Utilização de argilas fibrosas e tubulares para a liberação modificadas de fármacos: uma revisão

Fiborous and tubular clays to modified release of drugs: a review

Resumos

Nas últimas décadas o uso de argilominerais nas áreas de Ciência e Engenharia de Materiais tem recebido notória atenção para a sua utilização no carreamento de fármacos. Dentre os diversos tipos de argilas, as fibrosas e as tubulares tem sido utilizadas na preparação de bionanocompósitos, devido as suas propriedades inerentes, como exemplo a elevada área superficial. Esta pesquisa visou o levantamento bibliográfico da utilização das argilas tubulares e fibrosas para o carreamento de fármacos. A busca por artigos foi realizado no banco de dados Web of Science, utilizando combinação dos termos: Fibrous Clay and drug delivery, Tubular Clay and drug delivery, Halloysite and drug delivery, Imogolite and drug delivery, Palygoskite and drug delivery e Sepiolite and drug delivery. Foram encontrados o total de 36 artigos durante a pesquisa. Observou-se que a maioria dos artigos utilizam as argilas em combinação com outros materiais (com formação de compósitos e blendas), principalmente polímeros, a fim de expandir as propriedades que melhoram a vetorização de insumos farmacêuticos ativos (IFAs), tais como a modificação do tamanho dos poros, do pH, da energia de ligação entre as moléculas, entre outros. Assim, evidencia-se que o interesse pela utilização das argilas no campo terapêutico tem aumentado, mostrando a relevância de pesquisas na área de medicamentos e materiais.

argila fibrosa; argila tubular; argilominerais; carreamento de fármacos

In recent decades the use of clay minerals in the areas of Materials Science and Engineering has received notable attention for its use in carrying of drugs. Among the various types of clay, and fibrous tubes have been used in the preparation of bionanocompósitos due to their inherent properties, for example high surface area. This research aimed a review at the literature of the use of tubular and fibrous clays for the carrying of drugs. The search for articles was conducted in the Web of Science database, using combination of terms: Fibrous Clay and drug delivery, Tubular Clay and drug delivery, Halloysite and drug delivery, imogolite and drug delivery, drug delivery and Palygoskite and Sepiolite and drug delivery. Found total of 36 articles during the search. It was observed that most of the clay articles used in combination with other materials (with formation of composites and blends), in particular polymers in order to extend the properties that improve the vectoring of active pharmaceutical ingredients (APIs), such as modification pore size, the pH, the binding energy between molecules, among others. Thus, it is clear that the interest in the use of clays in the therapeutic field has increased, showing the relevance of research in the area of drugs and materials.

Fibrous clay; tubular clay; clay; drug release

1. INTRODUÇÃO

A liberação modificada de fármacos tem sido amplamente estudada para melhorar a eficiência da droga e a adesão do paciente, bem como reduzir a toxicidade do fármaco. Estes sistemas são particularmente úteis no tratamento de patologias crônicas, pois fornecem perfis de tempo de concentração eficazes do fármaco no plasma, mantendo constante a concentração de fármaco dentro do intervalo terapêutico, durante um período de tempo prolongado [¹].

No entanto, também existem desvantagens potenciais que não devem ser desconsideradas. Desvantagens estas que incluem a possível toxicidade, a liberação prematura e exagerada, a exigência de procedimentos invasivos quando usados em implantes ou ainda à remoção do material utilizado e que eleva os custos de produção, além da falta de correlação entre os ensaios in vivo e in vitro. Somente nos casos de fármacos que exibem uma elevada permeabilidade no trato gastrointestinal (TGI) as taxas de dissolução in vitro podem ser usadas para prever a taxa de absorção in vivo, já que a taxa de absorção é controlada exclusivamente pela taxa de liberação e sofre pouca ou nenhuma interferência das propriedades intrínsecas do fármaco ou das condições prevalecentes do TGI [², ³].

Os mecanismos utilizados para alcançar um bom resultado na liberação controlada são diversos, complexos e dependem da aplicação particular, podendo atuar simultaneamente em diferentes fases de um processo de liberação. A compreensão dos fatores que interferem no mecanismo de liberação é importante na concepção e no desenvolvimento do material, pois auxilia a identificação de possíveis falhas, possibilita a garantia da qualidade e proteção da propriedade intelectual. O desenvolvimento da tecnologia associada à modificação de liberação de fármacos sofreu um incremento notório nas últimas décadas na tentativa de maximizar as vantagens inerentes às tais formas farmacêuticas [³, ⁴, ⁵].

Nas últimas décadas tem havido interesse crescente no desenvolvimento de compósitos a base de argilominerais e biopolímeros para aplicação farmacêutica, onde a liberação modificada de fármacos tem obtido notória atenção. Estes compósitos podem combinar propriedades de ambos os componentes (orgânicos e inorgânicos), como características mecânicas, intumescimento, comportamento térmico, bioadesão e reologia [⁶, ⁷].

Dentre os diversos tipos de argilas, as tubulares, tais como haloisita e imogolita, e as fibrosas, paligorsquita e sepiolita, tem atraído atenção quanto a utilização na preparação de bionanocompósitos [⁸]. A diferença estrutural dessas argilas está demonstrada na Figura 1.

Figura 1:
Modelos esquemáticos de argilas tubular e fibrosa. (I), Modelo esquemático da argila tubular Imogolita [9]; (II), Modelo esquemático da argila fibrosa Sepiolita [10].

Com isso, esta pesquisa objetivou evidenciar na literatura científica dados a cerca do uso das argilas fibrosas e tubulares para o carreamento de fármacos.

2. MATERIAIS E MÉTODOS

Para a revisão bibliográfica realizou-se buscas no banco de dados Web of Science, utilizando-se os seguintes termos de pesquisa: Fibrous Clay and drug delivery, Tubular Clay and drug delivery, Halloysite and drug delivery, Imogolite and drug delivery, Palygorskite and drug delivery e Sepiolite and drug delivery. Referentes às classes de argilas (Tubular e fibrosa) e os principais tipos de argilas (Haloisita, Imogolita, Paligorsquita e Sepiolita).

A pesquisa foi realizada no mês de janeiro de 2015. E foram selecionados os artigos publicados de 2005 a 2015, excluindo-se artigos de revisão, patentes e capítulos de livro. Foram excluídos também artigos que a partir da leitura de títulos e resumos não se enquadravam com o tema da pesquisa (argilas para liberação modificada de fármacos).

3. RESULTADOS E DISCUSSÃO

Foram encontrados na base de dados o total de 36 artigos sobre argilas fibrosas e tubulares para liberação modificada de fármacos. Dentre os estudos sobre argilas fibrosas, foram utilizadas como carreadores de fármacos as argilas Palirgorskita e Sepiolita. Enquanto que para as argilas tubulares encontrou-se apenas artigos utilizando Haloisita para esse fim. No entanto 78% do total publicações foram referentes à utilização de haloisita- Figura 2.

Figura 2:
Publicações por tipos de argilas.

3.1 Argilas Fibrosas

As argilas fibrosas (paligorskita e sepiolita) tornaram-se bastante atraentes no meio científico como nanopartículas na preparação de bionanocompósitos. Essas argilas oferecem relevantes propriedades mecânicas devido às suas características morfológicas e superficiais únicas, que favorecem o carreamento de moléculas, como os fármacos, despertando o interesse de pesquisadores sobre o tema. Além disso, favorecem a interação com as matrizes biopoliméricas por ligações de hidrogênio através dos grupos silanol (≡Si-OH) localizados na superfície das argilas. A estrutura cristalina de ambos está relacionada às fitas paralelas ao eixo das fibras que podem ser consideradas como estrutura em blocos alternando com cavidades estruturais, chamadas de túneis, associada com uma superfície interna de silicatos que crescem no sentido das fibras. Os túneis aderentes à superfície externa da argila fibrosa são chamados de canais [⁸].

Na tabela 1 estão listados os artigos encontrados referente à utilização das argilas fibrosas para o carreamento de fármacos.

Tabela 1:
Argilas fibrosas utilizadas para o carreamento de fármacos.

Argilas	Forma utilizada	Fármaco	Referência
Paligorskita (ou atapulgita)	Nanocompósitos com polietilenoamina	Ácido fólico	[11]
	Nanocompósito com polypyrrole	Aspirina	[12]
	Microesferas de quitosana utilizando PLG organofilizada	Diclofenaco sódico	[13]
	PLG sozinha	Lapachol	[14]
	PLG liofilizada	Ofloxacina	[15]
	Compósito para a formação de hidrogel com carboximetilcelulose-g-poli(ácido acrílico) e alginato de sódio	Diclofenaco	[16]
	Compósito para a formação de hidrogel goma guar-g-poli(ácido acrílico) e alginato de sódio	Diclofenaco	[17]
Sepiolita	Pilarização	Óxido nítrico	[18]

• Fonte: Arquivo do autor, 2015.

Observa-se que na maioria dos artigos há o maior interesse das argilas quando estas estão associadas com diversos polímeros como polietilenoimina, quitosana e celulose, em detrimento de quando ela é utilizada de forma isolada [¹⁰, ¹², ¹⁵]. Isto porque, embora sejam muito utilizados na forma pura, um único polímero ou argilomineral muitas vezes não possui as características necessárias aos fins desejados [⁵, ⁶]. Compósitos de polímero e argila mostram, frequentemente, uma série de atributos, incluindo propriedades mecânicas, térmicas e biodegradáveis que são superiores a compósitos convencionais [¹⁹].

Dentre os artigos que utilizavam somente as argilas para a liberação modificada, as mesmas foram submetidas a algum processo físico ou químico, como a liofilização ou organofilização, respectivamente, a fim de aumentar a área superficial e o volume dos poros, o que acarretou no melhoramento das propriedades desejadas quanto à sua utilização como veículo na vetorização de fármacos [¹³, ¹⁶].

Além disso, o uso das argilas depende de algumas particularidades como, área superficial e capacidade de interação com as moléculas dos fármacos, seja por adsorção à superfície seja por reação de troca [³]. Isto pode ser observado na adsorção do fármaco catiônico oflaxacina. A incorporação deste na argila ocorre por interação eletrostática entre o fármaco protonado e a carga negativa exibida pela argila [¹⁵].

Os hidrogéis obtidos por compósitos de polímero e argila tem atraído atenção para sistemas de liberação de drogas, visto que a introdução de argila pode melhorar as propriedades físico-químicas (tais com propriedades mecânicas, estabilidade térmica e ação bactericida) de materiais poliméricos, além de promover a liberação lenta e contínua dos fármacos em comparação a outros polímeros [²⁰]. Além disso, os hidrogéis desenvolvidos apresentaram boa sensibilidade ao pH gerando liberação específica do fármaco diclofenaco ao trato gastrointestinal [¹⁶, ¹⁷].

Em geral, as argilas vêm desempenhando um papel fundamental no campo de produtos para a saúde. Um exemplo disso foi a utilização da argila sepiolita para o carreamento de óxido nítrico (NO) com finalidade terapêutica. Esta argila foi importante na redução da cinética de liberação de NO por via endógena, controlando, de forma crucial e evitando efeitos adversos [¹⁸].

3.2 Argilas Tubulares

As argilas podem ser consideradas como matérias-primas farmacêuticas, que, uma vez avaliados e/ou modificadas podem ser utilizadas na fabricação de produtos medicinais. As argilas já podem ser encontradas em diversos medicamentos como componentes fundamentais, seja como excipiente ou até mesmo como insumo farmacêutico ativo (IFA), já que algumas argilas também possuem atividade biológica [³, ²¹].

Recentemente, o envolvimento de argilas mostrando arranjo estrutural não-lamelar tal como tubulares como haloisita e imigolita e mais frequentemente argilas fibrosas como sepiolita e paligorsquita, tornaram-se atraentes materiais que podem ser nanoparticulados. Com isso, também são alternativas na preparação de novos bionanocompositos. A sepiolita e paligorsquita oferecem propriedades relevantes por suas características únicas de morfologia e superfície que proporciona a melhoria das propriedades mecânicas associada com o reforço de fibras e favorecendo sua montagem à matriz biopolimérica por ligação hidrogênio através de grupos silanol (Si externos OH) sobre as superfícies da argila [⁸].

Como exibido na Tabela 2, há um crescente interesse da pesquisa em novas aplicações industriais para a argila haloisita, por meio da utilização de sua morfologia tubular natural, devido ao diâmetro em nanoescala e às superfícies internas e externas da sua estrutura. Nanotubos de haloisita, comumente referido como HNTs, tem aplicações potenciais como enchimento de microfibra, transportadoras para fornecimento e liberação controlada ou sustentada de agentes ativos para a entrega da droga e revestimentos anticorrosão, em nanoreatores ou nanomodelos, e para a absorção de contaminantes ou poluentes [²²].

Tabela 2:
Argilas tubulares (Haloisita) utilizadas para o carreamento de fármacos.

Forma utilizada	Fármaco	Referência
HNTs	Anti-câncer	[23]
	Ibuprofeno	[24]
	Resveratrol	[25]
	Tetraciclina	[26]
	Benzitriazol	[27]
	Dexametasona	[28]
	Mesalazina	[29]
	Dexametasona, Furosemida e Nefedipina	[30]
	Dialtizem	[31]
Haloisita modificada com 3- aminopropiltrietoxissilano	Ibuprofeno	[32]
Adesivo modificado de HNTs para uso odontológico	Doxiciclina	[33]
HNTs modificado com sal de triazol	Curcumina	[34]
Compósito de HNTs e materiais biocompatíveis (hialuronato de sódio com polimetacrilato de hidroxietil) para formação de hidrogel	5- fluoracila (5-FU)	[35]
HNTs modificado com antisurvivina tRNA	Fármacos de atividade antitumoral	[36]
HNTs em microesferas porosas	Dopamina; Lacase	[37]
HNTs modificado com 3-aminopropiltrietoxsilano	Aspirina	[38]
HNTs modificado com ciclodextrinas (unidas aos nanotubos)	Curcumina	[34]
HNTs com ativação básica da estrutura	Ofloxacino	[39]
Compósito de HNTs e poli-ácido lático-co-glicólico (PLGA)	Tetraciclina	[40, 41, 42]
Nanocompósitos HNTs, grânulos de alginato de sódio e hidroxiapatita para formação de hidrogel	Diclofenaco de sódio	[43]
Microesferas de quitosana, Fe3O4 e HNTs	Ofloxacino	[44]
DNA-envolto em HNTs	Doxirrubicina	[45]
HNTs enxertado com ácido fólico e magnetita	Doxirrubicina	[46]
Compósito de HNTs com polimetilmetacrilato (PMMA) formando cimento ósseo para a substituição de quadril e joelho	Sulfato de gentamicina	[47]
Compósito de HNTs com álcool polivinílico, montmorilonita, metacrilato de polimetila formando filmes	Tetraciclina	[48]
Pellets com HNTs e celulose microcristalina	Fentanil	[49]

• Fonte: Arquivos do autor, 2015.

A haloisita é extraída de jazidas naturais. Este material é geralmente de cor branca, mas também pode ser ligeiramente vermelha. A formula molecular dos HNTs é Al₂Si₂O₅ (OH)₄ · nH₂O (semelhante a moléculas de caulinita hidratada). Quando n = 2, os HNTs estão em desidratadas, com uma camada de água nos espaços interlamelares. Haloisita é uma mistura de camadas de argila de silicato mineral, onde cada camada é composta por uma estrutura molecular tetraédrica (Si-O) e uma folha octaédrica (Al-OH) idênticos aos da caulinita. No entanto a haloisita tem geralmente um maior conteúdo de água em espaços interlamelares [²², ⁵⁰].

HNTs têm microestruturas tubulares perfeitas; portanto, muitas substâncias ativas podem ser carregadas química e biologicamente no lúmen sob vácuo ou por meio de imersão em solução apropriada. A droga carreada das HNTs pode durar 30-100 vezes mais para ser metabolizada do que a droga isolada. E a adição de um revestimento polimérico na superfície das HNTs carregadas com fármaco, retarda ainda mais a taxa de libertação da droga. Além de que as HNTs podem atuar como reatores à escala nanométrica se reagentes forem inseridos nos tubos e as reações induzidas. O aprisionamento de moléculas de drogas em sistemas micro e nanométricos é uma estratégia útil para proteger medicamentos contra a degradação química e enzimática (especialmente, proteínas, peptídeos e ácidos nucléicos), melhorando a solubilidade aquosa, o sabor e o odor de determinados IFAs, além de poder proporcionar a redução da taxa de dissolução e / ou visando liberação modificada de drogas [⁴, ⁵⁰].

De acordo com os estudos, verifica-se a grande utilização da haloisita como carreador de fármacos. Destacando a utilização da estrutura básica dos HNTs e dos diversos compósitos formados a partir desta. Esse sistema de entrega (HNTs) tem a vantagem por ser uma ferramenta terapêutica desenhada para se acumular especificamente nos locais do organismo onde são necessários de forma a melhorar os resultados farmacoterapêuticos [⁵¹]. Em relação às classes de medicamentos, os fármacos estudados são representados pelos medicamentos anticâncer, antitumorais, anti-inflamatórios, antibióticos e apenas um estudo utilizou a dopamina (neurotransmissor) e enzima.

O uso da haloisita para a liberação de genes também foi destacado visando a liberação de oligodesoxinucleotídeos antisense de forma intracelular ocasionando a diminuição da atividade tumoral [⁵²].

Como visualizado na tabela 2, a argila haloisita também teve seu uso destacado na nanoencapsulação de sulfato de gentamicina misturado ao "cimento" ósseo juntamente com polimetilmetacrilato (PMMA) para a substituição óssea do quadril e joelho dos enfermos. De acordo com WEI [⁴⁷], o "cimento" formado apresentou maior força tensional, quando comparado ao "cimento" convencional, maior adesão ao osso, melhora da integridade estrutural e controle da liberação do agente antimicrobiano.

Outro tipo de argila tubular é a imogolita (IG). Trata-se da única argila mineral nanotubular de paredes alumino-silicato com a composição (HO). 3 Al₂O₃SiOH. Seus diâmetros externo e interno são cerca de 2 e 1 nm, respectivamente. E as superfícies exteriores e interiores do IG são cobertas com Al (OH) 2 e Si (OH), respectivamente. Tem sido usada como componente de nanocompósitos inorgânico-orgânico, uma vez que estes grupos atuam na captura de prótons, pois a densidade de carga das superfícies de IG varia com o pH e a força iônica do meio aquoso [⁵³]. Embora a IG tenha características de bom carreador de fármacos, devido ao tamanho dos nanotubos e das ligações que ela pode realizar, não há na literatura estudos que comprovem seu potencial para carreamento de fármacos.

Rodrigues [³] exibiu em seu estudo as patentes já depositadas em todo o mundo no período de 2002 a 2012 que dizem respeito às argilas utilizadas para carreamento de IFAs. Foi evidenciado o total de 29 patentes sobre o tema, abrangendo todos os tipos de argila, incluindo as fibrosas e as tubulares. As inovações das patentes destacaram a presença de argilas como uma melhora na estabilidade e solubilidade das formulações, assim como alterações na velocidade de liberação e transporte dos IFAs. Existindo, também, diversas patentes que utilizam argilas para uso transdérmicos de medicamentos.

4. CONCLUSÕES

Os estudos e aplicações das argilas fibrosas e tubulares estão em expansão no campo farmacêutico, recebendo notória atenção como carreadores de fármacos. As pesquisas abordando a utilização destas argilas com outros materiais (na forma de compósitos ou blendas), como os polímeros, são proeminentes, visto que a união destes se faz importante para alcançar as propriedades desejáveis. Observa-se que o campo de pesquisa de argilas como carreadoras de fármacos é vasto, já que existem tipos de argilas que possuem características de carreadora, mas que ainda não foram testadas para esse fim e a possibilidade de obtenção de novos materiais é infindável. Além disso, a quantidade de artigos encontrados com esse tema evidencia a importância desse material natural no avanço científico-tecnológico na área de medicamentos e de materiais.

5. AGRADECIMENTOS

À Fundação de Amparo a Pesquisa no Piauí (FAPEPI) e à Capes.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Mar 2016

Histórico

• Recebido
  29 Jun 2015
• Aceito
  18 Ago 2015