Síndrome de Cushing exógena e retirada de glicocorticóides

Exogenous Cushing's syndrome and glucocorticoid withdrawal

REVISÃO

Síndrome de Cushing exógena e retirada de glicocorticóides

Exogenous Cushing's syndrome and glucocorticoid withdrawal

Daniella J.P.C. Romanholi; Luiz Roberto Salgado

Unidade de Neuroendocrinologia da Disciplina de Endocrinologia do Hospital das Clínicas, Universidade de São Paulo - HCFMUSP, São Paulo, SP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Glicocorticóides são amplamente utilizados na prática clínica para o controle da atividade de doenças auto-imunes, inflamatórias, alérgicas e outras entidades nosológicas. Doses terapêuticas de glicocorticóides são muita vezes administradas inapropriadamente e isto é um problema particular, pois a terapia crônica tem muitos efeitos colaterais que se estendem desde a supressão do eixo hipotálamo–hipofisário–adrenal e síndrome de Cushing até infecções e alterações do status mental. Fatores que influenciam tanto nos efeitos adversos quanto nos terapêuticos dos glicocorticóides incluem propriedades farmacocinéticas do glicocorticóide, dose diária, diferenças individuais no metabolismo esteróide e duração do tratamento. Quando utilizados para o controle da atividade destas doenças, quatro aspectos da retirada de glicocorticóide merecem atenção especial. Primeiro, a doença tratada pelo esteróide pode recorrer. Segundo, o eixo hipotálamo– hipófise–adrenal pode permanecer suprimido por um longo período. Terceiro, muitas vezes desenvolve-se dependência psicológica a esses hormônios. Quarto, uma síndrome de retirada inespecífica pode desenvolver mesmo enquanto os pacientes estão recebendo doses de reposição fisiológica de glicocorticóides. A gravidade da síndrome de retirada depende da fase e o grau de dependência e inclui sintomas tais como anorexia, náusea, vômitos, perda de peso, fadiga, mialgias, artralgias, cefaléia, dor abdominal, letargia, hipotensão postural, febre e descamação da pele.

Descritores: Glicocorticóide; Síndrome de retirada; Esteróide

ABSTRACT

Glucocorticoids are widely used in clinical practice to control the activity of autoimmune, inflammatory, allergic diseases and other nosological entities. Therapeutic doses of glucocorticoids are often administered inappropriately and it is a particular problem because chronic therapy has many side effects, ranging from suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and Cushing's syndrome to infections and changes in mental status. Factors influencing both the therapeutic and adverse effects of glucocorticoids include the pharmacokinetic properties of the glucocorticoid, daily dosage, individual differences in steroid metabolism and the duration of treatment. When used to control the activity of these diseases, four aspects of glucocorticoid withdrawal deserve special attention. First, the illness treated by steroids may relapse. Second, the hypothalamic-pituitary-adrenal axis may remain suppressed for a long time. Third, psychological dependence to these hormones often develops. Fourth, a nonspecific withdrawal syndrome may develop even while patients are receiving physiological replacement doses of glucocorticoids. The severity of the withdrawal syndrome depends on the phase and degree of dependence and includes many symptoms as anorexia, nausea, emesis, weight loss, fatigue, myalgias, arthralgias, headache, abdominal pain, lethargy, postural hypotension, fever, and skin desquamation.

Keywords: Glucocorticoid; Withdrawal syndrome; Steroid

A SÍNDROME DE CUSHING (SC) Pode ser dividida em dois grandes grupos segundo a sua etiologia: ACTH(corticotrofina)-dependente e ACTH-independente.

A SC exógena ou iatrogênica é considerada a causa mais comum devido à vasta utilização de glicocorticóides (GC) sintéticos pela população e se encontra dentre as causas ACTH-independentes. É descrita a SC ACTH-dependente iatrogênica que está relacionada à administração de ACTH exógeno, o que representa menos de 1% de causas de SC de origem factícia (2).

O acetato de megestrol e seu agente relacionado medroxiprogesterona são progestógenos utilizados no manejo da caquexia da SIDA (síndrome da imunodeficiência adquirida) e no tratamento de neoplasias da mama e próstata. Embora não sejam considerados GC, podem apresentar efeito GC quando utilizados em altas doses e inibir o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) causando SC e insuficiência adrenal quando interrompidos de maneira abrupta (3).

FISIOLOGIA

Os glicocorticóides são sintetizados a partir do colesterol e produzidos na zona fasciculada da supra-renal sob controle do eixo HH. A síntese de mineralocorticóides ocorre na zona glomerulosa por estímulo do sistema renina–angiotensina–aldosterona (SRAA), hipovolemia e hipercalemia.

A produção estimada de cortisol é de aproximadamente 5 mg/m² a 10 mg/m² por dia (o equivalente a 20–30 mg/dia de hidrocortisona, 5–7 mg/dia de prednisona e 25–37,5 mg de acetato de cortisona) (4).

A síntese de cortisol pode aumentar cerca de 5 a 10 vezes em condições de estresse, chegando a um nível máximo de aproximadamente 100 mg/m²/dia (4).

FISIOPATOLOGIA

Glicocorticóides sintéticos e naturais podem ser utilizados em diversas doenças endócrinas ou não endócrinas. Na área de endocrinologia, os GC são utilizados em testes para se estabelecer diagnóstico e confirmar a etiologia da SC, para o tratamento de insuficiência adrenal e na hiperplasia adrenal congênita.

Os GC também são aplicados na prática clínica em doses farmacológicas no tratamento de pacientes portadores de patologias inflamatórias, alérgicas, imunológicas, reumatológicas etc. Infelizmente, os GC são utilizados de maneira empírica e inapropriada sem que a eficácia clínica ou o mecanismo de ação sejam rigorosamente estabelecidos (5).

Diversos fatores influenciam nos efeitos terapêuticos e adversos dos GC, dentre eles: propriedades farmacocinéticas do GC em uso, dose diária, fracionamento de doses, duração do tratamento e diferenças individuais no metabolismo esteróide.

GLICOCORTICÓIDES SINTÉTICOS

Estrutura dos esteróides

Modificações químicas nos esteróides naturais levam às alterações essenciais para a atividade biológica dos diferentes GC sintéticos. A configuração delta–4, 3–ceto–11–beta, 17–alfa 21–triidroxil está presente em todos os esteróides naturais e sintéticos (figura 1 e figura 2).

Prednisona, o GC mais utilizado na prática clinica, é a prednisolona com um radical 11–ceto no local 11–beta–hidroxi. É uma molécula inativa que precisa ser convertida em prednisolona no fígado para se tornar ativa (6). Outras modificações na molécula da prednisolona também produzem outros GC com potências biológicas diferentes. A adição do grupo 6–alfa–metil na molécula da prednisolona origina a metil prednisolona que é 5 vezes mais potente que o cortisol (7).

A adição de um átomo de flúor na posição 9–alfa de hidrocortisona produz a fludrocortisona, que possui uma atividade glicocorticóide 12 vezes maior que o cortisol e uma atividade mineralocorticóide 125 vezes maior que o cortisol (8).

A adição do grupo 16–alfa–metil na molécula delta–1–fludrocortisona produz a dexametasona, que apresenta uma potência glicocorticóide 30 vezes maior que a hidrocortisona, porém com atividade mineralocorticóide desprezível (9).

A betametasona é uma dexametasona com um radical 16–beta–metil e não alfa–metil, possuindo atividade GC semelhante à dexametasona e normalmente é utilizada sob a forma de aerosol.

A triamcinolona é uma dexametasona com um grupo 16–alfa–hidroxil e não metil e geralmente é utilizada em terapias tópicas.

Deflazacort é um análogo da prednisolona oxazilínico inativo que é convertido em um metabólito 21–desacetil, com efeito antiinflamatório semelhante à prednisolona, porém com menor efeito no metabolismo de carboidratos e ósseo (10,11).

Farmacocinética

O cortisol sérico circula ligado à CBG (cortisol binding globulin) e à albumina, e grande parte do cortisol ativo circula ligada aos eritrócitos (12).

Os GC sintéticos possuem uma afinidade muito baixa à CBG e aos eritrócitos; sendo assim, 2/3 ligam-se fracamente à albumina e 1/3 circula sob a forma livre (13-16). Esta característica possibilita que os GC sintéticos apresentem uma meia-vida mais longa que o cortisol. A meia-vida dos GC sintéticos varia para cada indivíduo de acordo com a idade (17) genética e a influência de outras drogas (tabela 1). Nos idosos, a meia-vida dos GC é mais prolongada.

Em contraste com a fraca afinidade pela CBG, os GC sintéticos apresentam elevada afinidade pelos seus receptores (tipo II). A afinidade da prednisolona e triamcinolona é 2 vezes maior que a do cortisol, enquanto que a metil-prednisolona chega a ser 11 vezes maior (12). A prednisona possui baixa afinidade pelos receptores de GC, conseqüentemente seu efeito glicocorticóide é desprezível sendo necessária sua conversão à prednisolona para sua ação, semelhante ao que ocorre com a cortisona, que deve ser convertida a cortisol pela 11–beta–hidroxiesteróide desidrogenase (6).

Potência biológica e duração da ação

Tanto a afinidade do esteróide pelo receptor de GC quanto a sua farmacocinética não são preditores fiéis da potência biológica de cada GC. Essa é influenciada por outros fatores como: eficiência e taxa de absorção pela circulação sistêmica e o seu respectivo metabolismo. As características farmacocinéticas e de potência biológica dos diversos GC são descritas na tabela 1. Interações com outras drogas também podem ser observadas (tabela 2).

Os GC orais são absorvidos geralmente em 30 minutos (18); já os tópicos variam sua absorção de acordo com diversos fatores (região de aplicação, veículo utilizado, oclusão do local, idade do paciente).

A taxa de absorção dos GC parenterais varia bastante, assim como aqueles administrados por via intra-articular.

USO FARMACOLÓGICO DO GC

Glicocorticóides sistêmicos

A prescrição de um GC sistêmico pode estar relacionada a diversas situações (doenças crônicas e emergenciais). Quadros de emergência (choque anafilático, nefrite lúpica, choque séptico, síndrome enxerto X hospedeiro, broncoespasmo grave etc.) podem necessitar do uso de GC. Nesses casos, geralmente a administração é realizada por via parenteral, em altas doses e por poucos dias (pulsoterapia) até que a terapia primária estabelecida apresente eficácia.

A terapia crônica com GC é empregada em diferentes doenças anteriormente descritas e é nessa situação que o médico deve estar atento aos riscos da corticoterapia prolongada e abusiva. Assim, alguns critérios devem ser obedecidos ao iniciar uma terapia crônica com GC (tabela 3).

Efeitos adversos do GC sistêmicos

Muitos dos efeitos colaterais da corticoterapia podem ser confundidos com os achados da SC propriamente dita. A principal diferença entre a SC exógena e a endógena é que esta última apresenta maior ação mineralocorticóide, resultando em maior incidência de hipertensão arterial sistêmica (HAS), hipocalemia e sintomas de hiperadrogenismo (hirsutismo e sintomas de virilização). Além disso, alguns efeitos menos comuns tais como o pseudo-tumor cerebral, necrose óssea avascular, lipomatose epidural espinhal, catarata e glaucoma estão mais relacionados à SC exógena. (19)

Os GC de uso tópico ou intra-articular podem sofrer absorção sistêmica levando também ao aparecimento de efeitos colaterais e SC. Os fatores que aumentam a absorção sistêmica de GC intra-articular são injeções freqüentes e o uso de elevadas doses.

Alguns fatores podem influenciar na absorção sistêmica dos GC tópicos: uso de agentes de alta potência, áreas extensas de aplicação e a oclusão do local onde foi aplicado o GC. A atrofia cutânea, despigmentação local e o aparecimento de teleangectasias podem ser alguns efeitos locais do uso de GC tópico.

São descritos na literatura casos de SC em crianças que receberam injeções de GC em quelóides ou outras cicatrizes (queimadura) após um tempo relativamente prolongado, e acredita-se que a pouca vascularização desses tecidos cicatriciais possa ocasionar a absorção mais lenta do GC (20,21).

Curiosamente, já foram descritos relatos de SC induzida pelo bloqueio do nervo occipital com triamcinolona (22) e crise de insuficiência adrenal em uma paciente que utilizou GC retal (23).

Um dado interessante é o fato de que a terapia combinada de GC (por qualquer via) associada a antifúngicos aumenta a incidência do desenvolvimento de SC. Isso porque qualquer agente que interfira com o sistema citocromo p450 altera o metabolismo do GC. Diversos casos de SC são descritos em pacientes com fibrose cística que normalmente recebem corticoterapia associada ao itraconazol e também em portadores de SIDA durante o uso de ritonavir associado à fluticasona (24-27). As complicações da corticoterapia serão descritas de acordo com o sistema em questão (tabela 4).

No intuito de minimizar ou diagnosticar precocemente essas complicações, algumas medidas são importantes durante o acompanhamento do paciente em corticoterapia (tabelas 5).

Pele e partes moles

O hipercortisolismo inibe a proliferação de fibroblastos levando à perda de colágeno e tecido conectivo. Os efeitos colaterais mais comuns na pele e tecidos moles dos pacientes em corticoterapia são a atrofia cutânea e o aparecimento de púrpuras. Essas geralmente atingem áreas expostas ao sol (dorso das mãos e ombros) e não são acompanhadas de edema palpável (28). Estrias e dificuldade na cicatrização também podem estar presentes.

Neoplasias de pele (carcinoma espinocelular e carcinoma basocelular) também são mais freqüentes nos usuários de GC (29,30).

O uso de GC tópicos pode levar ao surgimento de acne, alopécia, hipertricose e estrias (31).

Olhos

A catarata está associada ao uso prolongado de GC pela ligação covalente dos esteróides às proteínas do cristalino (32,33). Geralmente, diferencia-se da catarata senil por ser de localização posterior, bilateral, de desenvolvimento lento e que tende a se estabilizar com a redução da dose do GC. As crianças tendem a ser mais susceptível que os adultos. Alguns trabalhos sugerem que este efeito é dose e tempo dependente e que raramente aparece em tratamentos com menos de 1 ano de duração ou uso de doses de prednisona inferiores a 10 mg/d. Outros acreditam que não existe uma dose segura para se evitar esse efeito (34,35).

Os GC em colírios e mesmo por via oral aumentam a pressão intra-ocular levando ao surgimento de glaucoma de ângulo aberto (36-38). Acredita-se que, geralmente, esses indivíduos apresentam alguma predisposição genética (história familiar positiva para glaucoma). A coriorretinopatia é outro efeito colateral raro (39).

Doença cardiovascular e aterosclerose

O uso de doses suprafisiológicas de GC está associado ao aumento da incidência de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e insuficiência cardíaca (40,41). O risco dessas complicações é proporcional à dose de GC utilizada e tende a ser maior quando há uso contínuo comparado ao uso intermitente.

GC também estão relacionados ao desenvolvimento da doença vascular periférica. As alterações descritas são mediadas pelos distúrbios metabólicos causados pelos GC, tais como resistência à insulina, hiperinsulinemia e aumento da síntese de VLDL-colesterol (42). Em trabalho recente, observou-se que a administração de ACTH por 3 semanas a indivíduos com dislipidemia em corticoterapia prolongada determinou a redução do LDL-colesterol e dos triglicérides e o aumento do HDL-colesterol. Esses dados reforçam a teoria de que o ACTH suprimido pela corticoterapia crônica seria uma das causas de alterações lipídicas nesses indivíduos (43).

Trato gastro-intestinal

Os GC induzem a produção de ácido clorídrico pela mucosa gástrica aumentando o risco de úlcera péptica, gastrite e sangramento gastro-intestinal. Em um estudo com 477 portadores de artrite reumatóide em corticoterapia prolongada, 7,5% apresentaram úlcera péptica (44). Este efeito é menor que o relacionado aos antiinflamatórios não hormonais (AINH), considerando-se um efeito sinérgico entre eles. O uso isolado de GC não requer profilaxia contra sangramento gastro-intestinal, mas seu uso em combinação com aspirina ou outros AINH é indicação para a necessidade de medicação preventiva.

Rins e sistema hemodinâmico

Os esteróides afetam o balanço hidro-eletrolítico e esse efeito é decorrente da ocupação dos receptores de mineralocorticóides (retenção de sódio, hipocalemia, alcalose metabólica e hipertensão arterial) ou via glicocorticóide (aumento da taxa de filtração glomerular pelo aumento do débito cardíaco ou efeito renal direto). A retenção hídrica não afeta indivíduos normais mas seria risco potencial para portadores de certo grau de insuficiência renal ou cardíaca.

A corticoterapia está relacionada ao surgimento de hipertensão arterial sistêmica, complicação de fisiopatologia não bem definida (45-47).

Sistema reprodutivo

Hipercortisolismo pode causar irregularidade menstrual e infertilidade tanto no homem como na mulher, provavelmente pela inibição da secreção das gonadotrofinas. Alem desse efeito central, em nível ovariano e testicular observa-se inibição da produção de estrógeno ou testosterona pelas células da granulosa e de Leydig, respectivamente (48). A corticoterapia na gestação está associada ao risco de fenda palatina.

Sistema músculo-esquelético

A fraqueza muscular é uma queixa rara dos usuários de GC e em geral é proximal, motora, de membros superiores e inferiores e cursa com níveis normais de enzimas musculares (CK). Vale ressaltar que altas doses de GC empregadas por períodos prolongados (após radioterapia do SNC) podem resultar em diminuição da força muscular (miopatia esteróide).

A osteonecrose é uma complicação rara e muito grave do hipercortisolismo principalmente endógeno. O local de acometimento mais comum é o fêmur proximal (49) e o risco é proporcional à dose de GC; no entanto, pode ocorrer após o uso de GC intra-articular ou mesmo em doses baixas por tempo prolongado (50,51).

Os GC inibem diretamente a formação óssea através da diminuição da proliferação celular, síntese de RNA, proteínas e colágeno (36,52,53). Além disso, estimulam a reabsorção óssea potencializando as ações do PTH e da 1,25-vitamina D no osso. Reduzem a absorção intestinal de cálcio e promovem fosfatúria e hipercalciúria. O balanço do cálcio negativo (e conseqüentemente o hiperparatireoidismo secundário) associado à diminuição da formação óssea (54) e o aumento de reabsorção óssea (55,56) resultam em aparecimento de osteoporose (57-60). Essa diminuição da densidade mineral óssea ocorre principalmente em osso trabecular.

Além dos efeitos diretos exercidos pelos GC na remodelação óssea, também se observa um efeito indireto, não menos importante devido a sua ação no eixo HHA e gonadal por bloqueio em nível hipofisário da resposta do LH ao LHRH, reduzindo os níveis de estrogênios e testosterona gonadais e androgênios adrenais.

A perda óssea parece estar acelerada nos primeiros seis meses de terapia, mas persiste mais lentamente após esse período (61). O risco de fratura diminui rapidamente após a suspensão do GC (62).

Em um ensaio clínico randomizado com pacientes portadores de artrite reumatóide, houve uma queda de 8,2% na densidade mineral óssea da coluna lombar após 20 semanas do uso de prednisona 50 mg/semana e melhora importante após 24 semanas de suspensão da corticoterapia (63).

A ocorrência de fraturas vertebrais nos usuários de corticóides que apresentavam densidade mineral óssea normal sugere um mecanismo adicional de fragilidade óssea no hipercortisolismo (46,64), salientando-se que fraturas podem ocorrer em 30 a 50% dos pacientes em corticoterapia crônica (61).

Crescimento

Os GC em excesso inibem o crescimento longitudinal nas crianças através do seu efeito direto no osso, mas também por interferirem na secreção de GH (growth hormone), na geração de IgF1, bem como sua ação na cartilagem de crescimento.

Tireóide

Hipercortisolismo pode inibir a síntese e a secreção de TSH e a resposta de TSH ao TRH.

Geralmente, os níveis de T4 total estão subnormais pela redução da TBG (thyroxine binding globulin), mantendo os níveis de T4 livre adequados.

Os GC diminuem a conversão de T4 em T3 e aumentam a síntese de T3 reverso. Apesar dessas alterações, manifestações de hipotireoidismo estão geralmente ausentes.

Tecido adiposo

Os GC aumentam a lipólise elevando dos níveis de glicerol e ácidos graxos livres. Apesar de lipolítico, o aumento na deposição de gordura visceral é característico do hipercortisolismo. Esse efeito paradoxal pode ser justificado pelo aumento do apetite associado aos esteróides e ao efeito lipogênico da hiperinsulinemia presente no hipercortisolismo com depósito de gordura na região central (na face, região cervical, tronco e abdome preservando as extremidades). Essa variabilidade de resposta do tecido adiposo deve-se à heterogeneidade da gordura corporal (66).

Sistema nervoso central

Muitos pacientes em uso de GC referem uma sensação de bem-estar que parece ser independente da melhora da doença de base. O desenvolvimento de uma sensação de euforia não é incomum nesses pacientes e alguns podem apresentar distúrbios psiquiátricos (67). História familiar de depressão ou alcoolismo aumenta o risco do surgimento desses distúrbios com o uso de GC (68).

Lítio costuma ser o fármaco de escolha para o manejo e a prevenção de psicopatias associadas ao uso de GC (69).

As psicoses podem surgir, mas geralmente nos indivíduos que utilizam doses superiores a 20 mg/d de prednisona por tempo prolongado (70). Hipoalbuminemia parecer ser um fator de risco para a psicose induzida pelos GC (71).

Em relação ao sono, existe tendência à redução da fase REM e incremento da fase II com freqüentes queixas de insônia (72).

Pseudo-tumor cerebral raramente tem sido descrito em usuários de GC e, curiosamente, corticoterapia em altas doses é utilizada para aliviar os sintomas dessa patologia auto-limitada (73).

Metabolismo dos carboidratos

Os GC podem interferir no metabolismo de glicose, pois inibem a captação periférica de glicose pelo músculo e tecido adiposo. Além disso, aumentam a gliconeogenêse hepática (37) e promovem um efeito permissivo às ações do glucagon e catecolaminas (36,37), contribuindo para o estado de hiperglicemia.

Os GC têm sido descritos como promotores da diferenciação e proliferação dos adipócitos em humanos. Esses adipócitos tendem a se acumular no tecido adiposo visceral, o que está associado ao quadro de resistência insulínica presente na maioria dos pacientes com hipercortisolismo (74).

O desenvolvimento do diabetes mellitus (DM) é muito raro em pacientes que apresentam tolerância à glicose (75) sem alterações.

O DM associado à corticoterapia é facilmente controlado com a diminuição da dose do GC e costuma desaparecer após a sua suspensão (76).

Sistema imunológico

Os GC aumentam o número de leucócitos polimorfonucleares que são liberados da medula óssea e diminuem sua aderência ao endotélio. Também reduzem o número de linfócitos, monócitos e eosinófilos (77).

Os GC possuem diversos efeitos deletérios tanto na imunidade inata quanto adquirida, aumentando a predisposição a processos infecciosos. Esses efeitos incluem a diminuição da produção de citocinas pró-inflamatórias (prostaglandinas e interleucinas) e da função fagocítica (78).

O risco do processo infeccioso varia de acordo com a doença de base, local de tratamento do paciente, uso de terapias concomitantes e o tipo de corticoterapia. É sabido que o risco do processo infeccioso pode ser significantemente diminuído com o uso de GC de curta ação (prednisona) administrado em dias alternados (79).

Infecções atípicas (Herpes zoster) ou com organismos oportunistas (pneumocistis carinii) são 40 vezes mais freqüentes em pacientes em corticoterapia (80). Quando associados a outras drogas imunossupressoras, também pode ocorrer a reativação de uma infecção latente. Alguns autores sugerem que pacientes com PPD positivo, raios-X de tórax sugestivo de tuberculose ou história familiar devem receber profilaxia contra tuberculose antes ou concomitante à corticoterapia.

Sistema endocrinológico

Os GC exógenos também atuam no eixo HHA, suprimindo a produção de CRH (corticotrophin releasing hormone) hipotalâmico e de ACTH hipofisário. A corticoterapia prolongada pode levar à diminuição acentuada da secreção de cortisol endógeno. O primeiro caso de insuficiência adrenal após o uso de GC exógeno foi descrito em 1961 (81).

O tempo necessário para a supressão do eixo HHA, assim como o desenvolvimento de SC exógena, varia em cada indivíduo e está relacionado com a dose, horário de administração, tipo e a duração da corticoterapia.

As manifestações clínicas da SC exógena são parcialmente semelhantes àquelas presentes na SC endógena, porém diferem desta em relação ao tempo de evolução. No hipercortisolismo endógeno o quadro clínico tende a ser gradual e de evolução mais lenta.

GLICOCORTICÓIDES INALATÓRIOS

Os GC inalatórios (fluticasona, budesonida, flunisolide e beclometasona) foram introduzidos no tratamento da asma há aproximadamente 30 anos e desde então ocupam uma função muito importante (82-84). Cerca de 80 a 90% da dose liberada pelos inaladores de GC são depositados na orofaringe e absorvidos posteriormente pelo trato gastro-intestinal (85). Após sua absorção, o GC faz sua 1ª passagem hepática, onde é convertido a formas inativas para excreção contribuindo pouco para os efeitos sistêmicos.

Cerca de 10 a 20% da dose liberada atinge os pulmões, onde exerce sua função terapêutica, e então é absorvida pela circulação, onde exerce maior efeito sistêmico.

Efeitos adversos dos glicocorticóides inalatórios

Os GC inalatórios podem apresentar efeitos colaterais localizados na orofaringe e laringe. Dentre eles: disfonia [relacionada à miopatia dos músculos laríngeos (86)], candidíase (87), tosse, hipertrofia de língua e aumento da sede (88).

No início da utilização dos GC inalatórios, acreditava-se que os pacientes estavam livres das complicações sistêmicas associadas à corticoterapia, mas, posteriormente, diversos casos de SC foram descritos na literatura em pacientes asmáticos que utilizavam GC inalatórios (89,90).

Os efeitos sistêmicos dos GC inalatórios variam conforme a dose administrada, a pneumopatia em tratamento e características individuais de cada paciente.

Assim como os GC sistêmicos, os GC inalatórios podem causar retardo de crescimento nas crianças, osteoporose, catarata e glaucoma (91-97).

Existem relatos apenas isolados de associação entre GC inalatórios e distúrbios psiquiátricos, dislipidemia, miopatia ou alterações da pele (98,99).

SÍNDROME DE RETIRADA DOS GLICOCORTICÓIDES

A descontinuação da terapia esteróide pode apresentar algumas dificuldades, dentre elas a possibilidade de supressão do eixo HHA resultando em insuficiência adrenal secundária, a possibilidades de piora da doença de base para a qual essa terapia foi iniciada e a chamada síndrome de retirada do esteróide (100). Esta última caracteriza-se por dificuldade além de muitos sintomas que o paciente pode enfrentar ao diminuir a dose ou suspender a terapia esteróide apesar de o eixo HHA demonstrar-se normal (101).

Supressão do eixo HHA

O tratamento com doses suprafisiológicas de GC, normalmente utilizado na prática clínica, suprime o eixo HHA, mas, na verdade, mesmo doses consideradas fisiológicas inibem a secreção de ACTH, sem, contudo, comprometer de forma acentuada a secreção de cortisol. Assim como a SC exógena, a dose e a duração da corticoterapia para que ocorra a supressão do eixo HHA varia entre os indivíduos.

Schaghicke e cols. (102) concluíram que nenhuma dose, duração ou cortisol plasmático basal podem predizer a função do eixo HHA. Mesmo nos pacientes que utilizaram doses equivalentes a 5 mg/d de prednisona tinham respostas suprimidas ou ausentes ao CRH.

Alguns autores acreditam que o uso de GC por menos de três semanas não levaria à supressão do eixo HHA (103). Já outros acreditam que doses supra-fisiológicas podem suprimir o eixo em apenas 5 dias. Sabe-se, no entanto, que o uso de doses fisiológicas por até 1 mês de duração não são capazes de suprimir o eixo HHA (104).

Muitas controvérsias também existem em relação ao tempo para a recuperação do eixo HHA, parecendo não haver correlação entre o tempo de corticoterapia e o período necessário para essa recuperação.

Na prática clínica há diversos testes disponíveis para se avaliar a função do eixo HHA.

Piora de doença da base

Pacientes portadores de doenças inflamatórias ou auto-imunes podem apresentar piora do quadro presente frente à diminuição ou retirada da terapia com GC.

Diante dessa situação, geralmente deve-se retornar à dose anterior à piora do quadro caso não existam contra-indicações (SC exógena grave, osteoporose com fraturas). Somente deve-se iniciar o desmame do GC quando o paciente apresentar-se estável de sua doença inicial e quando a terapia específica já estiver sendo administrada (tabela 3).

"Síndrome de retirada"

Os primeiros relatos de "síndrome de retirada" foram descritos por Amatruda em 1960 (105), tratando-se de patologia caracterizada por letargia, anorexia, náuseas, mialgia, cefaléia, perda de peso, febre, artralgia, descamação de pele, hipotensão postural e outros sinais e sintomas inespecíficos (100,101,105). É patologia pouco compreendida na prática clínica e sua atual prevalência não está determinada.

Apesar de tantos anos após sua descrição inicial, sua etiologia ainda não está totalmente esclarecida. Inicialmente, acreditava-se que a supressão do eixo HHA pelo hipercortisolismo endógeno ou exógeno era a principal responsável pelo quadro clínico, porém posteriormente observou-se que o eixo HHA encontra-se normal nesses pacientes (101). Subseqüentemente, Amatruda e cols. demonstraram algum grau de supressão do eixo HHA, porém os níveis de esteróides séricos e urinários eram normais, e que não haveria correlação entre o status do eixo HHA e a severidade e duração da síndrome de retirada (105). Dessa forma, essa condição passou a ser atribuída a um estado de "insuficiência adrenal relativa" dos tecidos que estavam expostos anteriormente a níveis elevados de GC por um longo período de tempo. Acredita-se que esses indivíduos desenvolveram certo grau de tolerância ao GC, tornando as doses fisiológicas geralmente utilizadas na reposição insuficientes para o sistema nervoso central e demais tecidos.

Independentemente da causa desses sintomas, esses pacientes não apresentam riscos cardiovasculares ou de insuficiência adrenal grave, e o manuseio da retirada do GC deve ser individualizado.

É importante ressaltar que muitos dos pacientes portadores dessa síndrome podem apresentar certo grau de dependência psicológica em relação ao GC.

A classificação em quatro subtipos para síndrome de retirada foi proposta por Dixon, em 1980, sendo caracterizada respectivamente como (106):

Tipo I. Evidências clínicas, bioquímicas e hormonais de supressão do eixo HHA, demonstradas de maneira rigorosa.

Tipo II. Recrudescência dos sintomas da doença de base para a qual a corticoterapia foi instalada, com eixo HHA normal.

Tipo III. Presença de sintomas característicos da síndrome, porém com resposta normal do eixo HHA e sem recrudescência da doença de base e cujos sintomas melhoram com o retorno da administração do GC. Esse subtipo geralmente apresenta síndrome de retirada verdadeira e pode estar associada a certa dependência física e/ou psicológica.

Tipo IV. Presença demonstrada de insuficiência do eixo HHA, porém sem sintomas da síndrome ou da doença de base.

Retirada do glicocorticóide

Apesar da ampla utilização da corticoterapia na prática clínica, não existem trials controlados a respeito do melhor esquema de retirada do GC.

Uma revisão recente (103) sobre os diversos esquemas de desmame da terapia com GC não encontrou suficientes evidências para se recomendar algum regime específico de retirada.

Qualquer plano de retirada deve-se basear em dois objetivos principais: 1) uso da menor dose possível capaz de controlar a doenças em questão e 2) uso da menor dose possível que não resulte em insuficiência adrenal secundária.

Geralmente, esquemas de retirada iniciam pela redução do GC a uma dose considerada fisiológica que é de aproximadamente 5–7,5 mg de prednisona ao dia, 15–20 mg de hidrocortisona ao dia ou o equivalente. Durante essa fase, os pacientes não apresentam riscos de insuficiência adrenal, mas poderão evoluir com piora da doença de base (figura 3). O paciente já em uso de dose fisiológica pode realizar seu desmame de diversas maneiras e alguns autores preferem substituir o GC em uso para hidrocortisona pela vantagem de apresentar uma meia-vida menor, o que possibilita a recuperação mais rápida do eixo HHA. Outros recomendam utilizar o GC de ação intermediária como a prednisona em dias alternados e pela manhã, porém alguns pacientes não toleram o dia que não recebem a dose.

Durante esse estágio, é prudente realizar algumas medidas de cortisol sérico pela manhã como screening de insuficiência adrenal. Valores abaixo de 3,0 µg/dL indicam insuficiência e implicam em manutenção da terapia esteróide. Valores acima de 20,0 µg/dL indicam recuperação do eixo HHA (104) possibilitando a retirada do GC. Pacientes que apresentam níveis entre 3,0 e 20,0 µg/dL podem revelar uma produção de cortisol basal suficiente, mas não ideal para situações de estresse. Nesses casos, alguns testes para avaliação do eixo HHA devem ser realizados (figura 3).

De acordo com os resultados dos valores de cortisol nos testes de estímulo, a progressão do esquema deve ocorrer de maneira gradativa até que o paciente somente utilize GC nas situações de estresse durante um período de aproximadamente 1 ano após a retirada da terapia. Como já descrito anteriormente, o tempo necessário para a recuperação completa do eixo é extremamente variável e individual.

Situação especial

A chamada "síndrome de retirada" do GC foi inicialmente descrita para pacientes que pioram da doença de base ou que apresentam uma série de sintomas sugestivos de insuficiência adrenal quando a terapia esteróide é interrompida ou quando a dose utilizada é reduzida rapidamente. Uma forma menos reconhecida de síndrome de retirada do GC é aquela que se desenvolve em pacientes portadores de SC endógena após seu tratamento cirúrgico com sucesso apesar de níveis normais de cortisol plasmático. Nesses pacientes, apenas um pequeno aumento na dose de GC é capaz de melhorar o quadro clínico.

Papanicolaou e cols. demonstraram, em estudos recentes, que um aumento nos níveis de IL-6 está relacionado ao surgimento do quadro clínico da forma aguda da síndrome e que esse mesmo quadro pode ser obtido com a infusão endovenosa de IL-6 (107). Esses mesmos autores descreveram níveis de IL-6 ainda elevados no 9º- e 10º- dias pós-operatórios desses pacientes mesmo em reposição fisiológica de GC (108).

Recebido em 13/08/07

Aceito em 21/08/07

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Jan 2008
• Data do Fascículo
  Nov 2007

Histórico

• Aceito
  21 Ago 2007
• Recebido
  13 Ago 2007