Nódulo tireoidiano e câncer diferenciado de tireoide: atualização do consenso brasileiro

Resumos

Thyroid nodules are frequent findings, especially when sensitive imaging methods are used. Although thyroid cancer is relatively rare, its incidence is increasing, particularly in terms of small tumors, which have an uncertain clinical relevance. Most patients with differentiated thyroid cancer exhibit satisfactory clinical outcomes when treatment is appropriate, and their mortality rate is similar to that of the overall population. However, relapse occurs in a considerable fraction of these patients, and some patients stop responding to conventional treatment and eventually die from their disease. Therefore, the challenge is how to identify the individuals who require more aggressive disease management while sparing the majority of patients from unnecessary treatments and procedures. We have updated the Brazilian Consensus that was published in 2007, emphasizing the diagnostic and therapeutic advances that the participants, representing several Brazilian university centers, consider most relevant in clinical practice. The formulation of the present guidelines was based on the participants' experience and a review of the relevant literature.

Thyroid nodules; thyroid cancer; Brazilian consensus; update

CONSENSOS

^IServiço de Endocrinologia e Instituto de Ensino e Pesquisa, Santa Casa de Belo Horizonte, Belo Horizonte, MG, Brazil

^IILaboratório de Genética Molecular do Câncer e Endocrinologia, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas (FCM/Unicamp), Campinas, SP, Brazil

^IIIServiço de Endocrinologia e Metabologia, Universidade Federal do Paraná (SEMPR/UFPR), Curitiba, PR, Brazil

^IVDisciplina de Endocrinologia, Departamento de Medicina, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (EPM/Unifesp), São Paulo, SP, Brazil

^VDivisão de Endocrinologia, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo (FMRP-USP), Ribeirão Preto, SP, Brazil

^VISetor de Tireoide, Serviço de Endocrinologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (HC-UFRGS), Porto Alegre, RS, Brazil

^VIIServiço de Endocrinologia, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro (HUCFF/UFRJ), Rio de Janeiro, RJ, Brazil

Endereço para correspondência

RESUMO

Nódulos tireoidianos são muito frequentes, sobretudo quando se empregam métodos sensíveis de imagem. Embora o câncer seja proporcionalmente raro, sua incidência vem aumentando, especialmente de tumores pequenos, cuja evolução clínica é incerta. A maioria dos pacientes com carcinoma diferenciado de tireoide evolui bem quando adequadamente tratada, com índices de mortalidade similares à população geral. Por outro lado, um percentual não desprezível apresenta recidivas e alguns eventualmente não respondem às terapias convencionais, evoluindo para óbito. Assim, o desafio é distinguir os pacientes merecedores de condutas mais agressivas e, ao mesmo tempo e não menos importante, poupar a maioria de tratamentos e procedimentos desnecessários. Atualizamos o Consenso Brasileiro publicado em 2007, ressaltando os avanços diagnósticos e terapêuticos que os participantes, de diferentes Centros Universitários do Brasil, consideram mais relevantes para prática clínica. A elaboração dessas diretrizes foi baseada na experiência dos participantes e revisão da literatura pertinente.

Descritores: Nódulo de tireoide; câncer de tireoide; consenso brasileiro; atualização

INTRODUÇÃO

Nódulo tireoidiano é a forma de apresentação de várias doenças desta glândula. Estudos populacionais em áreas suficientes em iodo mostram que aproximadamente 4% a 7% das mulheres e 1% dos homens adultos apresentam nódulo tireoidiano palpável (1,2). Entretanto, estudos com ultrassonografia (US) revelam uma prevalência bem maior, chegando a 68% (3,4), sendo essas frequências mais elevadas geralmente observadas em mulheres idosas (5). Apesar de a maioria dos nódulos tireoidianos ser benigna, é necessário excluir a malignidade, que em 95% dos casos corresponde ao carcinoma bem diferenciado (6,7).

A incidência atual do câncer de tireoide não ultrapassa 24 casos por 100.000 habitantes (7), mas essa taxa vem aumentando nos últimos anos (7), já sendo a quarta neoplasia maligna mais frequente nas mulheres brasileiras (8). E esse incremento se deve principalmente ao aumento dos diagnósticos de pequenos carcinomas papilíferos (6).

O texto que apresentaremos a seguir foi preparado seguindo o modelo do Projeto Diretrizes da Associação Médica Brasileira (AMB) e Conselho Federal de Medicina (CFM) (9), uma iniciativa nacional e já conhecida da comunidade médica e acadêmica do país. Concordante com esse modelo, foi usado o grau de recomendação ou força de evidência apresentado na tabela 1 (9).

Tabela 1.
Recomendação de acordo o nível de evidência (9)

Após a escolha de participantes com reconhecida atuação acadêmica e experiência clínica em tireoide, foram elaboradas as questões clínicas a serem respondidas. A recuperação das publicações foi obtida por meio de busca nas bases MedLine-PubMed, EMBASE e SciELO-LILACS.

ABORDAGEM DO PACIENTE COM NÓDULO TIREOIDIANO

Quais informações clínicas devem ser obtidas?

Diante de um paciente com nódulo tireoidiano, anamnese e exame físico detalhados devem ser obtidos. Apesar de esses, na maioria das vezes, não serem sensíveis ou específicos, existem alguns dados que se associam a maior risco de malignidade do nódulo (5,10-14) (Tabela 2).

Tabela 2.
Dados da história e exame físico que sugerem maior risco de malignidade do nódulo tireoidiano

ª Estes dados devem ser confrontados com os resultados dos métodos de imagem para se confirmarem como suspeitos para malignidade do nódulo.

Como veremos posteriormente, nódulos grandes ou suspeitos na US deverão ser submetidos à punção aspirativa com agulha fina (PAAF), independentemente da história clínica. No entanto, nódulos pequenos e não suspeitos na US somente são investigados em indivíduos com alto risco clínico para malignidade, o que torna a história pessoal e familiar particularmente relevante nesses casos.

Recomendação 1

Indivíduos com história pessoal ou familiar de câncer de tireoide, passado de exposição à radiação na infância ou adolescência, ou nódulo incidentalmente detectado no FDG-PET (captação focal), são considerados de alto risco para malignidade tireoidiana (Recomendação B).

Qual a avaliação laboratorial recomendada?

Dosagem sérica do TSH

Como a avaliação clínica nem sempre suspeita da disfunção tireoidiana, a dosagem do TSH deve ser solicitada.

Se for detectada hiperfunção, mesmo subclínica, a cintilografia da tireoide, preferencialmente com iodo radioativo, está indicada para determinar se o nódulo é hipercaptante. Aproximadamente 10% dos pacientes com nódulos solitários apresentam TSH suprimido e nódulo hipercaptante e, nesses casos, a PAAF não é necessária, pois esses nódulos excepcionalmente são malignos (5,15).

Se as concentrações de TSH estiverem elevadas, a dosagem dos anticorpos antitireoperoxidase (anti-TPO) pode ser solicitada para confirmar a tireoidite autoimune. Havendo um nódulo bem definido à US, os critérios para indicação da PAAF são os mesmos em pacientes com ou sem tireoidite de Hashimoto (16). Embora alguns estudos mostrem uma correlação direta entre o TSH sérico e o risco de malignidade do nódulo tireoidiano, e mesmo com o estádio inicial do carcinoma (17,18), até o momento não existem dados suficientes que justifiquem uma conduta diferenciada para pacientes com nódulo tireoidiano e TSH normal-alto ou elevado.

Dosagem sérica de calcitonina e tireoglobulina

Vários estudos têm avaliado a utilidade da calcitonina sérica em pacientes com nódulo tireoidiano, para detecção precoce do carcinoma medular de tireoide (CMT) esporádico (19-22). No entanto, existem controvérsias na interpretação dos resultados da calcitonina (basal e após estímulo) e sobre o custo/benefício dessa determinação, que talvez seja mais interessante em pacientes acima de 40 anos com nódulos pequenos (21). A dosagem de tireoglobulina (Tg) sérica é um teste de sensibilidade e especificidade relativamente baixas para diagnóstico de malignidade da tireoide (23).

Recomendação 2

O TSH sérico deve ser solicitado na avaliação inicial do nódulo tireoidiano, principalmente para excluir a possibilidade de ele ser autônomo ou hipercaptante (Recomendação A).

Recomendação 3

Exceto em pacientes com suspeita clínica ou história familiar de CMT ou NEM 2, a dosagem da calcitonina sérica não é necessária (Recomendação C).

Recomendação 4

Medida da Tg sérica não é recomendada para definição da natureza benigna ou maligna do nódulo tireoidiano (Recomendação B).

Qual o papel dos métodos de imagem?

Ultrassonografia cervical

A US é um excelente método para a detecção de nódulos tireoidianos, com sensibilidade de aproximadamente 95% (24), superior a outros métodos mais sofisticados, como a tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM), e frequentemente modifica a conduta baseada apenas na palpação (25). A US permite uma avaliação do tamanho do nódulo, sua composição e características. Adicionalmente, ainda pode surpreender linfonodos suspeitos na região cervical e até revelar compressão ou invasão de estruturas adjacentes à tireoide (26).

A US também é utilizada para procedimentos diagnósticos (como PAAF dirigida), terapêuticos (como aspiração de cistos, injeção de etanol, terapia com laser), e monitoramento do crescimento do nódulo.

Alguns achados à US são associados a maior risco de malignidade do nódulo, tais como hipoecogenicidade (principalmente se acentuada), microcalcificações, margens irregulares, vascularização predominante ou exclusivamente central no Doppler, diâmetro anteroposterior maior que o transverso (27-31) e especialmente o encontro de linfonodos cervicais com características suspeitas. Entretanto, os achados ultrassonográficos isoladamente não permitem uma distinção absoluta entre lesões benignas e malignas (24).

A avaliação da elasticidade do nódulo (elastografia), demonstrando maior rigidez nas lesões malignas, não substitui a US convencional, mas, quando combinada com a ultrassonografia, sensibilidade e especificidade, é melhorada (32). Ainda é necessário definir os casos em que realmente a elastografia seria clinicamente decisiva em adição à US, assim como maior conhecimento de suas limitações e como minimizá-las (33).

Recomendação 5

A US cervical deverá ser realizada em todo paciente com nódulo tireoidiano (Recomendação A).

Tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM) e tomografia com emissão de pósitrons (PET)

TC ou RM não permitem diferenciar lesões benignas e malignas com o mesmo desempenho da US e são raramente indicadas na avaliação do nódulo tireoidiano. Porém, esses métodos são úteis na avaliação de bócios mergulhantes e da compressão ou invasão de estruturas adjacentes, como a traqueia (34). O ¹⁸FDG-PET é útil na diferenciação de lesões benignas e malignas (35), mas trata-se de método ainda pouco acessível e de custo elevado. Além disso, essa sofisticada técnica não dispensa a PAAF e seria mais útil em nódulos cuja citologia não foi elucidativa (35).

Recomendação 6

TC, RM e FDG-PET são raramente necessários na avaliação da doença nodular tireoidiana (Recomendação B).

Cintilografia com isótopos

A cintilografia com radionuclídeos é importante para definir se o nódulo é hipercaptante. Nódulo hipercaptante, com ou sem supressão extranodular, excepcionalmente alberga malignidade (5,15). A cintilografia pode ser realizada com iodo radioativo (¹³¹I ou ¹²³I) ou ^99mTc pertecnetato. Radioisótopos iodados são captados e organificados pela glândula, sendo preferidos, uma vez que 3% a 8% dos nódulos aparentemente hipercaptantes quando mapeados com ^99mTc são hipocaptantes com iodo radioativo (36). A cintilografia também está indicada em nódulo cuja citologia sugere neoplasia folicular em paciente com TSH normal baixo ou diminuído, se não obtida anteriormente (37).

Recomendação 7

A cintilografia tireoidiana está indicada na suspeita de nódulo funcionante (TSH subnormal) (Recomendação A) ou quando a citologia é sugestiva de neoplasia folicular (Recomendação B).

Quando indicar a punção aspirativa com agulha fina?

A PAAF é o melhor método disponível para distinguir lesões benignas e malignas (5), mesmo em nódulos < 1 cm (3) ou > 4 cm (38). Além disso, é um procedimento ambulatorial fácil, de baixo custo, e praticamente sem risco de complicações sérias. Porém, enfatizamos a importância da experiência de quem realiza esse procedimento e do citopatologista que analisa o material aspirado.

Nódulo tireoidiano < 1 cm pode corresponder a um microcarcinoma em um percentual não desprezível dos casos (3). No entanto, a elevada frequência desses tumores em autópsias de indivíduos que não tiveram esse diagnóstico durante a vida (39), a baixa taxa de progressão mesmo quando não tratados (40,41) e o fato de não haver comprometimento da probabilidade de cura se o tratamento é adiado para quando esses tumores exibem crescimento (40) fazem com que a preocupação quanto à detecção dos microcarcinomas seja menor. Assim, a investigação deve ser voltada principalmente para o diagnóstico dos carcinomas > 1 cm.

Recomendação 8

Excluído nódulo hipercaptante ou puramente cístico, a indicação da PAAF deve considerar a história clínica, o tamanho do nódulo e os achados ultrassonográficos (Recomendação B). Essas indicações estão resumidas na tabela 3.

Tabela 3.
Indicações de PAAF em pacientes com nódulo tireoidiano (exceto hipercaptante ou puramente cístico)

ª Para nódulo < 10 mm, sem invasão aparente ou linfonodos suspeitos, o acompanhamento com US, adiando a PAAF para quando este limite (10 mm) for ultrapassado, é uma conduta aceitável.

^b Mesmo sem achados suspeitos na US.

Qual a conduta de acordo com o resultado da citologia?

O National Cancer Institute (NCI, EUA) promoveu uma conferência multidisciplinar, sendo estabelecido que o resultado da citopatologia deve refletir, de modo sucinto e claro, a impressão diagnóstica do citopatologista, não permitindo confusões interpretativas. A classificação proposta, conhecida como Sistema Bethesda (42), está apresentada na tabela 4. A seguir, está descrita a conduta sugerida, de acordo o resultado da citologia (Figura 1).

Figura 1. Abordagem sugerida no paciente com nódulo tireoidiano.

Tabela 4.
Sistema Bethesda para laudos citopatológicos de tireoide

Recomendação 9

Cirurgia é recomendada se a citologia for suspeita para malignidade (categoria V de Bethesda) ou maligna (categoria VI de Bethesda) (Recomendação A).

Recomendação 10

Quando a citologia sugere neoplasia folicular (categoria IV de Bethesda), a cintilografia com radioiodo é útil. Se o nódulo for hipercaptante, sua retirada não é necessária. Entretanto, nódulo hipocaptante ainda constitui uma indicação de cirurgia (Recomendação B).

Recomendação 11

Se a citologia revela lesão folicular ou atipia de significado indeterminado (categoria III de Bethesda), recomenda-se a repetição da PAAF com intervalo de 3-6 meses. Se esse resultado persiste, a cirurgia está indicada em pacientes com alta suspeita clínica ou ultrassonográfica de malignidade ou nódulo > 2 cm. Pacientes com nódulo < 2 cm e baixa suspeita clínica e ultrassonográfica para câncer devem ser acompanhados (Recomendação C).

Recomendação 12

Se a amostra for inadequada para análise citológica (categoria I de Bethesda), recomenda-se a repetição da PAAF com intervalo de 3-6 meses, sempre guiada por US (Recomendação B). Se o resultado persiste, a cirurgia está indicada em pacientes com alta suspeita clínica ou ultrassonográfica de malignidade ou nódulo > 2 cm. Pacientes com nódulo < 2 cm e baixa suspeita clínica e ultrassonográfica para câncer devem ser acompanhados (Recomendação C).

Alguns estudos (43-45) têm mostrado que, quando a citologia é benigna mas o nódulo exibe uma combinação de achados ultrassonográficos suspeitos para malignidade, a repetição da PAAF, independentemente de crescimento do nódulo, pode ser útil, revelando uma taxa de malignidade nesses casos discordantes muito superior a 1%-3%, taxa tradicional de falso-negativo da PAAF (42).

O uso do ¹⁸FDG-PET auxilia na exclusão de malignidade em nódulo tireoidiano com citologia indeterminada (35), mas, por ser um método pouco acessível e de custo elevado, não é recomendado de rotina nessa situação.

Qual a utilidade dos marcadores moleculares?

Diversos marcadores moleculares têm sido avaliados, particularmente em nódulos tireoidianos com citologia indeterminada. Marcadores como HBME, galectina, CK19 e outros podem ser realizados em laboratórios que já fazem imuno-histoquímica de rotina e ajudam identificar lesões malignas, particularmente o carcinoma papilífero (46). Embora alcancem sensibilidade de 0,85 a 0,93, sua especificidade varia de 0,43 a não mais que 0,71 (47). A presença de mutações em genes específicos (como BRAF V600E e RAS) ou rearranjos gênicos (como RET/PTC e PAX8 - PPARy) também pode ser útil na definição de malignidade (48). Infelizmente, o uso de um painel com esses quatro marcadores (BRAF, RAS, e os rearranjos RET/PTC e PAX8/PPARy) deixa de identificar 36% dos casos de malignidade (sensibilidade 64%) na prática clínica (49). Outros marcadores, como os microRNAs, também estão em estudo (50). Recentemente, um novo teste destinado a descartar malignidade alcançou um elevado valor preditivo negativo (95%) em nódulos com citologia indeterminada (51).

Recomendação 13

Marcadores moleculares auxiliam na definição da natureza do nódulo tireoidiano, particularmente com citologia indeterminada (categorias III e IV de Bethesda) (Recomendação A). Assim, as recomendações anteriores de cirurgia (sobretudo R10 e R11) podem ser alteradas quando marcadores moleculares forem usados.

Qual a extensão da cirurgia quando a malignidade não está definida?

Recomendação 14

A tireoidectomia total é o procedimento recomendado quando (i) a doença nodular é bilateral; (ii) está associada à radiação; (iii) a citologia é suspeita para malignidade; (iv) ou indeterminada e o nódulo > 4 cm ou < 4 cm com alta suspeita clínica ou ultrassonográfica de câncer (Recomendação B).

Recomendação 15

Lobectomia é considerada suficiente na doença nodular unilateral e esporádica se (i) nódulo < 4 cm com citologia indeterminada e baixa suspeita clínica e ultrassonográfica de malignidade; ou (ii) citologia insatisfatória (Recomendação B).

Como o risco de malignidade pré-teste é modificado se marcadores moleculares ou FDG-PET forem realizados, a extensão da cirurgia recomendada anteriormente pode ser modificada em função dos resultados desses exames.

Qual a abordagem em crianças e adolescentes e gestantes?

Recomendação 16

As mesmas recomendações anteriores se aplicam à abordagem do nódulo tireoidiano na infância e adolescência (Recomendação B).

Em gestantes, a cintilografia com radioisótopos está contraindicada. Além disso, a cirurgia no primeiro trimestre aumenta o risco de abortamento e, no terceiro trimestre, o de parto prematuro, sendo mais segura sua realização, quando necessária, no segundo trimestre (52). Mais ainda, um atraso na terapia do carcinoma diferenciado diagnosticado na gestação não parece estar associado à progressão da doença ou comprometimento da probabilidade de cura (53). Com base nessas premissas, as recomendações para mulheres com nódulo detectado na gestação são:

Recomendação 17

Gestantes com nódulo volumoso, com invasão aparente ou linfonodos suspeitos na US devem ser prontamente avaliadas com PAAF (Recomendação A). Nas demais mulheres, se o TSH estiver espontaneamente suprimido, recomenda-se apenas acompanhá-las com US (Recomendação B). Se o TSH for normal ou elevado, a PAAF está indicada conforme a tabela 3, mas acompanhamento com US (sem PAAF) também é uma conduta aceitável (Recomendação B).

Recomendação 18

Se a PAAF não foi realizada na avaliação inicial, deve ser solicitada no caso de haver crescimento significativo do nódulo durante a gestação (Recomendação B).

Recomendação 19

Em caso de citologia indeterminada, a cirurgia pode ser indicada no segundo trimestre, caso haja crescimento significativo do nódulo (Recomendação B). Também podemos realizar cirurgia no segundo trimestre se a citologia for suspeita ou maligna, caso haja crescimento significativo do tumor ou se a doença for avançada (Recomendação B). Pacientes com citologia positiva para malignidade devem ser mantidas com TSH diminuído (< 0,5 mUI/L) enquanto aguardam a cirurgia (Recomendação C).

Recomendação 20

Após o parto, a conduta deve ser reavaliada conforme as recomendações usuais (Recomendação A).

Quando indicado, quais as opções de tratamento não cirúrgico para doença nodular benigna?

Diferentes estudos sugerem que o uso da L-T4, com redução do TSH, tenha um efeito supressor sobre o crescimento do nódulo (54-56). Entretanto, os efeitos adversos no sistema cardiovascular e metabolismo ósseo (57,58) limitam a indicação da terapia hormonal supressiva.

Tratamento focal destrutivo, por meio da escleroterapia com etanol ou fotocoagulação com laser, podem ser considerados em pacientes com nódulo solitário benigno (59,60). Se o problema dominante for a hiperfunção tireoidiana devido a nódulos autônomos, além do radioiodo, o tratamento a longo prazo com droga antitireoidiana é uma opção interessante em pacientes idosos (60).

Em muitos pacientes com bócio multinodular, a captação de iodo não é homogênea e é relativamente baixa, devido aos nódulos inativos (cintilograficamente "hipocaptantes") ou à supressão do tecido paranodular. Como essas áreas concentram fracamente o ¹³¹I, a eficácia desse tratamento é comprometida. É sabido que o uso do TSH recombinante em doses baixas aumenta significativamente a captação de ¹³¹I nesses pacientes, permitindo que mesmo atividades menores sejam eficazes em reduzir o volume do bócio em 30% a 50% no prazo de um ano (60-62).

Recomendação 21

O tratamento supressivo com L-T4 não é recomendado na doença nodular benigna da tireoide (Recomendação B).

Recomendação 22

Escleroterapia com álcool pode se considerada em nódulos císticos ou predominantemente císticos (Recomendação B).

Recomendação 23

O tratamento do bócio multinodular atóxico com ¹³¹I pode ser otimizado com a administração prévia de doses baixas de TSH recombinante (Recomendação B).

Como deve ser o acompanhamento dos pacientes não submetidos à cirurgia?

Embora o risco de malignidade seja baixo em nódulo tireoidiano sem indicação de PAAF (63) ou de cirurgia [citologia benigna (5,42) e nódulo pequeno com citologia insatisfatória (64,65) ou lesão folicular/atipia de significado indeterminado e história clínica e US não suspeitas], um seguimento com US é recomendado para detecção de eventual crescimento, embora se reconheça a baixa especificidade desse critério para malignidade (44,66). O intervalo entre os exames é definido considerando o número de avaliações já realizadas e a mudança no volume do nódulo em relação ao(s) exame(s) anterior(es), variando entre 6-24 meses.

Recomendação 24

Se a PAAF não foi realizada na avaliação inicial, deve ser solicitada se, durante o seguimento, o nódulo passar a atender os critérios da tabela 3 (Recomendação B).

Recomendação 25

Em nódulo com citologia benigna, a PAAF deve ser repetida se houver um crescimento significativo (> 50% em relação ao volume inicial) (Recomendação C).

Recomendação 26

Cirurgia deve ser considerada em nódulos com progressão durante o acompanhamento, cuja citologia inicial foi indeterminada ou insatisfatória (Recomendação B).

MANEJO DO CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIREOIDE

No Brasil, assim como no mundo todo, métodos de imagem sensíveis, como a US, têm se tornado cada vez mais acessíveis a uma população cada vez mais idosa, aumentando o número de indivíduos diagnosticados com nódulos pequenos que, mesmo sendo confirmados como malignos, apresentam evolução incerta. A frequência com que carcinomas não detectados durante a vida são achados em autópsias (39) e os estudos prospectivos na população japonesa portadora de microcarcinomas não operados (40,41) sugerem que grande parte desses tumores nunca evolui clinicamente, o que parece explicar a manutenção de baixos índices de mortalidade do carcinoma diferenciado de tireoide (CDT), apesar do significativo aumento de sua incidência (6,7).

A maioria dos pacientes com CDT evolui bem quando adequadamente tratada, mas um percentual não desprezível apresenta recidivas e alguns desses não respondem às terapias convencionais, podendo inclusive morrer da doença. O desafio é distinguir os pacientes merecedores de condutas mais agressivas e, ao mesmo tempo e não menos importante, poupar a maioria de tratamentos e procedimentos desnecessários. Assim, para o planejamento terapêutico e definição da melhor forma de acompanhamento do paciente com CDT, é fundamental avaliar o risco de recorrência e progressão da doença.

Quando realizar a cirurgia inicial?

Feito o diagnóstico de carcinoma de tireoide, a tireoidectomia está indicada. No entanto, pacientes com baixa expectativa de vida por uma doença grave associada podem ser poupados desse procedimento, reservando a esses indivíduos terapias paliativas em caso de doença avançada ou progressiva. Da mesma forma, quando a realização da cirurgia for de maior risco pela condição atual do paciente, mas houver perspectiva de reversibilidade desta, a tireoidectomia pode ser adiada por alguns meses se o tumor não estiver avançado ou apresentando crescimento (67). Isso também se aplica a mulheres com diagnóstico no início da gestação, que podem ser apenas acompanhadas com US, podendo a cirurgia ser indicada no segundo trimestre, caso haja crescimento tumoral (ver Recomendação 19); ou após o parto, se o tumor permanece estável (53). Não havendo contraindicação, pacientes que não serão operados ou aguardarão a cirurgia por alguns meses deveriam ser mantidos com TSH diminuído (< 0,5 mUI/L).

Exceto em situações excepcionais, não se justifica atraso entre o diagnóstico do carcinoma de tireoide e a tireoidectomia.

Qual a avaliação pré-operatória recomendada?

US pré-operatória deve ser realizada com o objetivo de identificar multicentricidade tumoral, o que favorece a tireoidectomia total como terapia inicial, e detectar metástases linfonodais não palpáveis (26,68), pois, quando esse acometimento é revelado, uma dissecção cervical modificada é necessária. Embora não seja indicada com essa finalidade, a US pode ainda suspeitar de invasão traqueal e/ou de esôfago pelo tumor (26). Havendo linfonodos suspeitos na US, esses devem ser avaliados com PAAF.

Tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM), esofagoscopia ou laringotraqueoscopia não são recomendadas de rotina, sendo indicadas apenas quando existe suspeita clínica ou ultrassonográfica de invasão de estruturas adjacentes (69,70). O uso de contraste iodado deve ser evitado; no entanto, caso seja necessário para avaliar melhor a extensão da doença, a terapia com ¹³¹I, quando indicada, deverá ser postergada por no mínimo um mês (71).

Considerando que a lesão permanente do nervo recorrente laríngeo é incomum em tireoidectomias realizadas por cirurgiões experientes e que raramente preexiste à cirurgia na forma assintomática, não recomendamos a realização rotineira da videolaringoscopia no pré-operatório. O mesmo se aplica à dosagem sérica de cálcio em relação ao hipoparatireoidismo.

Recomendação 27

US cervical pré-operatória é recomendada mesmo em pacientes assintomáticos e sem linfonodomegalias palpáveis e deve avaliar multicentricidade do tumor, metástases linfonodais e invasão extratireoidiana (Recomendação B). Outras investigações não são recomendadas de rotina (Recomendação B).

Qual deve ser a extensão da tireoidectomia?

A tireoidectomia total é o procedimento cirúrgico mais recomendável em pacientes com CDT. Lobectomia pode ser indicada em pacientes com carcinoma papilífero clássico, unifocal, < 1 cm, esporádico, sem acometimento linfonodal ou invasão extratireoidiana aparentes (67,72-75).

Em pacientes inicialmente submetidos à tireoidectomia parcial, a complementação da cirurgia pode ser dispensada no carcinoma papilífero com as características descritas anteriormente e no carcinoma folicular minimamente invasivo e variante folicular encapsulada do carcinoma papilífero (sem invasão vascular) com até 2 cm.

Recomendação 28

A tireoidectomia total é o procedimento cirúrgico de escolha nos pacientes com diagnóstico pré-operatório de carcinoma papilífero (Recomendação A).

Recomendação 29

A indicação da complementação cirúrgica em pacientes inicialmente submetidos à tireoidectomia parcial deve considerar sobretudo os dados anatomopatológicos e o risco individual de uma nova intervenção (Recomendação A).

Qual a conduta cirúrgica em relação aos linfonodos?

Metástases linfonodais, ao diagnóstico, são muito frequentes em pacientes com câncer papilífero (76). Como na maioria dos casos a palpação cervical não revela anormalidades (77), a US pré-operatória e a cuidadosa avaliação peroperatória pelo cirurgião são necessárias. Se na US ou durante a cirurgia o acometimento metastático for suspeitado, o paciente deverá ser submetido à tireoidectomia total e dissecção linfonodal terapêutica mesmo com tumor < 1 cm, pois a ressecção tumoral completa melhora o prognóstico (78).

Mesmo quando a US pré- e a avaliação peroperatória são negativas, micrometástases linfonodais estão presentes no compartimento central em muitos pacientes com carcinoma papilífero (79). No entanto, não há dados consistentes mostrando que a dissecção eletiva desses linfonodos resulte em menor risco de recidiva. A terapia adjuvante com ¹³¹I e a supressão do TSH talvez contribuam para controlar a progressão de eventuais micrometástases não ressecadas (80). Porém, o mais provável é que, na maioria dos casos, essa progressão naturalmente já não ocorreria (81).

Embora alguns estudos relatem baixa morbidade associada à dissecção linfonodal eletiva do compartimento central (79,82), outros autores observam maior risco de hipoparatireoidismo transitório e definitivo (83), mesmo quando realizado por cirurgiões experientes.

Linfonodos dos compartimentos laterais (II a IV) e triângulo posterior também podem ser sítios de metástases do câncer papilífero de tireoide (76). No entanto, a remoção desses linfonodos parece ter impacto significativo apenas nos pacientes com metástases detectadas clinicamente ou na US (68).

Recomendação 30

Na suspeita de acometimento de linfonodos do compartimento central, está indicado o esvaziamento terapêutico desse compartimento (Recomendação A). Se as metástases forem confirmadas no pré- ou peroperatório, a dissecção deve ser ampliada aos linfonodos dos compartimentos ipsilaterais (Recomendação B).

Recomendação 31

Na suspeita de acometimento de linfonodos dos compartimentos laterais, está indicado o esvaziamento terapêutico desses compartimentos (Recomendação A). Se as metástases forem confirmadas no pré- ou peroperatório, a dissecção deve incluir os linfonodos do compartimento central (Recomendação A).

Recomendação 32

Nos pacientes sem suspeita de metástases na US pré- e avaliação peroperatória pelo cirurgião, a dissecção eletiva de linfonodos do compartimento central pode ser considerada em pacientes com tumores > 4 cm ou invasão extratireoidiana aparente (Recomendação C).

Ainda que a mutação no gene BRAF esteja associada à maior agressividade inicial do carcinoma papilífero, incluindo maior frequência de metástases linfonodais, os dados até o momento são insuficientes para se dispensar ou indicar a dissecção eletiva de linfonodos do compartimento central com base na ausência ou presença dessa mutação, respectivamente (84,85).

Como deve ser o estadiamento dos pacientes após a cirurgia?

O estadiamento pós-operatório tem como objetivos: 1) estimar o risco de mortalidade; 2) determinar o risco de recorrência; 3) avaliar a qualidade da cirurgia realizada, 4) definir o tratamento inicial de forma individualizada; 5) uniformizar a linguagem e facilitar a comunicação da equipe multidisciplinar envolvida no tratamento e acompanhamento desses pacientes.

A aplicação do sistema de estadiamento criado pela American Joint Committee on Cancer/International Union against Cancer (AJCC/UICC) baseada no tamanho do tumor, invasão extratireoidiana, metástases linfonodais e a distância (TNM) e idade é recomendada para todos os tipos de tumores, inclusive os de tireoide, numa tentativa de uniformizar a descrição da extensão tumoral. Por não considerar outros fatores que sabidamente influenciam a evolução e prognóstico dos pacientes com CDT, o estadiamento TNM tem limitada capacidade de predizer persistência e recorrência desses tumores, sendo mais útil para determinar a taxa de mortalidade relacionada à doença. De toda forma, tamanho do tumor, presença e extensão de invasão extratireoidiana, metástases linfonodais e a distância são parâmetros relevantes na decisão da terapia inicial.

Algumas variantes histológicas, como de células altas, colunares, folicular extensamente invasivo, e carcinoma pouco diferenciado evoluem de forma mais agressiva (72,78). Também indicam pior prognóstico o encontro de atipia nuclear acentuada, necrose tumoral e invasão vascular, sugestivos de menor grau de diferenciação do tumor (86).

O impacto do acometimento linfonodal no prognóstico é bastante controverso. A opinião predominante é que metástases linfonodais aumentam o risco de recorrência e mortalidade em pacientes acima de 45 anos, em grande quantidade, quando macroscópicas, ou apresentando extensão extracapsular (87,88).

Sendo assim, podemos ter quatro categorias de risco de doença persistente ou recorrente, que estão definidas na tabela 5.

Tabela 5. Estratificação de risco de recorrência

LN: linfonodos; EEC: extensão do tumor além da cápsula do LN; PCI: pesquisa de corpo inteiro.

^a Detectadas clínica ou radiologicamente ou na PCI.

^b Baseado na descrição do cirurgião e avaliação pós-operatória.

^c cN0: sem metástases na US pré- e avaliação peroperatória, com (pN0) ou sem (pNx) dissecção eletiva.

^d Somente se a ablação com ¹³¹I for indicada.

Excluímos dessa estratificação crianças e adolescentes, cuja classificação de risco provavelmente deve ser particularizada, pois, apesar da elevada frequência de doença não restrita à tireoide, apresentam excelente evolução em longo prazo (67,72).

Recomendação 33

O estadiamento inicial do paciente deve ser feito de acordo o sistema TNM. No entanto, a estratificação de risco deve também considerar outros dados anatomopatológicos (subtipo histológico, invasão vascular, margens livres ou comprometidas) e a avaliação pós-operatória, para melhor estimativa do risco de recorrência (Recomendação B).

Como quantificar o tecido remanescente pós-cirúrgico?

Mesmo quando a tireoidectomia for descrita como total, é recomendada a quantificação do remanescente tireoidiano, especialmente quando realizada por cirurgiões de pouca ou desconhecida experiência. Para esse fim, a US cervical é superior aos métodos cintilográficos e ainda fornece informações relativas à persistência de metástases linfonodais (89,90). No entanto, um tempo de, no mínimo, três meses após a cirurgia é necessário para avaliação com US (90). A análise da vascularização, por meio do Doppler, pode auxiliar no diagnóstico diferencial das lesões em leito tireoidiano e na definição da natureza benigna ou metastática dos linfonodos.

Recomendação 34

A medida do remanescente tireoidiano e avaliação cervical pós-operatória deve ser feita preferencialmente com a US com Doppler (Recomendação B).

Recomendação 35

Reintervenção cirúrgica deve ser considerada se a US revelar grande remanescente tireoidiano ou metástases em linfonodos (Recomendação B).

Quando indicar a ablação/terapia com ¹³¹I após a tireoidectomia total?

Nos pacientes com ressecção tumoral incompleta ou metástases aparentes após a tireoidectomia e que não são candidatos à reintervenção cirúrgica, o tratamento com ¹³¹I está indicado. Também em pacientes com ressecção tumoral aparentemente completa, mas classificados como de risco alto ou intermediário para doença persistente (87,91), a terapia adjuvante com ¹³¹I tem impacto no prognóstico (92), sendo assim recomendada.

Opostamente, nos indivíduos considerados de muito baixo risco, a ablação com ¹³¹I não é indicada (67,72,73,75,93-95).

Nos demais pacientes, de baixo risco para doença persistente/recorrente, a ablação é controversa (67,96). Nestes, a administração do ¹³¹I possuiria benefícios adicionais, como melhora da especificidade da tireoglobulina sérica (Tg) e detecção precoce de metástases por meio da pesquisa de corpo inteiro (PCI) pós-dose. No entanto, em pacientes com Tg estimulada < 1 ng/ml e US sem anormalidades alguns meses após a tireoidectomia não há comprometimento da especificidade desse marcador pelo tecido remanescente; é sabido que a PCI pós-dose não surpreende metástases (97,98) e que o risco de recidiva é pequeno, mesmo sem administração do ¹³¹I (90,99,100). Por essas razões, esse critério tem sido proposto para dispensar a ablação no grupo de baixo risco (90,97-100).

Na indicação do ¹³¹I, também devem ser considerados o custo da terapia e seus potenciais efeitos adversos, a saber, alterações transitórias da função gonadal (101-103), sialoadenite aguda (103), adiantamento da menopausa (104), xerostomia e xeroftalmia persistentes (105), além do maior risco de um segundo câncer (106).

Recomendação 36

¹³¹I está indicado em pacientes submetidos à tireoidectomia total com conhecida persistência tumoral ou com alto ou intermediário risco de recidiva (Recomendação B). Nos indivíduos de baixo risco, a ablação deve ser dispensada naqueles que apresentarem Tg estimulada < 1 ng/ml após a cirurgia (Recomendação B). Ablação não está indicada nos casos de muito baixo risco de recorrência (Recomendação B).

Como deve ser obtido o estímulo do TSH para a ablação/terapia com ¹³¹I?

TSH recombinante humano é o preparo indicado em pacientes com condições potencialmente agravadas pelo hipotireoidismo [como doença cardíaca, pulmonar, aterosclerótica, insuficiência renal, depressão grave, idade avançada, doença debilitante (107)], ou com incapacidade de elevação suficiente do TSH endógeno (como hipopituitarismo). Mesmo na ausência dessas condições, havendo disponibilidade, o TSH recombinante é preferível em pacientes com ressecção tumoral completa e sem metástases aparentes após a tireoidectomia, pois é sabidamente eficaz nesses casos (108-112) e com vantagens sobre a suspensão da L-T4, a saber, preserva a qualidade de vida, evita sintomas e eventuais risco do hipotireoidismo, está associado a menor tempo de afastamento profissional, menor radiação extratireoidiana e menos tempo de exposição ao TSH elevado (103,108,109,111,113). Nos demais pacientes (ressecção tumoral incompleta ou metástases persistentes), exceto se houver contraindicação clínica, a suspensão da L-T4 por 3-4 semanas ainda é o mais indicado. Esta última recomendação, no momento, também se aplica a crianças e adolescentes, pois, embora o uso do TSH recombinante seja seguro e aparentemente eficaz nessa faixa etária (114), mais estudos são necessários.

Para ablação ou terapia com ¹³¹I, administra-se 1 ampola do TSH recombinante (0,9 mg), por via intramuscular, por dois dias consecutivos, seguida da atividade de ¹³¹I 24h após a segunda ampola.

Recomendação 37

Na presença de condições clínicas potencialmente agravadas pelo hipotireoidismo, TSH recombinante é o preparo recomendado (Recomendação A). Na ausência dessas, a suspensão da L-T4 é recomendada em pacientes com conhecida persistência tumoral e também em crianças e adolescentes (Recomendação C). Nos demais, havendo disponibilidade, o TSH recombinante é preferível (Recomendação A).

Qual atividade de ¹³¹I deve ser administrada?

Em pacientes de baixo risco para doença persistente ou recorrente, desde que a tireoidectomia total tenha sido adequadamente realizada, 30 mCi de ¹³¹I é eficaz para ablação de remanescentes (108,109,115-118), com baixa taxa de recidiva em médio e longo prazo (67,93,117,119). Nesse sentido, dois grandes estudos randomizados, com 438 (108) e 756 pacientes (109), respectivamente, merecem destaque. Ambos mostraram claramente que a eficácia da atividade de 30 mCi foi a mesma que 100 mCi para ablação, independentemente do preparo usado, se suspensão da L-T4 ou TSH recombinante (108,109). Havendo dúvida quanto ao tamanho do remanescente tireoidiano, a avaliação de seu volume pela US (< 2 g), captação em leito tireoidiano [< 2% (108,109,115)] ou Tg pós-operatória (97) podem ser usados como parâmetros para prescrição da atividade de 30 mCi.

Atividades de 200 mCi ou mais, quando não se dispõe da dosimetria, exigem cautela, especialmente em pacientes idosos ou com metástases pulmonares difusas, situações em que comumente se ultrapassa a atividade máxima tolerada (120).

Recomendação 38

Em pacientes de baixo risco, a atividade de 30 mCi é preferível, ficando 100 mCi reservada aos casos sabidamente com grandes remanescentes (Recomendação A).

Recomendação 39

Em pacientes sem doença aparente, mas de intermediário ou alto risco, recomenda-se atividade de 100 mCi de ¹³¹I (Recomendação B).

Recomendação 40

Nos casos com persistência tumoral locorregional, não candidatos à reintervenção cirúrgica, recomenda-se 100 ou 150 mCi de ¹³¹I (Recomendação B).

Recomendação 41

Atividade de 200 mCi seria considerada apenas em adultos sabidamente com metástases distantes (Recomendação B).

Quais outras recomendações são importantes para ablação/terapia com ¹³¹I?

Uma dieta pobre em iodo (DPI), geralmente < 50 µg/dia durante 7-14 dias que antecedem a administração do ¹³¹I, parece incrementar a captação e a radiação nas lesões (121). Apesar disso, a influência da DPI na taxa de sucesso da ablação/terapia ainda não foi demonstrada de forma convincente (121). Os estudos são poucos e sem acompanhamento em longo prazo, avaliando recorrência e mortalidade (121). Além da dieta, é importante verificar outras fontes de iodo (como medicamentos, xaropes, suplementos, soluções tópicas, cosméticos). Contrastes iodados também determinam importante contaminação, sendo necessário pelo menos um mês para sua completa eliminação (71).

A administração de furosemida e/ou lítio antes do ¹³¹I pode incrementar a captação e aumentar a taxa de sucesso da ablação com baixa atividade (116,118), mas ainda não há evidência suficiente para recomendá-los rotineiramente.

Recomendação 42

Apesar do benefício ainda controverso, a dieta restrita em iodo deve ser prescrita com base em seu potencial efeito positivo e baixo custo (Recomendação B).

Recomendação 43

Mulheres em idade fértil devem ser avaliadas clínica e laboratorialmente (dosagem de β-HCG) para excluir gravidez antes da administração do ¹³¹I. A gravidez e a amamentação são contraindicações absolutas ao radioiodo (Recomendação A). Recomenda-se também evitar a concepção por 6-12 meses após o radioiodo em mulheres e por 3 meses em homens (Recomendação B).

Quais exames devem ser solicitados antes e imediatamente após a ablação/terapia com ¹³¹I?

A Tg dosada após a tireoidectomia total e imediatamente antes da ablação, com o TSH > 30 mUI/l, mostra uma correlação direta com a presença de metástases persistentes e o resultado da PCI pós-dose (67,97,122), é preditora do sucesso da ablação (97,123) e importante fator prognóstico em longo prazo (122,124,125). Além disso, em pacientes com Tg elevada após a terapia inicial, a comparação com a Tg obtida na ablação é preditora da evolução (124,125).

A PCI pré-dose apresenta menor sensibilidade para metástases que a PCI pós-dose (126), e sua realização pode implicar risco de atordoamento do tecido alvo, atraso no tratamento e aumento de custo. Ao contrário, a PCI pós-dose, realizada aproveitando a mesma atividade e preparo da ablação/terapia, tem maior sensibilidade e é capaz de identificar metástases não suspeitadas (67,87,91,97,98,109,111,122,126). Captação fisiológica ou falso-positivo da PCI pós-dose deve ser suspeitada se a Tg no momento da ablação for indetectável ou baixa [na ausência de anticorpos antiTg (TgAc)], não havendo correspondência radiológica à captação e quando esta for em sítios não usuais de metástases, sobretudo se isolada (127).

Recomendação 44

Dosagens séricas de Tg e TgAc devem ser solicitadas imediatamente antes da administração do ¹³¹I (Recomendação B).

Recomendação 45

Em pacientes com dados anatomopatológicos e cirúrgicos conhecidos, a PCI pré-dose não é recomendada (Recomendação B).

Recomendação 46

PCI deve ser obtida 5-7 dias após administração do ¹³¹I em todo paciente submetido a essa terapia (Recomendação B). Se a PCI pós-dose sugere metástase, recomenda-se complementar a avaliação com outro método de imagem da região correspondente à captação ectópica (Recomendação B).

Qual a conduta em pacientes já submetidos à tireoidectomia e com dados anatomopatológicos insuficientes para estratificação de risco?

Nesta situação, é importante avaliar o remanescente tireoidiano e a presença de metástases. A propedêutica inicial consiste, além do exame clínico, na dosagem sérica de Tg [T4], isto é, sem estímulo do TSH, TgAc, US cervical e radiografia simples de tórax. Reintervenção cirúrgica deve ser considerada na presença de grandes restos tireoidianos (128) ou metástases linfonodais. Se US e radiografia não revelarem anormalidades, mas a Tg [T4] estiver > 1 ng/ml, recomenda-se a administração de uma atividade de 30 a 100 mCi de ¹³¹I, dependendo do valor da Tg [T4]. Se a avaliação inicial for negativa para doença persistente, deve-se obter uma Tg estimulada (dosada após suspensão da L-T4 ou com uso do TSH recombinante), associada à PCI diagnóstica. Uma atividade de 100 mCi de ¹³¹I é recomendada se a Tg estimulada for > 10 ng/ml em hipotireoidismo ou > 5 ng/ml após TSH recombinante com PCI negativa e de 100 a 200 mCi se a PCI surpreender captação ectópica, dependendo da extensão das metástases.

Recomendação 47

Em pacientes submetidos à tireoidectomia e sem dados anatomopatológicos suficientes para adequada estratificação de risco, uma avaliação pós-operatória mais detalhada deve ser realizada e esta definirá a necessidade de reintervenção cirúrgica e da ablação ou terapia com ¹³¹I (Recomendação A).

Quando incluir a radioterapia externa no tratamento inicial?

Recomendação 48

Radioterapia externa deve ser considerada em pacientes com ressecção tumoral incompleta, não candidatos à reintervenção cirúrgica, quando o tecido tumoral remanescente exibe baixa captação de ¹³¹I (Recomendação B).

Quando deve ser iniciada a reposição de L-T4?

Em indivíduos de muito baixo risco, sem indicação de ¹³¹I, a reposição de L-T4 deve ser iniciada imediatamente no pós-operatório. Também nos casos em que se decide pelo preparo com TSH recombinante, não há justificativa para adiar a terapia com L-T4. Da mesma forma, nos pacientes de baixo risco em que a decisão da ablação com ¹³¹I depende da Tg pós-operatória, como esta é obtida após cerca de 12 semanas, a reposição hormonal deve ser iniciada precocemente. Finalmente, nos indivíduos em que os dados clínicos, histológicos e radiológicos forem suficientes para decidir pela ablação/terapia com ¹³¹I, havendo a perspectiva de esta ser realizada no prazo de aproximadamente 4 semanas, o paciente pode ser mantido sem L-T4 após a tireoidectomia. No entanto, se a previsão superar esse intervalo, a reposição de L-T4 deve ser iniciada após a cirurgia e posteriormente suspensa, para evitar o hipotireoidismo prolongado.

Quando a ablação/terapia com radioiodo for precedida da suspensão da L-T4, a terapia hormonal deve ser retomada precocemente, 48 horas após a administração do ¹³¹I, e, em dose plena, para promover um decréscimo mais rápido do TSH (113).

Recomendação 49

A terapia com L-T4 deve ser iniciada o mais precocemente possível (Recomendação B).

Qual o nível de TSH indicado após a terapia inicial?

Em pacientes com tumores bem diferenciados, a supressão do TSH é uma terapia adjuvante importante. Em indivíduos com metástases conhecidas, a supressão do TSH tem papel inibitório sobre o crescimento tumoral e a progressão da doença (67). Em pacientes sem doença aparente, mas com Tg elevada, a manutenção do TSH diminuído contribui para negativação em longo prazo desse marcador (129). Também nos casos aparentemente livres de doença, mas com alto risco para recorrência, a manutenção do TSH suprimido está associada a melhor desfecho (130,131). Mesmo em pacientes de baixo risco que alcançam remissão completa, um TSH persistentemente > 2 mIU/L está relacionado à pior evolução em longo prazo (132).

No entanto, a tireotoxicose subclínica está associada a comprometimento da massa óssea, notadamente em mulheres após a menopausa (57,58,133), e a alterações cardíacas morfológicas e funcionais (57,58), de maior repercussão clínica em idosos. Para minimizar os efeitos adversos da terapia supressiva com L-T4, algumas medidas são importantes. Primeiro, um aspecto para o qual o clínico deve estar bastante atento é que o alvo do TSH deve ser individualizado e sempre reavaliado (134), considerando a presença de metástases, níveis de Tg e risco de recidiva (Figura 2). Segundo, níveis verdadeiramente indetectáveis de TSH são desnecessários e concentrações séricas elevadas de T4 livre e sobretudo T3 devem ser evitadas. Terceiro, além de assegurar adequada ingestão de cálcio e vitamina D (todos), em pacientes que forem mantidos com TSH suprimido por longo período, avaliação periódica cardiovascular (todos) e densitometria óssea (em mulheres após a menopausa) são recomendadas. Finalmente, em adição às indicações usuais de tratamento, se a supressão do TSH for prolongada, deve-se avaliar o uso de betabloqueadores em pacientes que apresentarem sintomas ou alterações morfológicas cardíacas, e de bisfosfonatos em mulheres após a menopausa com osteopenia (57,58).

Figura 2.
Níveis recomendados de TSH após a terapia inicial em pacientes com câncer diferenciado de tireoide.

Para evitar longos períodos fora do alvo, recomenda-se que o TSH seja dosado 6-8 semanas após o início da reposição hormonal ou após qualquer mudança na dose ou da formulação comercial da L-T4, e a cada 6 meses quando o paciente estiver com níveis desejados de TSH e a dose for mantida.

Recomendação 50

O nível de supressão do TSH deve ser individualizado de acordo a situação atual da doença (Recomendação B). Medidas de acompanhamento e prevenção dos efeitos negativos da supressão do TSH devem ser tomadas em pacientes que forem submetidos a essa terapia por longo período (Recomendação B).

Quais as recomendações quanto ao método de dosagem da tireoglobulina?

A dosagem de Tg não é um exame de laboratório trivial (135). Uma série de limitações foi minimizada com os métodos imunométricos de alta sensibilidade, mas outras ainda persistem (135):

1. Ausência de padrão internacional, o que determina variabilidade entre os métodos disponíveis.

2. Variação interensaio acima do desejável, em especial, se considerarmos o intervalo habitual entre as coletas no seguimento dos pacientes com carcinoma diferenciado (6-12 meses). Assim, os laboratórios deveriam guardar as amostras congeladas pelo prazo mínimo de 1 ano e, quando da coleta de nova amostra, processar a antiga em paralelo, diminuindo, dessa maneira, o erro interensaio.

3. Possibilidade de efeito "gancho", especialmente, em ensaios imunométricos, causando valores inapropriadamente baixos em pacientes com concentrações muito elevadas de Tg. Os ensaios devem ser sempre realizados em duas etapas, com o intuito de evitar esse efeito.

4. Presença de TgAc no soro, que pode determinar resultados falsamente baixos nos ensaios imunométricos (136). Desse modo, é obrigatória a pesquisa de TgAc e, quando positivo, o laboratório deve alertar sobre a possibilidade de resultado falso-negativo da Tg. Uma perspectiva, nesses casos, é a pesquisa quantitativa do RNAm da Tg no soro (137), mas esse método ainda não está disponível na prática clínica.

Qual a avaliação inicial recomendada nos pacientes que não receberam ¹³¹I?

Recomendação 51

Nos pacientes de muito baixo risco, não tratados com ¹³¹I, recomenda-se a solicitação da Tg [T4], TgAc e US cervical 6 meses após a tireoidectomia. Pacientes que apresentam níveis séricos de Tg [T4] < 1 ng/ml, TgAc e US negativos são considerados livres de doença, sendo dispensável a estimulação da Tg (Recomendação B). Se a Tg [T4] for > 1 ng/ml ou TgAc positivos, o comportamento desses marcadores em medidas subsequentes definirá a conduta: se extensão da propedêutica (caso haja incremento), ou apenas acompanhamento (se exibirem declínio) (Recomendação B).

Quais exames devem ser solicitados na avaliação inicial após a ablação?

Nos pacientes com PCI pós-dose sem captação ectópica, seis meses após a ablação com ¹³¹I, recomenda-se solicitar Tg [T4], TgAc e US cervical.

Nesse momento, a maioria dos pacientes apresenta Tg [T4] < 1 ng/ml, TgAc e US negativos. Diante desses resultados, preconiza-se obter uma Tg estimulada 9-12 meses após a ablação (138-140). Ensaios ultrassensíveis de Tg (sensibilidade funcional < 0,2 ng/ml) estão disponíveis em nosso meio e podem reduzir a necessidade da estimulação (141). De fato, se a Tg for dosada por esses ensaios, a estimulação é dispensável em pacientes de baixo risco, com valores indetectáveis de Tg [T4], na ausência de interferência de TgAc, e com US negativa (141-145). PCI diagnóstica, realizada concomitantemente à Tg estimulada, pode ser útil em pacientes de intermediário ou alto risco (140), mas mesmo nessa situação seu valor não é consensual (138).

Nos pacientes que apresentarem Tg [T4] indetectável e US negativa, mas com TgAc circulantes, a obtenção da Tg estimulada associada à PCI diagnóstica pode ser útil (146). Porém, se uma medida anterior dos TgAc for disponível, geralmente obtida no momento da ablação, e se verificada redução > 50% dos títulos (147), não há necessidade da estimulação da Tg ou PCI diagnóstica.

Para evitar o atordoamento, a PCI diagnóstica deve ser realizada com ¹²³I ou 2 mCi de ¹³¹I (148), ou com atividade traçadora de 5 mCi de ¹³¹I desde que a terapia com ¹³¹I (se necessária) seja disponibilizada em 3 a 5 dias (149).

Níveis de TSH > 30 mUI/l, necessários para adequada estimulação da Tg e realização da PCI, são obtidos com a suspensão completa (3-4 semanas) ou parcial (6-8 semanas) de L-T4 (150) ou administração do TSH recombinante. Nos casos com contraindicação ao hipotireoidismo ou com incapacidade de elevação suficiente do TSH endógeno, o TSH recombinante é a única opção. Mas também nos demais pacientes, havendo disponibilidade, esse preparo é preferível, pelas vantagens já mencionadas anteriormente.

Para estimulação da Tg, administra-se 1 ampola do TSH recombinante (0,9 mg), por via intramuscular, por dois dias consecutivos, com dosagem de Tg 72 horas após a segunda ampola.

Recomendação 52

Dosagens séricas de Tg [T4], TgAc e US cervical devem ser solicitados 6 meses após ablação. Estimulação da Tg (9-12 meses após a ablação) é recomendada se avaliação anterior for negativa, exceto em pacientes de baixo risco, com Tg [T4] indetectável por ensaio ultrassensível e na ausência de interferência de TgAc (Recomendação B). PCI diagnóstica (associada à Tg estimulada) pode ser útil em pacientes de intermediário ou alto risco (Recomendação C).

Recomendação 53

Nos pacientes com Tg [T4] indetectável e US negativa, mas com TgAc circulantes, a Tg estimulada associada à PCI diagnóstica pode ser útil (Recomendação C), mas esses exames são desnecessários nos casos em que se verifica uma redução > 50% dos títulos de TgAc (Recomendação B).

Qual a investigação recomendada em pacientes com Tg elevada e US negativa?

Em pacientes com Tg [T4] > 1 ng/ml e US cervical negativa, o primeiro passo é a realização da TC de tórax e mediastino. Quando esta não revela anormalidades, com base no nível da Tg [T4] e estratificação de risco do paciente, pode se observar o comportamento da Tg em medidas subsequentes ou ampliar a propedêutica. Neste último caso, uma PCI pós-dose (100 mCi ¹³¹I) seguida do ¹⁸FDG-PET é a sequência tradicionalmente recomendada (139,151), mas a realização do ¹⁸FDG-PET como primeiro passo também pode ser interessante (138,152,153).

Nos casos em que a Tg [T4] negativa passa para valores > 1 ng/ml após estímulo do TSH e que a investigação inicial não revela metástases, recomenda-se uma conduta expectante se a Tg estiver em níveis inferiores a 10 ng/ml após suspensão de L-T4 ou 5 ng/ml após TSH recombinante (91,124,125,138). Para pacientes com níveis mais elevados de Tg, a extensão da investigação, como discutido anteriormente, é recomendada. Vale lembrar que muitos desses pacientes com Tg elevada sem doença aparente evoluem para remissão completa tardiamente (91,112,124,125,138,151,152,154).

Recomendação 54

Em pacientes com Tg [T4] > 1 ng/ml ou Tg estimulada > 5 ng/ml (após TSH recombinante) ou 10 ng/ml (em hipotireoidismo), recomenda-se TC de tórax e mediastino, seguida da PCI pós-dose empírica de ¹³¹I (100 mCi) e/ou ¹⁸FDG-PET (Recomendação B).

Como abordar a linfonodomegalia cervical?

US é o método mais sensível para detecção de metástases cervicais (122,140,142,144,155), mas essa sensibilidade depende da experiência e capacidade do examinador (156). Linfonodos > 5 mm necessitam de investigação se apresentarem microcalcificações ou degeneração cística ou, na ausência desses achados, se forem arredondados e sem hilo ecogênico, ou exibirem hipervascularização periférica no Doppler (98,140,157-160). A PAAF do linfonodo suspeito, sendo o material encaminhado para citologia e o líquido obtido do lavado da agulha enviado para dosagem de Tg, é fundamental para definição de sua natureza (158,160).

Recomendação 55

US é o melhor método para avaliação de linfonodos cervicais. Exame citológico do material obtido por PAAF e dosagem da Tg no aspirado são recomendados em linfonodos suspeitos (Recomendação B).

Qual o seguimento recomendado em pacientes que alcançam remissão completa após a terapia?

Recomendação 56

Pacientes que alcançam remissão completa (Tg, TgAc e métodos de imagem negativos) após a terapia exibem baixo risco de recidiva em longo prazo (87,90,91,112,138,143). Desse modo, eles podem ter seguimento anual com exame clínico, dosagens séricas da Tg [T4] e TgAc (Recomendação B). Nos primeiros 5 anos, US cervical seria realizada anualmente em pacientes de intermediário ou alto risco, sendo opcional ou realizada com intervalos maiores naqueles de baixo risco (Recomendação B). Os níveis de TSH recomendados em longo prazo encontram-se na figura 2. Se eventualmente os TgAc ou Tg [T4] tornarem-se persistentemente detectáveis, especialmente com aumento progressivo, e a US não revelar anormalidades, deve-se complementar a investigação com outros métodos de imagem como TC de tórax e mediastino, PCI pós-dose de ¹³¹I ou FDG-PET (Recomendação B). A necessidade de nova estimulação da Tg em pacientes que permanecem com Tg [T4], TgAc e US negativos é duvidosa; se obtida, não deve sê-lo precocemente [i.e. < 5 anos da primeira Tg estimulada negativa (161)].

Recomendação 57

Nos pacientes em que apenas os TgAc estão elevados, exame clínico, Tg [T4], TgAc e US são recomendados anualmente (Recomendação B). Além da US com anormalidades, um incremento persistente e progressivo dos títulos dos TgAc ou um aumento da Tg [T4] são indícios de recorrência tumoral, com necessidade de extensão da investigação com outros métodos de imagem (Recomendação B). Por outro lado, desaparecimento dos TgAc, mantendo-se a Tg [T4] indetectável e US negativa, indica remissão (Recomendação B).

Como deve ser o acompanhamento de pacientes com tireoglobulina elevada sem doença aparente inicialmente?

Recomendação 58

Quando a propedêutica inicial não revela doença, um seguimento com dosagem sérica de Tg [T4], TgAc e US cervical, mantendo o TSH suprimido (Figura 2), é recomendado. Nos pacientes em que somente a Tg estimulada estava elevada, uma nova estimulação é recomendada após 18-24 meses. Se ocorrer um incremento da Tg, a investigação deve ser ampliada (TC de tórax e mediastino, PCI pós-dose empírica de ¹³¹I, FDG-PET). Enquanto a Tg permanecer estável ou em queda, não há necessidade de métodos adicionais, e uma boa evolução é o mais provável (91,112,124,138,151,154). Finalmente, os pacientes que apresentarem Tg estimulada indetectável passam a ser seguidos como estando em remissão completa (Recomendação B).

Doença metastática

Quando o tratamento cirúrgico e a terapia com ¹³¹I, associados à supressão do TSH (< 0,1 mUI/L) (162), não são suficientes para o controle da doença metastática, dependendo do sítio, deve se considerar a radioterapia externa. A quimioterapia convencional tem se mostrado de benefício limitado e de considerável morbidade nos pacientes com doença progressiva, apesar das condutas citadas (163). Para esses casos, novas abordagens terapêuticas, baseadas em terapias com alvos moleculares, estão surgindo como alternativas promissoras (164,165). No entanto, a recomendação dessas novas drogas exige cautela na prática clínica. Boa parte ainda está em fase de estudo, e essas drogas são de disponibilidade limitada. O alto custo e os significativos efeitos colaterais (cardíacos, gastrointestinais e cutâneos) também devem ser considerados. A possibilidade de a combinação sinergística de drogas ter melhor custo-benefício e menor morbidade também exige confirmação (166).

Qual a conduta na doença locorregional?

Cinco a 20% dos pacientes com CDT apresentam recorrências locais ou regionais, o que corresponde a cerca de duas vezes a frequência de metástases a distância (67,72,167).

O tratamento mais indicado para doença locorregional é a excisão cirúrgica, especialmente na ausência de metástases a distância. A maioria dos cirurgiões recomenda uma exploração além dos compartimentos aparentemente acometidos, em função de as metástases serem comumente mais extensas que o sugerido pelas imagens, mas preservando estruturas vitais (168). Aproximadamente 30%-50% dos pacientes alcançam remissão completa em curto prazo após a reoperação (169).

Nos últimos anos, a alcoolização de linfonodos metastáticos, guiada por US, tem se firmado como uma possibilidade em pacientes com carcinoma papilífero e número limitado dessas metástases (170,171).

Para tumores que invadem o trato aéreo e/ou digestivo superior, recomenda-se cirurgia agressiva, com retirada mais completa possível da lesão, mas procurando preservar a função. A cirurgia pode incluir ressecção traqueal com anastomose ou esofagofaringectomia (172).

Recomendação 59

Na presença de metástases no compartimento central, está indicado seu esvaziamento terapêutico, e cuidadosa avaliação pré- e peroperatória é necessária para definir a extensão do procedimento nos compartimentos laterais (Recomendação B). Se metástases forem detectadas nos compartimentos laterais, está indicado esvaziamento terapêutico (Recomendação B) e, se não realizada na cirurgia inicial, também a dissecção dos linfonodos do compartimento central (Recomendação B).

Recomendação 60

Quando a ressecção cirúrgica não for completa ou possível e a lesão for ¹³¹I-captante, o paciente deve ser submetido à terapia com ¹³¹I (Recomendação B).

Em pacientes tratados com ¹³¹I, o desaparecimento da captação ectópica na PCI pós-dose, associada à Tg estimulada negativa, prediz baixo risco de nova recidiva (173).

Recomendação 61

Sempre que possível do ponto de vista técnico, está indicada cirurgia mais extensa para lesões que invadam trato aéreo e/ou digestivo superior, por cirurgiões experientes nesses procedimentos e reintervenções, e em combinação com radioiodoterapia quando a lesão for ¹³¹I-captante (Recomendação B).

Recomendação 62

Radioterapia externa está indicada em pacientes com doença locorregional clinicamente significativa, não ressecável, nem ¹³¹I-captante (Recomendação B).

Metástases a distância: considerações gerais

Pacientes com CDT com metástases a distância apresentam mortalidade e morbidades aumentadas (67,72). Entretanto, o impacto negativo depende do número, da localização e do tamanho das metástases, bem como da idade do paciente e captação de ¹³¹I pelo tumor (174,175). Sempre que a metástase for ressecável, a cirurgia é o tratamento de escolha se a morbidade associada ao procedimento for aceitável. Nesse caso, é aconselhável que o cirurgião tenha experiência em grandes cirurgias e reintervenções. O procedimento deve ser agressivo, mas tentando preservar as funções orgânicas. Nesse sentido, uma intervenção cirúrgica muita agressiva, que compromete o estado geral do paciente, sem perspectiva de curá-lo ou na presença de múltiplas metástases adicionais, deve ser questionada.

Qual a conduta em pacientes com metástases pulmonares?

No caso de metástases pulmonares, é importante definir se são lesões micro- ou macronodulares, ¹³¹I-captantes, e como respondem a essa terapia. Em lesões ¹³¹I-captantes, usualmente micronodulares, o tratamento consiste na administração de atividades de 100 a 150 mCi de ¹³¹I por vez (72,174,176). A terapia deve ser repetida a cada 6 a 12 meses nos primeiros dois anos e depois anualmente, desde que as lesões continuem ¹³¹I-captantes (72,174,176). A análise das PCIs pós-dose, radiografias ou tomografias, e dos níveis séricos de Tg fornece informações sobre a resposta ao tratamento. Remissão costuma ocorrer com atividade acumulada < 600 mCi (72,174,176,177). A persistência de doença após alcançar essa atividade, redução da capacidade de captação de ¹³¹I e progressão radiológica são fatores que desfavorecem a continuação da radioiodoterapia (174). Em geral, micrometástases pulmonares progridem lentamente e os pacientes podem ser seguidos com dosagem sérica da Tg e tomografia e mantidos sob supressão do TSH. Pneumonite actínica e fibrose pulmonar são complicações muito raras do tratamento com ¹³¹I (72,174).

Macrometástases pulmonares ¹³¹I-captantes devem ser tratadas de forma semelhante às micrometástases. No entanto, como essas lesões frequentemente não captam ¹³¹I de forma adequada, alternativas terapêuticas devem ser consideradas, como exérese da(s) metástase(s) quando possível; radioterapia externa paliativa para lesões intratorácicas sintomáticas; drenagem pleural ou pericárdica em derrames sintomáticos; tentativa de rediferenciação do tumor (178); ou considerar a indicação de novos fármacos com alvo molecular, que parecem apresentar melhor resposta exatamente em metástases pulmonares (179,180).

Quimioterapia tradicional não tem se mostrado útil nos pacientes com lesões não ressecáveis e não ¹³¹I-captantes (163).

Recomendação 63

Pacientes com micro- ou macrometástases pulmonares ¹³¹I-captantes devem receber atividades de 100 a 200 mCi de ¹³¹I, a cada seis meses nos primeiros dois anos e depois anualmente. A maioria das remissões ocorre com atividade acumulada < 600 mCi. Acima dessa, o benefício de continuar a radioiodoterapia deve ser confrontado com os potenciais riscos (Recomendação B).

Recomendação 64

Um grande número de pacientes com micrometástases pulmonares mantidos com TSH suprimido (< 0,1 mUI/L) apresenta boa evolução e pode ser acompanhado de forma conservadora (Recomendação B). Opostamente, alguns casos de macrometástases pulmonares evoluem mais agressivamente e tratamentos paliativos para lesões sintomáticas devem ser considerados, como ressecção cirúrgica, radioterapia externa e ablação endobrônquica com laser (Recomendação B).

Recomendação 65

Pacientes com doença metastática pulmonar progressiva ou sintomática, não responsiva à terapia convencional, devem ser estimulados a participar de ensaios clínicos com novas drogas, se estes estiverem disponíveis. Para quem não for incluído em ensaios clínicos, pode-se considerar o uso off label de drogas já comercialmente disponíveis para outras neoplasias malignas e que tenham sido estudadas em CDT (Recomendação C).

Qual a conduta em pacientes com metástases ósseas?

Nos pacientes com CDT e metástases distantes, até 40% apresentam acometimento ósseo e este está associado a um pior prognóstico (176). A sobrevida do paciente com metástase(s) óssea(s) é geralmente reduzida devido às dificuldades terapêuticas enfrentadas em função da localização e extensão da doença que, frequentemente, não capta ¹³¹I. Além da menor sobrevida, o desenvolvimento de metástases ósseas pode resultar em significativa morbidade por fraturas patológicas, dor intensa, imobilidade e deterioração da qualidade de vida (181). Em estudos clínicos tem-se utilizado o termo ERE (eventos relacionados ao esqueleto) para quantificar a morbidade associada às metástases ósseas (181). Os determinantes clínicos que constituem o ERE incluem compressão de medula espinhal, fratura patológica, necessidade de radioterapia externa ou cirurgia para controle da dor e hipercalcemia da malignidade (181). Não é incomum o paciente desenvolver fraturas patológicas que, particularmente em vértebras, podem levar a quadros neurológicos graves, com dor incapacitante ou quadros de paraplegia (182).

Além dos dados clínicos, a imagem é essencial para detectar, localizar e estabelecer a extensão das lesões ósseas, sendo a TC ou RM do esqueleto e o FDG-PET/TC os melhores métodos atualmente disponíveis (176).

Quando as metástases ósseas são em número limitado, a ressecção cirúrgica melhora significativamente o prognóstico e sobrevida, podendo até mesmo ser curativa (176,183,184). Também lesões ósseas ¹³¹I-captantes estão associadas a maior sobrevida (176,184). A atividade de ¹³¹I recomendada varia entre 150 ou 200 mCi por ciclo. Em lesões localizadas em regiões críticas, próximas a estruturas nervosas, o edema ¹³¹I-induzido pode produzir compressão nervosa com dor e incapacidade funcional importante (182). Nesses casos, a radioterapia externa associada ao uso de corticosteroides deve ser considerada (176,182). Também em metástases não ¹³¹I-captantes e não ressecáveis, a radioterapia está indicada. Outros procedimentos, como embolização intra-arterial, infusões periódicas de pamidronato ou zoledronato ou injeções de cimento, são úteis (185,186).

Uma perspectiva recente para metástases ósseas, que parecem ser mais resistentes aos inibidores de tirosina quinases, seria o selumetinib, inibidor da MEK 1 e MEK2, capaz de aumentar significativamente a captação de ¹³¹I, revertendo a refratariedade a este (165).

Recomendação 66

Metástases ósseas devem ser tratadas cirurgicamente, sempre que possível. O tratamento das lesões ósseas não passíveis de ressecção e ¹³¹I-captantes consiste na administração de atividades de 150 ou 200 mCi de ¹³¹I por vez. Essas terapias melhoram a qualidade de vida e sobrevida do paciente (Recomendação B).

Recomendação 67

Em sítios em que a expansão das metástases ósseas, induzida pelo ¹³¹I ou pelos níveis elevados de TSH, potencialmente pode provocar complicações neurológicas ou dor, o uso de corticosteroides é recomendado (Recomendação B).

Recomendação 68

A radioterapia externa é recomendada em metástases ósseas não ressecáveis; se estas forem dolorosas ou sintomáticas, localizadas em sítios onde a expansão tumoral induzida pelo ¹³¹I é problemática, ou forem não ¹³¹I-captantes (Recomendação B).

Recomendação 69

Pacientes com doença metastática óssea progressiva ou sintomática, não responsiva à terapia convencional, devem ser estimulados a participar de ensaios clínicos com novas drogas, se estes estiverem disponíveis (Recomendação C).

Qual a conduta em metástases cerebrais?

Metástases cerebrais são complicações raras no CDT, sendo mais frequentes em pacientes idosos com doença avançada. Elas podem, no entanto, ser a primeira manifestação ou a primeira metástase no curso do câncer da tireoide (187). Exames de imagem como TC e, preferencialmente, RM com gadolínio, costumam revelar a localização e extensão da lesão. Frequentemente uma biópsia é necessária para confirmar ser uma metástase do câncer da tireoide (188). O tratamento inicial deve ser cirúrgico, visando à ressecção completa da metástase, o que se acompanha de uma maior sobrevida (187,188). As lesões usualmente não captam ¹³¹I e o tratamento deve incluir a radioterapia externa ou terapia alvo-dirigida (189).

Recomendação 70

A primeira opção terapêutica em metástase cerebral é a ressecção cirúrgica completa da lesão (Recomendação B). Como frequentemente a lesão não é ¹³¹I-captante, na impossibilidade cirúrgica, deve se indicar a radioterapia externa (Recomendação B) ou avaliar o uso de novas drogas, como orientado na R65 (Recomendação C).

Quando usar o TSH recombinante na doença metastática?

A possibilidade de utilizar o preparo com TSH recombinante no tratamento de metástases ¹³¹I-captantes tem sido avaliada, com resposta aparentemente semelhante à suspensão da L-T4 (182,190,191). Um estudo retrospectivo mostrou que a sobrevida em 5 anos foi similar em pacientes com metástases pulmonares ou ósseas preparados com a suspensão da L-T4 ou com TSH recombinante antes de receberem ¹³¹I (190).

Recomendação 71

No tratamento de metástases com ¹³¹I, o preparo com TSH recombinante está indicado em pacientes com condições clínicas que contraindicam a suspensão da L-T4 (e o hipotireoidismo), incapazes de elevar suficientemente o TSH endógeno, muito debilitados, ou com idade avançada (Recomendação B). Pelo risco de expansão da lesão por edema e hemorragia, o preparo com corticosteroides é recomendado em metástases em sítios onde essa expansão pode ser problemática (Recomendação B).

Agradecimentos: gostaríamos de agradecer à Dra. Carmen Cabanelas Pazos de Moura, Presidente do Departamento de Tireoide da Sociedade Brasileira de Endocrinologia & Metabologia, pelo apoio à realização deste projeto.

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Nódulo tireoidiano e câncer diferenciado de tireoide: atualização do consenso brasileiro

Pedro Weslley Rosário^I; Laura S. Ward^II; Gisah A. Carvalho^III; Hans Graf^III; Rui M. B. Maciel^IV; Léa Maria Z. Maciel^V; Ana Luiza Maia^VI; Mário Vaisman^VII

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  01 Jul 2013
• Data do Fascículo
  Jun 2013

Histórico

• Recebido
  25 Abr 2013