Prevalência de doenças tireoidianas auto-imunes em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico

Prevalence of thyroid autoimmune disease in patients with systemic lupus erythematosus

ARTIGO ORIGINAL

Prevalência de doenças tireoidianas auto-imunes em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico

Prevalence of thyroid autoimmune disease in patients with systemic lupus erythematosus

Daniela P. P. Oliveira Viggiano^I; Nilzio Antônio da Silva^II; Ana C. O. e Silva Montandon^III; Vitalina de Souza Barbosa^II

^IDepartamento de Clínica Médica do Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Goiás (HC-UFG), Goiânia, GO, Brasil

^IIDepartamento de Clínica Médica do Serviço de Reumatologia do HC-UFG, Goiânia, GO, Brasil

^IIICentro de Reabilitação e Recuperação de Goiás (Crer-GO), Goiânia, GO, Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

INTRODUÇÃO: As doenças tireoidianas auto-imunes têm sido associadas com inúmeras desordens reumatológicas, incluindo o lúpus eritematoso sistêmico (LES).

OBJETIVO: Avaliar a prevalência de alterações tireoidianas em pacientes com LES.

MÉTODOS: Estudo de coorte transversal comparando prevalência de alterações tireoidianas em 106 pacientes com LES e grupo-controle de 102 pacientes. Os pacientes foram submetidos à avaliação clínica e laboratorial, com dosagens de anticorpos anti-TPO e anti-Tg, TSH, T4 livre e T3.

RESULTADOS: Detectou-se aumento de prevalência de hipotireoidismo subclínico (11%) e clínico (13%) no grupo de pacientes com LES, comparados a 7% e 1%, respectivamente, no grupo-controle (p < 0,001). Não houve diferença de prevalência de hipertireoidismo entre os grupos comparados. A positividade de anticorpos antitireoidianos foi maior no grupo de LES (23% versus 19%, p = 0,025). O risco relativo de pacientes com LES apresentarem alterações tireoidianas foi de 1,60.

CONCLUSÃO: As alterações tireoidianas são mais freqüentes em pacientes com LES que na população geral.

Descritores: Lúpus eritematoso sistêmico; Hipotireoidismo; Hipertireoidismo; Doenças auto-imunes; Glândula tireóide

ABSTRACT

INTRODUCTION: Thyroid autoimmune diseases have been associated with a variety of rheumatologic diseases, including systemic lupus erythematosus (SLE).

OBJECTIVE: To estimate the prevalence of thyroid autoimmune diseases in patients with SLE.

METHODS: Transversal study to compare the prevalence of thyroid disorders in 106 patients with SLE and a control group of 102 patients. The patients were submitted to a clinical and a laboratorial evaluation; the tests included antiperoxidase and antithyroglobulin antibodies, TSH, free T4 and T3.

RESULTS: We detected high prevalence of subclinical hypothyroidism (11%) and clinical hypothyroidism (13%) in the group of patients with SLE when they were compared to the control group, 7% and 1%, respectively (p < 0,001). The hyperthyroidism occurred in a same frequency in the two groups. The positivity of antithyroid antibodies was higher in the group with SLE (23% versus 19%, p = 0,025). The relative risk of the patients with SLE to develop thyroid dysfunctions was 1,6.

CONCLUSION: The thyroid disorders were more prevalent in patients with LES than in general population.

Keywords: Systemic lupus erythematosus; Hypothyroidism; Hyperthyroidism; Autoimmune diseases; Thyroid gland

INTRODUÇÃO

AS DOENÇAS AUTO-IMUNES são síndromes clínicas distintas caracterizadas por várias alterações na resposta imune normal, com perda da tolerância para constituintes do próprio hospedeiro (1).

São divididas em sistêmicas e órgão-específicas. Dentre as doenças auto-imunes inflamatórias sistêmicas estão incluídas a artrite reumatóide, o lúpus eritematoso sistêmico (LES), a dermatomiosite, a polimiosite, a esclerose sistêmica, as vasculites e a síndrome de Sjögren (SS). Em relação à auto-imunidade órgão-específica, na qual órgãos específicos são alvo de dano auto-imune, destacam-se o diabetes melito tipo 1, a doença de Graves (DG), a tireoidite de Hashimoto (TH), a anemia perniciosa, a doença de Addison e a miastenia gravis (2).

O LES é doença inflamatória crônica, multissistêmica, de etiologia desconhecida e de natureza auto-imune, caracterizada pela presença de diversos auto-anticorpos. Evolui com manifestações clínicas polimórficas, com períodos de exacerbações e remissões. O desenvolvimento da doença está ligado a predisposição genética e fatores ambientais, como luz ultravioleta e alguns medicamentos, como hidralazina, procainamida e hidantoinatos. Sua patogenia é caracterizada por lesões teciduais provocadas por reações imunológicas, com formação de complexos antígeno-anticorpo e fixação de complemento, além da citotoxicidade mediada por anticorpos (anti-hemácias, antiplaquetários e antilinfócitos) (3).

As doenças tireoidianas auto-imunes incluem principalmente a TH e a DG (4), sendo associadas com inúmeras desordens reumatológicas sistêmicas, incluindo LES (5,6), SS e arterite de células gigantes (7). Essa associação parece estar relacionada a alelos específicos do complexo maior de histocompatibilidade, sendo os mais comumente relacionados HLA DR2, DR3 e DR8 (8).

Alguns estudos sugerem que a doença tireoidiana auto-imune é mais comum nos portadores de LES que na população geral, mesmo naqueles sem doença tireoidiana clínica (8-20). Se o LES é um fator de risco independente para anormalidades tireoidianas auto-imunes ou apenas compartilha o mesmo grupo de risco, ainda é assunto controvertido (9). Não obstante o LES ser doença auto-imune sistêmica e as doenças tireoidianas auto-imunes serem órgão-específicas, a etiopatogenia em comum, que é a auto-imunidade, poderia justificar a inter-relação.

Clínicos que tratam pacientes com LES têm de estar atentos aos sinais e sintomas das doenças tireoidianas auto-imunes. As manifestações podem ser subclínicas e agravar os sintomas do LES, especialmente na fase inicial da doença, sendo o diagnóstico precoce fator relevante para o melhor prognóstico do tratamento.

Pesquisas para avaliação da associação do LES e desordens tireoidianas são necessárias para definir o benefício do rastreio bioquímico da função tireoidiana em pacientes com LES. Como os dados são conflitantes e a prevalência da associação entre o LES e as doenças tireoidianas auto-imunes é variável dependendo do local de estudo, o presente trabalho teve como objetivos: avaliar a prevalência de alterações tireoidianas em pacientes com LES, comparados a um grupo-controle pareado por idade e sexo; caracterizar a prevalência do hipotireoidismo e do hipertireoidismo clínico e suas alterações subclínicas, bem como a prevalência da positividade dos anticorpos anti-TPO e anti-Tg nos pacientes com diagnóstico prévio de LES no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás (HC-FM/UFG).

PACIENTES E MÉTODOS

Estudo de coorte transversal de pacientes do Sistema Único de Saúde (SUS) acompanhados no Serviço de Reumatologia do HC-FM/UFG.

O tamanho da amostra foi calculado de maneira consensual, não-probabilística, com amostra representativa de, no mínimo, 100 pacientes analisados durante um período definido, perfazendo um total mínimo de 25% dos pacientes lúpicos acompanhados no ambulatório.

No período de maio de 2006 a junho de 2007, foram avaliados 106 pacientes com diagnóstico prévio de LES, segundo critérios de classificação do Colégio Americano de Reumatologia (21), e que estavam em acompanhamento regular, constituindo o grupo de pacientes com LES. O grupo-controle foi constituído por 102 voluntários não-lúpicos e sem disfunção tireoidiana prévia, provenientes do Ambulatório de Clínica Médica do HC-FM/UFG.

Os critérios de inclusão do grupo de pacientes com LES foram: idade superior ou igual a 18 anos; diagnóstico prévio de LES, segundo critérios de classificação do Colégio Americano de Reumatologia (21); acompanhamento no Serviço de Reumatologia do HC-FM/UFG; e assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) do estudo. No grupo-controle, foram incluídos indivíduos não-lúpicos e sem disfunção tireoidiana prévia, provenientes do Ambulatório de Clínica Médica do HC-FM/UFG, que concordaram em participar do presente estudo.

Foram excluídas pacientes gestantes e as que engravidaram durante a avaliação, pacientes em uso de drogas que interferem na função tireoidiana (amiodarona e interferon), com idade inferior a 18 anos e os que estavam participando de outros estudos clínicos.

O grupo selecionado foi avaliado em consulta médica no ambulatorial, seguindo as normas preestabelecidas, sendo preenchida ficha de avaliação padronizada. O protocolo para registro dos casos incluiu dados demográficos, medicações utilizadas, tempo de evolução da doença e grau de atividade clínica da doença.

Durante a consulta médica, foi analisada, por meio de anamnese clínica, a presença de sintomas clínicos de hipotireoidismo e hipertireoidismo. O exame físico foi realizado avaliando-se consistência e volume tireoidiano à palpação, medida de circunferência do pescoço em centímetros, presença de mixedema facial e pré-tibial, freqüência cardíaca (FC) em batimentos por minuto (bpm).

Os pacientes incluídos na presente pesquisa foram submetidos à coleta sangüínea para dosagens hormonais de T4 livre, T3, TSH, anti-Tg, anti-TPO, que foram realizadas no Laboratório de Análises Clínicas do HC-UFG por quimioluminescência, utilizando-se estojos comerciais da DPC (Diagnostics Products Corporation – Los Angeles, EUA) e sistema de automação IMULLITE 2000. O TRAb foi dosado somente nos pacientes com quadro clínico e laboratorial de hipertireoidismo, por radioimunoensaio (RSR Limited for Autoimmune Diagnostics, UK). Os valores de referência (VR) foram definidos pelo método laboratorial utilizado e por intervalos de normalidade: T4 livre (VR: 0,8 a 1,9 mg/dl), T3 (VR: 82 a 179 ng/dl), TSH (VR: 0,4 a 4,0 µUI/ml), anti-TPO (0 a 50 anos – VR: 0 a 34 UI/ml; > 50 anos – VR: 0 a 100 UI/ml), anti-Tg (0 a 50 anos – VR: 0 a 40 UI/ml; > 50 anos – VR: 0 a 80 UI/ml) e TRAb (VR: 0% a 10%).

O protocolo do estudo foi analisado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Médica Humana e Animal do HC/UFG. Todos os pacientes foram informados sobre o objetivo do estudo, exames a serem realizados e sua segurança e, após esclarecimento de dúvidas, assinaram TCLE.

As doenças tireoidianas auto-imunes foram definidas pela dosagem de anticorpo anti-TPO maior que 34 UI/ml em pacientes com até 50 anos e maior que 100 UI/ml em pacientes com mais de 50 anos, e/ou anti-Tg maior que 40 UI/ml em paciente com até 50 anos e maior que 80 UI/ml em pacientes com mais de 50 anos, ou TRAb maior que 10%. O hipotireoidismo primário consistiu de valores de TSH maiores que 4,0 µUI/ml com T4 livre menor que 0,80 mg/dl ou T3 menor que 82 ng/dl, associado a sinais e sintomas clínicos de hipotireoidismo. Hipertireoidismo foi considerado na presença de supressão de TSH com valores menores que 0,4 µUI/ml com T4 livre acima de 1,9 mg/dl e/ou T3 maior que 179 ng/dl, e sintomas clínicos de hipertireoidismo. Foram consideradas como disfunções tireoidianas subclínicas anormalidades no TSH, com níveis de T4 livre e T3 normais, e ausência de sinais e sintomas clínicos de doença tireoidiana (22-25).

Todos os participantes do grupo de pacientes com LES e do grupo-controle, que apresentaram qualquer alteração tireoidiana durante a pesquisa, foram encaminhados ao Serviço de Endocrinologia e Metabologia do HC para tratamento e seguimento adequado.

Para a comparação estatística dos parâmetros de função tireoidiana entre os pacientes com LES e do grupo-controle, foram utilizados testes paramétricos t de Student, análise de variância e Tukey; e para dados cuja distribuição não foi normal, não-paramétricos qui-quadrado, análise de resíduo, binomial, teste exato de Fisher e Friedman. O valor de p para rejeição da hipótese de nulidade foi fixado em 0,05 (a = 5%) e intervalo de confiança de 95%.

A análise estatística foi realizada do NCSS (Number Crunching Statistical Software) 2004, Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) for Windows, versão 10.0, da SPSS, Inc (EUA) e Epi Info versão 3.3.2.

RESULTADOS

O total de 106 pacientes com diagnóstico prévio de LES foi avaliado (4 homens e 102 mulheres), com mediana de idade de 38 anos e 6 meses (mínimo: 18 anos, máximo: 77 anos). O grupo-controle foi constituído por 102 indivíduos sem LES, com mediana de idade de 41 anos e 5 meses (mínimo: 18 anos e máximo: 72 anos), sendo 3 homens e 99 mulheres. O grupo de pacientes com LES apresentou tempo médio de duração da doença de 8 anos e 11 meses (mínimo: 1 ano, máximo: 34 anos); 87% dos pacientes estavam em uso de drogas imunossupressoras e 26% com doença inativa (Tabela 1).

No que diz respeito às alterações clínicas e laboratoriais da avaliação tireoidiana nos grupos estudados, detectou-se aumento de prevalência de concentrações elevadas de TSH (p = 0,001), diminuição de concentração de T4 livre (p = 0,01) e T3 (p = 0,007) no grupo de pacientes com LES, em comparação ao controle.

De acordo com a classificação das alterações tireoidianas, encontrou-se 11% de hipotireoidismo subclínico e 13% de hipotireoidismo clínico nos pacientes com LES, comparados a 6% e 1% no grupo-controle, respectivamente (p < 0,001) (Tabela 2).

A prevalência de hipertireoidismo foi semelhante no grupo de pacientes com LES e no controle (p = 0,47 e p = 0,26, respectivamente). Todos os casos de hipertireoidismo apresentaram TRAb negativos, e 2 pacientes com hipertireoidismo do grupo LES apresentaram positividade para anticorpos anti-TPO e anti-Tg (Tabela 2).

Em relação à positividade de anticorpos tireoidianos, observou-se maior prevalência nos pacientes com LES comparados ao grupo-controle (23% versus 19%, p = 0,025). A presença de positividade para o anticorpo anti-Tg foi maior no grupo de pacientes com LES (20% versus 8%, p < 0,001), bem como a positividade para ambos os anticorpos (12% versus 6%, p < 0,001) (Tabela 3).

A somatória de todas as alterações tireoidianas foi significativamente maior no grupo LES, 45% versus 27% no grupo-controle (p < 0,001), sendo o risco relativo de pacientes com LES apresentarem alterações tireoidianas de 1,60 com intervalo de confiança de 95% de 1,08 – 2,37.

DISCUSSÃO

Embora seja bem conhecida a associação de doenças auto-imunes sistêmicas e órgão-específicas, a presença de alteração tireoidiana em pacientes com LES ainda é motivo de controvérsia, e como referido anteriormente, pode ser um achado coincidente, por atingirem o mesmo grupo de risco. Os resultados do presente estudo demonstram que pacientes com LES, quando comparados a grupo-controle, apresentam maior prevalência de positividade dos anticorpos tireoidianos, hipotireoidismos clínico e subclínico, indicando que a prevalência de doença auto-imune da tireóide está aumentada nos pacientes com LES.

A idade dos pacientes com alterações tireoidianas foi semelhante entre o grupo de pacientes com LES e o grupo-controle (p = 0,09), o que pode sugerir que o aumento de prevalência das alterações tireoidianas no grupo com LES não seja decorrente do fato coincidente por atingir mulheres na mesma faixa etária e, sim, um fator independente.

Os mecanismos de coexistência de doença auto-imune da tireóide e LES são desconhecidos, entretanto diversos mecanismos podem contribuir para esta associação. A auto-reatividade das células T, que causa dano celular tireoidiano, e a ativação das células B policlonais no LES, podem induzir tireoidite e LES no mesmo paciente (15).

Em 1961, o primeiro caso de LES e TH foi relatado (9). Essas enfermidades acometem pacientes jovens, do sexo feminino, e parecem estar relacionadas a alelos específicos do complexo maior de histocompatibilidade, sendo os mais comumente relacionados, o HLA DR2, o HLA DR3 e o HLA DR8 (8).

Em trabalhos subseqüentes, o aumento da prevalência de alterações tireoidianas em pacientes com LES também foi encontrado (8,11-13,17).

A predominância do hipotireoidismo em relação ao hipertireoidismo nos pacientes com LES foi um achado coincidente com os encontrados por Miller e cols. (11), Park e cols. (15) e Kakehasi e cols. (18,26).

Kakehasi e cols. (26) encontraram alteração tireoidiana em 17% dos pacientes com LES, todos do sexo feminino, porém, ao contrário de nosso estudo, a alteração mais prevalente foi de hipotireoidismo subclínico (10%), seguida pelo hipotireoidismo clínico (4%) e o hipertireoidismo (2%). Esses dados sugerem que as alterações tireoidianas podem apresentar-se de maneira variável dependendo do local, da população estudada e da metodologia empregada.

Estudo recente de Reuven e cols. (20), em 2007, detectou dados semelhantes aos nossos, com prevalência de 11,6% de hipotireoidismo nos pacientes com LES comparados a 1,9% no grupo-controle.

Em pesquisas anteriores, Kausman e Isenberg (16) e Magaro e cols. (13) encontraram 21% e 45,5% de positividade para os anticorpos tireoidianos, respectivamente.

Em nosso grupo foi demonstrada a prevalência total de positividade para anticorpos tireoidianos de 23% no grupo de pacientes com LES e de 19% no grupo-controle (p = 0,025).

A maior prevalência de pacientes com positividade somente para anticorpo anti-Tg (e anti-TPO negativo), bem como a maior prevalência de pacientes com positividade para ambos os anticorpos no grupo com LES, pode sugerir que para este grupo de pacientes com LES, ao contrário da população geral, é importante a dosagem conjunta dos anticorpos tireoidianos anti-TPO e anti-Tg.

Resultados semelhantes foram encontrados por Vianna e cols., em 1991, (12) e Park e cols., em 1995, (15), os quais acrescentaram que os anticorpos tireoidianos podem ser bons preditores para alteração tireoidiana no LES (15). Vianna e cols. (12), em 1991, observaram prevalência de positividade de anti-Tg em 11% dos pacientes com LES e somente 2% nos controles. Resultado semelhante foi encontrado por Park e cols. (15), que observaram prevalência de 27% para anticorpos tireoidianos nos pacientes com LES, embora este estudo não tenha avaliado grupo-controle em paralelo.

Os resultados obtidos demonstram que alterações tireoidianas são mais prevalentes em pacientes com LES que na população geral e que, pelo fato de os sinais e sintomas das alterações tireoidianas serem inespecíficos, o diagnóstico clínico poderia ser feito tardiamente. A dosagem de TSH associada a dos anticorpos anti-TPO e anti-Tg são as mais indicadas no rastreamento das alterações tireoidianas em pacientes com LES, beneficiando pacientes já debilitados por uma doença crônica, com manifestações sistêmicas e seqüelas graves, por meio do diagnóstico precoce, possibilitando tratamento adequado.

Novos trabalhos são necessários para avaliar outros aspectos, como a evolução das alterações tireoidianas naqueles pacientes com anticorpos tireoidianos positivos, sem alteração da função tireoidiana.

Recebido em 04/12/2007

Aceito em 28/01/2008

Trabalho realizado no Departamento de Clínica Médica, Serviço de Reumatologia do Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  16 Maio 2008
• Data do Fascículo
  Abr 2008

Histórico

• Recebido
  04 Dez 2007
• Aceito
  28 Jan 2008