que nosso estudo foi realizado com número reduzido de pacientes.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Apr-Jun 2016

Histórico

• Recebido
  27 Out 2015
• Aceito
  27 Out 2015