Carcinoma de paratiróide

Parathyroid carcinoma

REVISÃO

Carcinoma de paratiróide

Parathyroid carcinoma

José Gilberto H. Vieira^I,II; Monique N. Ohe^I; Omar M. Hauache^II; Ulisses Maia de Oliveira^I; Janaina Martins Delana^I; André Gonçalves^I; Marise Lazaretti-Castro^I

^IServiço de Doenças Ósteo-Metabólicas, Disciplina de Endocrinologia, Escola Paulista de Medicina, UNIFESP/EPM

^IIInstituto Fleury, São Paulo, SP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Carcinoma de paratiróide é uma condição rara, correspondendo na maior parte das casuísticas a menos de 1% dos casos de hiperparatiroidismo primário (HPP). No entanto, pela sua gravidade, e com o prognóstico dependente do diagnóstico precoce e de uma conduta agressiva, é fundamental que a suspeita clínica seja feita pré-operatoriamente. As características clínicas são compatíveis com um caso de HPP grave, sintomático, com tumor cervical >1,5cm, podendo ser palpável. A definição anátomo-patológica pode ser difícil em muitos casos. Nossa casuística (1983–2004) compreende 7 casos, todos sintomáticos, com síndrome hipercalcêmica e doença óssea presente na maioria. Em 6/7 o tumor era palpável, e todos apresentavam quadro bioquímico compatível. Três pacientes faleceram em quadro de hipercalcemia refratária. Dados recentes apontam para uma mutação no gene HRPT2 como base molecular para o desenvolvimento destes tumores. A conduta é cirúrgica e deve incluir hemitiroidectomia e exploração cervical ampliada, procurando focos metastáticos. O pós-operatório é compatível com a gravidade da alteração metabólica pré-existente, sendo comum a tendência a hipocalcemia. O prognóstico de longo prazo depende do diagnóstico precoce, do sucesso cirúrgico e do controle da hipercalcemia. Novas possibilidades terapêuticas, na forma de bisfosfonatos e drogas calcimiméticas, bem como a possibilidade de diagnóstico genético, tendem a melhorar o prognóstico desta grave condição.

Descritores: Carcinoma de paratiróide; Hiperparatiroidismo primário; Hipercalcemia; PTH

ABSTRACT

Parathyroid carcinoma is a rare condition, comprising less than 1% of the cases of primary hyperparathyroidism (PHP). Nonetheless, due to its aggressiveness, and having prognosis dependent on the precocity of diagnosis and radical therapeutic approach, it is paramount that the clinical suspicion be made before surgery. Clinical presentation is typical of severe PHP, with a parathyroid tumor >1.5cm, usually palpable. The pathologic features sometimes are difficult to characterize. Our experience with this condition (from 1983 to 2004) includes 7 cases, all symptomatic, hypercalcemic syndrome and bone disease present in most of them. In 6/7 the tumor was palpable, and in all the biochemical profile was compatible with severe PHP. Three patients died of complications of hypercalcemia. Recent findings point to a mutation on the gene HRPT2 as the molecular base for the development of this kind of tumor. The therapeutic approach is surgical and should include ipsilateral thyroidectomy and cervical exploration in order to find possible local metastasis. Post-surgical complications (mainly hypocalcemia) are proportional to the pre-existing metabolic alterations. The long-term prognosis depends upon the precocity of diagnosis, surgical success and control of hypercalcemia. New therapeutic approaches, based on bisphosphonates and calcimimetic drugs, as well as the possibility of genetic diagnosis, tend to ameliorate the prognosis of this severe affection.

Keywords: Parathyroid carcinoma; Primary hyperparathyroidism; Hypercalcemia; PTH

CARCINOMA DE PARATIRÓIDE é uma condição rara, mas que pela gravidade e peculiaridades clínicas sempre suscitou grande interesse. Em função de sua raridade, as maiores casuísticas são sempre provenientes de centros de referência ou resultados de revisão de casuísticas de múltiplos centros (1-6). O número de casos reportados em literatura científica de língua inglesa não deve ultrapassar a cifra de 500 (7). Recentemente, publicamos a experiência de nosso serviço, com cinco casos (8), sendo que a literatura de língua portuguesa inclui apenas a descrição de mais um caso (9). Neste trabalho procuraremos abordar aspectos práticos relativos ao diagnóstico e manejo de pacientes com carcinoma de paratiróide, bem como recentes progressos sobre a patogênese molecular desta afecção. Os casos reportados anteriormente forma revistos e mais dois casos acrescentados à nossa casuística são apresentados.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E LABORATORIAIS

O carcinoma de paratiróide em geral se apresenta clinicamente como um caso típico de hiperparatiroidismo primário sintomático. Na grande maioria das vezes, o quadro clínico é evidente e muitas vezes dramático em sua evolução e gravidade. Dos pacientes com hiperparatiroidismo primário, o carcinoma corresponde, na maioria das casuísticas, a menos de 1% dos casos (10,11), sendo aparentemente mais comum no Japão, onde corresponderia a até 5% dos casos (12). Em algumas casuísticas de grupos de referência, a incidência reportada é maior (13), no entanto provavelmente este fato se deve a um viés típico desse tipo de serviço, como acreditamos ser o do nosso caso.

Como já referido, os pacientes apresentam-se como casos típicos de hiperparatiroidismo, com sinais e sintomas indicando comprometimentos ósseo e renal, além dos sinais e sintomas conseqüentes à hipercalcemia. Muitas vezes o tumor é palpável, condição bastante rara nos casos de hiperparatiroidismo por adenoma benigno. Diferentemente dos casos de hiperparatiroidismo primário por adenoma, onde predominam pacientes do sexo feminino numa proporção de 4:1, no carcinoma a incidência parece ser semelhante para os dois sexos; além disto, os pacientes com carcinoma tendem a ser mais jovens. Mesmo que estes dados clínicos isoladamente tenham pouco poder diagnóstico, uma somatória deles aponta os casos suspeitos.

Do ponto de vista laboratorial, o perfil corresponde à clínica: níveis muito elevados de calcemia, em geral superiores a 14,0mg/dL, e de paratormônio, muitas vezes superiores a 500ng/L. Os outros parâmetros laboratoriais também acompanham este perfil, com hipofosfatemia freqüente, elevação dos marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo e hipercalciúria importante. Alterações radiológicas ósseas são comuns e típicas da osteíte fibrosa.

Todas estas características clínicas e laboratoriais são importantes em seu conjunto, pois permitem a suspeita pré-operatória de que se trata de um caso de carcinoma (14,15). Isto deve levar a repercussões práticas quanto à conduta cirúrgica e, conseqüentemente, influenciar o prognóstico, como será discutido mais adiante.

Do ponto de vista anátomo-patológico, a definição de carcinoma de paratiróide nem sempre é simples. Baseia-se, em seu caráter macroscópico, no encontro de tumores grandes, com diâmetros superiores a 1,5cm, aderentes aos tecidos adjacentes e freqüentemente apresentando invasão do lobo tiroideano ipsilateral e musculatura cervical (10). Na microscopia, os carcinomas apresentam bandas fibrosas acelulares espessas, atividade mitótica, invasão vascular e invasão capsular (4). Muitas vezes a diferenciação não é muito característica, e alguns aspectos podem ser duvidosos, sugerindo imagens "suspeitas" de carcinoma. Eventualmente apenas a evolução, com não-cura, recidiva, ou mesmo ocorrência de metástases, pode definir a malignidade, e uma revisão de material é necessária para nova classificação.

ATUALIZAÇÃO DE NOSSA CASUÍSTICA

Em uma publicação anterior apresentamos nossa casuística de carcinoma de paratiróide correspondente ao período de 1983 a 1998, que constava de cinco casos (8). Desde então, tivemos a oportunidade de acompanhar mais dois casos, sendo que os dados bioquímicos dos sete pacientes encontram-se na tabela 1. Chamam a atenção os níveis muito elevados da calcemia total e de PTH, além do fato de todos os pacientes serem sintomáticos. Dentre os sintomas clínicos incluem-se em quatro a síndrome hipercalcêmica conseqüente à hipercalcemia severa, além do comprometimento ósseo e renal. Outro dado clínico que nos parece importante é que à exceção de um caso, todos os outros apresentavam tumores palpáveis. Dos sete pacientes, três faleceram durante o seguimento, sendo dois por complicações decorrentes diretamente da hipercalcemia, e um por múltiplas complicações clínicas, incluindo insuficiência pulmonar e hipercalcemia. Dois pacientes continuam em seguimento, aparentemente curados, e dos dois remanescentes perdemos o seguimento.

PATOGÊNESE MOLECULAR

Na última década, nossos conhecimentos sobre as bases moleculares para o desenvolvimento de tumores da paratiróide evoluíram significativamente. O primeiro gene a ser implicado foi o oncogene ciclina D1, cujo papel é hoje bastante claro no desenvolvimento de hiperplasias, adenomas e carcinomas (16,17). Sua expressão está aumentada em até 40% dos adenomas e numa porcentagem maior nos carcinomas (18). A descoberta do gene da síndrome da neoplasia endócrina múltipla do tipo 1 (NEM 1, mais conhecida pela sigla inglesa MEN 1), localizado no cromossoma 11q13 (19), veio a confirmar a importante participação deste gene supressor tumoral no desenvolvimento de tumores de paratiróide. Outro gene supressor tumoral envolvido na tumorigenese da paratiróide é o gene do retinoblastoma ou Rb 1, tendo sido reportada a ocorrência de perdas alélicas em casos de carcinoma, mas não de adenoma (20,21). No entanto, o emprego de imuno-histoquímica para estudo da expressão do Rb 1 objetivando diferenciar adenomas de carcinomas de paratiróide não se mostrou seguro (22).

Recentemente, novos achados vieram a apontar um novo gene como implicado no desenvolvimento dos carcinomas de paratiróide, o HRPT-2, gene previamente associado com a síndrome de hiperparatiroidismo e tumores de mandíbula/maxilar (23,24). Esta síndrome é conhecida por se manifestar em pessoas jovens que, além do hiperparatiroidismo, apresentam tumores mandibulares ou maxilares de caráter fibroso (não relacionado com osteíte fibrosa), e cistos renais (25). Recentemente foi descrito que o gene codifica uma proteína chamada parafibromina, que seria um supressor tumoral (26). Já havia sido reportado que a incidência de carcinoma nessa síndrome é bastante mais elevada, chegando a 15%, além do fato dos adenomas serem freqüentemente císticos e apresentarem uma evolução mais agressiva (27). A descrição de que as mutações do gene HRPT2 estão associadas com malignidade em tumores esporádicos de paratiróide e que, nesses casos, as mutações são encontradas não só nas linhagens somáticas, mas também nas germinativas, abriu novas perspectivas no entendimento dos casos de carcinoma de paratiróide (28,29). A descrição que a parafibromina é uma proteína controladora da expressão da ciclina D1 corrobora a hipótese da relação entre a mutação e o desenvolvimento de tumores (30). Outra observação interessante é a de que mutações no HRPT2 não estão relacionadas com o desenvolvimento de hiperparatiroidismo em pacientes com hiperparatiroidismo familiar, apontando a mutação como estreitamente relacionada aos casos de hiperparatiroidismo com tumores de mandíbula/maxila e carcinomas (31). É de se salientar o fato de que carcinoma de paratiróide não é freqüente, sendo na realidade um achado raro, em pacientes com hiperparatiroidismo secundário ou terciário (32), o que corrobora a hipótese de que a patologia só se desenvolveria em indivíduos predispostos a tal, fato que parece estar relacionado a mutações no HRPT2.

Esta proposição abre novas perspectivas, tanto na definição anátomo-patológica, já que a imuno-histoquímica para parafibromina poderá definir o diagnóstico pois carcinomas são negativos para esta proteína (33), como também na conduta a ser adotada em relação aos pacientes. Neste sentido, cada caso de carcinoma de paratiróide deverá ser encarado como potencial representante de uma condição herdada e familiar, e o estudo genético deverá ser importante e fundamental nessa definição.

CONDUTA

A conduta terapêutica inclui obrigatoriamente o processo cirúrgico com a retirada do tumor. É neste aspecto que a suspeição pré-operatória de que pode tratar-se de um carcinoma é fundamental para que o cirurgião paute sua intervenção de uma maneira mais abrangente do que num caso de adenoma simples. Uma retirada em bloco do tumor, com hemitiroidectomia ipsilateral, além de inspeção glanglionar, e das outras glândulas paratiróides, é o recomendado. Cuidado especial deve ser tomado para evitar a ruptura do tumor, posto que a implantação de células carcinomatosas é uma possibilidade a ser considerada. No pós-operatório, além do fato de a cirurgia ter sido mais abrangente, os pacientes tendem a apresentar hipocalcemia mais severa ("fome óssea"), correspondente ao grave quadro de distúrbio metabólico pré-operatório. O acompanhamento destes pacientes, em especial daqueles em que se confirmou a suspeita de carcinoma no estudo histológico da peça cirúrgica, deve ser cuidadoso e de longo prazo. Medidas regulares de calcemia e de paratormônio devem ser feitas, e se o quadro laboratorial evidenciar recidiva, o objetivo deve ser a localização do tecido anômalo, visto que uma nova intervenção, com a retirada cirúrgica (se possível) é a melhor conduta existente. Apesar do carcinoma de paratiróide não se tratar de tumor especialmente sensível à radioterapia, algumas referências indicam que seu emprego, como complemento ao tratamento cirúrgico, pode ser útil para evitar o aparecimento de metástases loco-regionais (34).

Nos casos de recidiva, onde a conduta cirúrgica não é possível, ou não é bem sucedida, outras alternativas paliativas para controle da hipercalcemia passam a ser a base da terapêutica. Além das medidas mais gerais como hidratação e uso de diuréticos de alça, o uso de bisfosfonatos pode ser particularmente útil. O uso endovenoso deve ser o preferido, e tanto o clodronato como o pamidronato mostram-se efetivos na redução temporária da calcemia, necessitando, portanto, de infusões periódicas (35). Novos e mais potentes bisfosfonatos, como o zoledronato, têm sido estudados e devem ser tão efetivos como os acima referidos. Uma nova classe de drogas bastante promissoras para o tratamento de hipercalcemia, os calcimiméticos, já foi testada para controle da hipercalcemia conseqüente a um carcinoma de paratiróide, com aparente sucesso (36). São medicamentos que atuam através da ativação do sensor/receptor de cálcio, desta forma suprimindo a secreção de paratormônio. A liberação desse tipo de droga propiciará uma expansão da experiência clínica e a confirmação (ou não) de seu potencial como auxiliar no controle deste tipo peculiar de condição.

PROGNÓSTICO

O prognóstico dos casos de carcinoma de paratiróide é bastante variável, e depende basicamente de dois fatores: da precocidade do diagnóstico e do sucesso do procedimento cirúrgico inicial. Nos casos em que ocorre recorrência do tumor, o prognóstico é pior. No grande levantamento do National Cancer Database dos Estados Unidos (2), a sobrevida de 5 anos foi de aproximadamente 49%. Nossa casuística não permite uma avaliação mais precisa da sobrevida, apesar de três pacientes terem falecido por complicações relacionadas à hipercalcemia, pois perdemos o seguimento de dois dos quatro restantes.

Dos pacientes que não evoluem para cura, aqueles que vêm à falecer em geral o fazem em decorrência das repercussões dramáticas da hipercalcemia severa e incontrolável. Na medida em que nossos recursos para o controle de hipercalcemia evoluem, o prognóstico tende a melhorar. Os estudos genéticos para a definição de marcadores moleculares do carcinoma de paratiróide possibilitarão o rastreamento dos indivíduos de maior risco, o que permitirá intervenções muito mais precoces, com melhora significativa da sobrevida e da qualidade de vida destes pacientes.

Recebido em 14/06/05

Revisado em 20/06/05

Aceito em 26/06/05

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  23 Jan 2006
• Data do Fascículo
  Out 2005

Histórico

• Recebido
  14 Jun 2005
• Revisado
  20 Jun 2005
• Aceito
  26 Jun 2005