Avaliação da radioiodoterapia com doses fixas de 10 e 15 mCi em pacientes com doença de graves

Evaluation of radioiodine therapy with fixed doses of 10 and 15 mCi in patients with graves’ disease

ARTIGO ORIGINAL

Avaliação da radioiodoterapia com doses fixas de 10 e 15 mCi em pacientes com doença de graves

Evaluation of radioiodine therapy with fixed doses of 10 and 15 mCi in patients with graves’ disease

Viviane Canadas; Lucio Vilar; Eliane Moura; Ana Brito; Ênio Castellar

Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da UFPE, Recife, PE

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

As opções terapêuticas para a hipertireoidismo da doença de Graves são as drogas antitireoidianas, a cirurgia e o radioiodo, porém nenhuma delas é considerada ideal pois não atuam diretamente na etiopatogênese da doença. O radioiodo vem sendo cada vez mais utilizado como primeira escolha, sendo um tratamento definitivo, seguro e de fácil administração. Há autores que preferem doses mais altas para induzir deliberadamente o hipotireoidismo, enquanto outros recomendam doses mais baixas que, a curto prazo, implicam menor incidência de hipotireoidismo e maior de eutireoidismo. Não há consenso sobre o melhor esquema de doses fixas a ser utilizado, sendo esse o principal enfoque deste estudo, no qual comparamos doses de 10 e 15 mCi. Dos 164 pacientes analisados, 61 (37,2%) foram submetidos a 10 mCi e 103 (62,8%), a 15 mCi de ¹³¹I. Na análise longitudinal, observou-se que a remissão do hipertireoidismo foi estatisticamente diferente no sexto mês (p < 0,001), sendo maior no grupo em que foi empregada a dose de 15 mCi. Contudo, foi semelhante nos dois grupos após 12 e 24 meses. É possível concluir que doses fixas de 10 e 15 mCi promovem semelhante remissão do hipertireoidismo após 12 meses de tratamento. A remissão do hipertireoidismo não teve associação com idade, sexo ou uso prévio de drogas antitireoidianas.

Descritores: Doença de Graves; Hipertireoidismo; Radioiodo; Drogas antitireoidianas

ABSTRACT

The treatment options for the hyperthyroidism of Graves’ disease are antithyroid drugs, surgery and radioiodine, none of which is considered ideal, as they do not act directly on the etiopathogenesis of the disease. Radioiodine has been increasingly used as the treatment of choice because it is a safe and definitive therapy whose administration is very easy. Some authors prefer to administer higher doses in order to deliberately induce hypothyroidism, while others recommend lower doses that result in a lower incidence of hypothyroidism and a greater incidence of euthyroidism. There is no consensus for the optimal regimen of fixed doses to be used and this is the main focus of the present study, where doses of 10 and 15 mCi of ¹³¹I were compared. Among the 164 patients analyzed, 61 (37.2%) were submitted to 10 mCi and 103 (62.8%) to 15 mCi. In the longitudinal analysis it was observed that remission of the hyperthyroidism was statistically different in the sixth month (p < 0.001), being higher in the group that used the dose of 15 mCi, but similar in both groups at 12 and 24 months. It may be concluded that the administration of fixed doses of 10 and 15 mCi of ¹³¹I brought about a similar remission of the hyperthyroidism after 12 months of treatment. Moreover, the remission rate of the hyperthyroidism had no association with age, sex or previous therapy with antithyroid drugs.

Keywords: Graves’ disease; Hyperthyroidism; Radioiodine; Antithyroid drugs

HÁ MAIS DE 50 ANOS, AS TRÊS opções básicas de tratamento do hipertireoidismo na doença de Graves são as drogas antitireoidianas (DAT), o iodo radioativo (¹³¹I) e a cirurgia (1-5). Nenhuma delas é considerada ideal, visto que não atuam diretamente na etiopatogênese da disfunção. A escolha do tratamento é influenciada por diferentes fatores, como a idade do paciente, o volume glandular, a intensidade do hipertireoidismo, a preferência do paciente e a do médico, os recursos disponíveis e a prática médica local (6-10). Há uma variação regional quanto ao tratamento de primeira linha, diferindo entre os diferentes países. As DAT são mais freqüentemente usadas na Europa e Japão. O ¹³¹I tem sido cada vez mais utilizado, principalmente na América do Norte, como primeira escolha terapêutica, por ser um tratamento definitivo, de fácil administração, com baixo custo e seguro (11,12). A cirurgia é cada vez menos utilizada mas permanece uma alternativa útil (13,14).

O ¹³¹I vem sendo consolidado como o tratamento definitivo mais efetivo, de menor custo e seguro, podendo ocasionar como efeito colateral mais significativo o hipotireoidismo, que poderá ser transitório ou definitivo (15-18). As taxas de remissão do hipertireoidismo (pacientes que evoluem para eutireoidismo e hipotireoidismo após administração do ¹³¹I) podem chegar a 100% (19-21). As doses usualmente empregadas variam de 7 a 20 mCi, conforme a região e experiência do Serviço de Saúde, não havendo consenso sobre o melhor esquema (20,21). Alguns autores advogam o uso de doses elevadas, ablativas, para provocar um hipotireoidismo intencional precoce, seguido de reposição permanente com levotiroxina (18,20). Essa conduta vem tendo aceitação crescente nos Estados Unidos, sendo pouco utilizada no Japão e na Europa (11). Outros acreditam que as doses mais baixas levariam a um controle semelhante da doença, com menor incidência de hipotireoidismo precoce (19).

A utilização de doses calculadas pelo volume glandular e captação tireoidiana parece não oferecer vantagens em relação a doses fixas, apenas elevando o seu custo operacional (1,5,6). A taxa de remissão do hipertireoidismo não parece diferir entre pacientes submetidos ao ¹³¹I com doses fixas ou calculadas, de acordo com a captação do iodo e o tamanho da glândula (21,22). No Brasil, são utilizadas preferencialmente as doses fixas entre 10 e 15 mCi (23). Apesar do largo emprego dessas doses fixas também na região Norte-Nordeste, não há registros de levantamentos locais das doses empregadas e seus respectivos efeitos a curto e longo prazos (6, 12 e 24 meses).

O presente estudo teve como objetivo principal avaliar a eficácia da terapia com radioiodo em doses fixas de 10 e 15 mCi no tratamento do hipertireoidismo em pacientes com doença de Graves, sendo também avaliada a eventual influência de fatores com sexo, idade e tratamento prévio com tionamidas sobre a eficácia do ¹³¹I.

PACIENTES E MÉTODOS

O presente estudo observacional, longitudinal, retrospectivo e tipo coorte histórica analisou a função tireoidiana de pacientes com doença de Graves atendidos no Serviço de Endocrinologia e Metabologia do HC-UFPE e submetidos à terapia com radioiodo. Foram incluídos no estudo todos os pacientes que, no período 1 de janeiro de 2000 a 31 de dezembro de 2002, receberam terapia com ¹³¹I nas doses de 10 e 15 mCi, e que tiveram seguimento laboratorial por pelo menos 24 meses.

Foram excluídos do estudo os pacientes que tiveram o seguimento perdido por abandono do acompanhamento ao longo dos 24 meses. Os pacientes com contra-indicação absoluta à radioiodoterapia (gravidez, lactação e presença ou suspeita de malignidade) e pacientes com bócios muito volumosos ao exame clínico (mais de quatro vezes o volume normal da glândula) já haviam sido excluídos previamente pelos médicos do Serviço de Endocrinologia.

Os pacientes foram divididos em dois grupos: aqueles tratados com 10 mCi de ¹³¹I (Grupo 1) e os que receberam 15 mCi de ¹³¹I (Grupo 2). A avaliação da função tireoidiana levou em consideração os dados existentes nos prontuários referentes aos valores do TSH e T₄ livre (quimioluminescência) no sexto, 12o e 24o meses após o ¹³¹I. Os pacientes foram considerados em eutireoidismo quando o TSH estava entre 0,3–5,0 mcIU/mL e o T₄ livre, entre 0,70–1,80 ng/dL, em hipotireoidismo diante de TSH > 5 mcIU/mL e T₄ livre < 0,70 ng/dL, e em hipertireoidismo se TSH < 0,3 mcIU/mL e T₄ livre > 1,8 ng/dL. Foram também avaliadas as seguintes co-variáveis: faixa etária (entre 20 e 60 anos, e < 20 e > 60 anos), sexo (masculino ou feminino) e tratamento prévio com as tionamidas metimazol ou propiltiouracil (sim ou não).

Durante a análise estatística dos dados, os pacientes foram divididos em dois grupos: pacientes em remissão do hipertireoidismo, ou seja, em eutireoidismo ou hipotireoidismo, e pacientes com hipertireoidismo. Foi realizada análise descritiva para apresentação das informações coletadas. A apresentação das variáveis qualitativas foi realizada através de gráfico e tabelas e as quantitativas foram apresentadas em tabelas contendo a média, desvio-padrão, máximo e mínimo. Para a análise longitudinal, foi ajustado um modelo longitudinal de equações generalizadas para 6, 12 e 24 meses com estrutura de correlação independente. Valores de p > 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Os softwares utilizados foram o SPSS v 8.0 e o R v 2.1.1.

RESULTADOS

A amostra foi composta por 211 pacientes, dos quais 47 (22,3%) foram excluídos por perda de seguimento ao longo dos 24 meses. Portanto, foram analisados 164 (77,7%) pacientes. Na tabela 1, constam algumas características dos pacientes quanto ao sexo, tratamento prévio com tionamidas, faixa etária e dose de ¹³¹I. Dos 164 pacientes analisados por 24 meses, 133 (81,1%) eram mulheres. Quanto à utilização de tratamento prévio, verifica-se que foi realizado por 132 pacientes (80,5%). No que se refere à dose do ¹³¹I, 61 (37,2%) pacientes receberam 10 mCi e 103 (62,8%), 15 mCi. A idade média dos pacientes foi de 39,8 ± 13,2 anos.

Na tabela 2, as características dos pacientes quanto ao sexo, faixa etária e tratamento prévio com tionamidas estão discriminadas segundo a dose de ¹³¹I utilizada (10 ou 15 mCi), com análise estatística das mesmas. Assim, é observado que os grupos não diferiram em relação ao sexo e faixa etária (p > 0,05 para todas as variáveis). No entanto, quanto ao tratamento prévio com tionamidas, o percentual foi significativamente maior no grupo que recebeu a dose de radioiodo de 15 mCi (p = 0,0377).

A tabela 3 apresenta a classificação dos pacientes quanto à função tireoidiana (eutireoidismo, hipotireoidismo e hipertireoidismo) para 6, 12 e 24 meses de tratamento, segundo a dose de ¹³¹I utilizada (10 ou 15 mCi). Não há diferença entre os grupos em nenhum dos tempos observados; ou seja, a distribuição percentual de eutireoidismo, hipotireoidismo e hipertireoidismo nos dois grupos não difere estatisticamente após 6, 12 ou 24 meses (p > 0,05 para todos os momentos avaliados).

Na tabela 4 está avaliada a resposta ao tratamento. O percentual de pacientes em remissão (presença de eutireoidismo e hipotireoidismo) ou com hipertireoidismo é similar entre os grupos de estudo para 6, 12 e 24 meses (p > 0,05 em todos os momentos).

A análise longitudinal está apresentada na tabela 5. A observação dessa tabela permite afirmar que nenhum dos fatores analisados (sexo, faixa etária ou tratamento prévio com tionamidas) influenciou a resposta ao tratamento, embora tenha havido uma tendência (p = 0,058) a uma maior remissão do hipertireoidismo nos pacientes submetidos à radioiodoterapia sem uso prévio de tionamidas.

Observando, ainda, a tabela 5, é possível afirmar também que a resposta ao radioiodo após 12 meses nos grupos submetidos a 10 e 15 mCi foi estatisticamente diferente da resposta após 6 meses (p < 0,0001), o mesmo ocorrendo para 24 meses (p < 0,0001). Após 12 meses, as respostas nos grupos de 10 e 15 mCi foram iguais (os intervalos de confiança das odds são praticamente semelhantes).

DISCUSSÃO

Não há consenso sobre o melhor esquema para administração do radioiodo, sendo a dose ideal ainda controversa (16,18). As taxas de remissão do hipertireoidismo após administração do ¹³¹I, em doses variando entre 7 a 20 mCi, são de 59 a 100% (16,20,25-29). Até cerca de 40% dos pacientes podem requerer mais de uma dose do ¹³¹I para debelar o hipertireoidismo, mas somente poucos necessitarão de três ou mais doses. Em um estudo recente no qual uma dose fixa de 7 mCi foi administrada (16), 75% dos pacientes curados requereram apenas uma dose de ¹³¹I para obterem reversão do hipertireoidismo. Nos demais, duas a seis doses se fizeram necessárias.

A amostra do presente estudo constou de 164 pacientes, 133 (81,1%) mulheres e 31 (18,9%) homens. Segundo a literatura, a doença de Graves predomina em mulheres, com prevalência de 0,2 a 0,6% no sexo masculino e 2 a 2,5%, no sexo feminino (1-3). A média de idade encontrada foi de 38,9 ± 13,2 anos, confirmando os dados da literatura que mostram o pico de prevalência da doença entre a segunda e quarta décadas de vida (1-3). Entretanto, a doença de Graves pode se manifestar em qualquer faixa etária, sendo incomum abaixo dos cinco anos de idade (1).

Em pacientes acima de 21 anos, cerca de 80% dos especialistas da Europa iniciam o tratamento com tionamidas, enquanto 70% daqueles dos Estados Unidos optam inicialmente pelo ¹³¹I (11). No Brasil, as tionamidas também representam, para a maioria dos endocrinologistas, a opção inicial de tratamento (1). Essa tendência se refletiu no presente estudo, onde apenas 32 (19,5%) pacientes foram submetidos ao ¹³¹I como modalidade inicial de tratamento. Portanto, 132 (80,5%) pacientes foram previamente tratados com tionamidas.

No grupo submetido ao tratamento com ¹³¹I na dose 15 mCi, o uso prévio de tionamidas teve uma maior freqüência do que no grupo submetido a 10 mCi (p < 0,05). Uma provável explicação seria uma maior tendenciosidade ao uso de tionamidas em pacientes com hipertireoidismo mais grave, sendo também esses pacientes submetidos a doses mais elevadas de ¹³¹I (3,8).

No presente estudo, a função tireoidiana foi avaliada após administração do ¹³¹I através do TSH e T₄ livre, sendo os pacientes classificados como eutireóideos, hipotireóideos ou hipertireóideos ao longo da observação em intervalos de 6, 12 e 24 meses. Não houve diferença estatística entre os grupos submetidos a 10 e 15 mCi em nenhum dos intervalos avaliados. No entanto, após a realização de uma análise longitudinal, foi observado que a resposta terapêutica, ou seja, remissão do hipertireoidismo, foi semelhante nos dois grupos apenas a partir de 12 meses. Estatisticamente, houve diferença nos primeiros seis meses, sendo notada maior remissão no grupo submetido a 15 mCi. Tal achado encontra respaldo na literatura, pois estudos comprovaram que as doses mais altas de ¹³¹I promovem uma maior remissão do hipertireoidismo e indução do hipotireoidismo a curto prazo (2,12,15,19).

A remissão do hipertireoidismo, definida como estabelecimento do eutireoidismo ou hipotireoidismo, foi observada em 82% dos pacientes do grupo de 10 mCi e em 79,5% do grupo de 15 mCi após 12 meses de seguimento. Quatro estudos publicados na década de 90 mostraram uma taxa de cura variando de 59 a 100% (22,26,27,34).

Em consonância com nossos resultados, na série de Grosso e cols. (18), a taxa de persistência do hipertireoidismo também independeu da dose de ¹³¹I: 15% com 150 Gy, 14% com 300 Gy e 14% com dose superior a 300 Gy (p = 0,72). Da mesma forma, em um estudo finlandês, o uso de doses fixas de 7 mCi (259 MBq) curou 80% dos pacientes (16). Finalmente, Erem e cols. (36) constataram que uma dose fixa de 10 mCi é altamente eficaz para reverter o hipertireoidismo em casos de doença de Graves ou bócio multinodular tóxico.

Classicamente, a freqüência de hipotireoidismo a curto prazo (por exemplo, no primeiro ano pós-tratamento com ¹³¹I) vai depender da dose utilizada (maior com doses de 12–15 mCi do que com 8–10 mCi) (2-6). A longo prazo, entretanto, o número de pacientes com hipotireoidismo independerá da dose do ¹³¹I e pelo menos 70–80% daqueles adequadamente tratados desenvolverão tal complicação (1,2-6). Em um estudo publicado com 187 pacientes submetidos a baixas doses de ¹³¹I, o hipotireoidismo esteve presente em 12% dos pacientes no primeiro ano de seguimento e em 76% após 11 anos (19). Na experiência de alguns autores, na dose de 12–15 mCi, a taxa de hipotireoidismo foi de aproximadamente 50% no primeiro ano, com uma progressão de 3–5% ao ano (1,9,12,28). Na série de Grosso e cols. (18), a taxa de hipotireoidismo correlacionou-se com a dose empregada: 30% com 150 Gy, 46% com 300 Gy e 71% com doses maiores de 300 Gy (p = 0,0003). Raramente a recidiva do hipertireoidismo acontece em pacientes que se tornaram hipotireóideos após o radioiodo (1). Em um caso raro, essa recidiva manifestou-se após 22 anos de reposição com levotiroxina (37).

No presente estudo, após 12 meses de tratamento, hipotireoidismo foi observado em 23% dos pacientes submetidos a 10 mCi e em 24,3% daqueles que tomaram 15 mCi. Esses achados estão condizentes com os do mencionado estudo finlandês, em que o uso de doses fixas de 7 mCi propiciou a ocorrência de hipotireoidismo em 24%, 59% e 82% dos pacientes após 1, 10 e 25 anos, respectivamente (16).

A literatura atual mostra que a remissão do hipertireoidismo pós-¹³¹I pode ser influenciada por alguns fatores como gênero, idade, tamanho da glândula, captação do radioiodo (RAIU) nas 24 h, níveis séricos de T₃, títulos de anticorpos antitireoidianos e anti-receptor do TSH, além do uso prévio de tionamidas (1,3,8). Uma análise de 274 pacientes mostrou que a remissão do hipertireoidismo foi maior naqueles com tireóides menores (até 50 g) e com anticorpos antitireoglobulina em títulos mais elevados (27). Outros autores mostraram ser a chance de remissão maior em mulheres, adultos jovens e pacientes com glândulas menores (1,2,38). Ademais, quanto mais elevados os níveis de T₃ e TRAb previamente ao radioiodo, menor seria a chance de remissão do hipertireoidismo (1).

Classicamente, quanto mais elevada for a RAIU nas 24 h, maior tende a ser a probabilidade de uma boa resposta ao radioiodo (3,6,8). Contudo, Ruchala e cols. (40) evidenciaram maior chance de remissão nos pacientes com menor RAIU nas 24 h (40). Além disso, em um outro estudo recente, não se observou diferença na resposta terapêutica ao ¹³¹I em pacientes com RAIU nas 24 h entre 11 e 30% ou maior que 30% (41).

Existem evidências de que a utilização prévia de tionamidas pode influenciar negativamente a resposta ao radioiodo (42,43). Tal fato pode estar ligado a uma provável radioproteção fornecida por essa classe de droga, principalmente o propiltiouracil (PTU) (44,45). Sendo assim, deve ser dada uma maior preferência ao metimazol (MMI) (1). Rotineiramente, o MMI não parece interferir na resposta ao ¹³¹I, caso seja suspenso 3 a 5 dias antes da administração do radioiodo (46). Contudo, Marcocci e cols. (27) mostraram que o uso de MMI imediatamente após o ¹³¹I pode diminuir a chance de remissão do hipertireoidismo.

No presente estudo, foi evidenciado que nenhum dos fatores analisados (sexo, idade e tratamento prévio com tionamidas) influenciou a resposta ao radioiodo nos dois grupos (10 e 15 mCi). Contudo, notou-se uma tendência de maior remissão nos pacientes submetidos ao radioiodo sem tratamento prévio com MMI ou PTU (p = 0,0585). Talvez, aumentando o tamanho da amostra, o p-valor seria significativo, revelando uma maior chance de remissão naqueles pacientes submetidos à radioiodoterapia sem uso prévio de tionamidas.

Considerando o perfil sócio-econômico e cultural da nossa população, qualquer modalidade terapêutica que possa ser administrada em dose única e com níveis de resposta de controle da doença adequados torna-se mais atrativa em relação a esquemas mais laboriosos, de custo mais elevado e, principalmente, menos efetivos. Tal paradoxo se aplica, hoje, no manuseio de portadores de hipertireoidismo por doença de Graves em centros brasileiros, onde há uma nítida predileção pela terapia com tionamidas (1).

Em comparação à radioiodoterapia, a escolha das tionamidas como tratamento de primeira linha apresenta um custo mais elevado e uma menor efetividade (1,2,9). De fato, enquanto quase 100% dos pacientes tratados com tionamidas por pelo menos 12 meses atinge o eutireoidismo, somente cerca de 50% (variação de 10 a 98%) permanecerão em remissão um ano após a suspensão do tratamento (1,8,38). No nosso estudo, a maioria dos pacientes (80,5%) só foi encaminhada à radioiodoterapia após não ter obtido remissão do hipertireoidismo com o uso de tionamidas nas doses e duração preconizadas pela literatura. Portanto, ao mostrarem que remissão do hipertireoidismo ocorreu em cerca de 80% dos casos após 12 meses da administração do ¹³¹I, nossos resultados corroboram uma tendência já vigente em vários centros mundiais para utilização do radioiodo como modalidade primária de tratamento e poderão fomentar subsídios para a mudança do algoritmo de tratamento regional do hipertireoidismo da doença de Graves.

CONCLUSÃO

Nossos resultados claramente demonstram que: (1) o ¹³¹I é uma modalidade terapêutica efetiva para a doença de Graves, com a remissão do hipertireoidismo observada em aproximadamente 80% dos pacientes após 12 meses de seguimento; (2) as doses de 10 e 15 mCi apresentaram igual efetividade na reversão do hipertireoidismo e na indução do hipotireoidismo após o primeiro ano. No entanto, um número maior de pacientes do grupo de 15 mCi apresentou uma remissão mais precoce do hipertireoidismo nos primeiro semestre pós-radioiodo; (3) não houve associação dos fatores como idade, sexo e uso prévio de tionamidas com a remissão do hipertireoidismo da doença de Graves após a radioiodoterapia.

Recebido em 07/11/06

Revisado em 14/06/07

Aceito em 20/07/07

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  17 Dez 2007
• Data do Fascículo
  Out 2007

Histórico

• Revisado
  14 Jun 2007
• Recebido
  07 Nov 2006
• Aceito
  20 Jul 2007