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Desempenho dos stents farmacológicos de segunda geração com liberação de everolimus no tratamento de pacientes com lesões coronárias de novo

Performance of second-generation everolimus-eluting stents in the treatment of patients with "de novo" coronary lesions

Resumos

INTRODUÇÃO: Os stents farmacológicos com eluição de everolimus (SEE) têm se mostrado seguros e efetivos em estudos clínicos randomizados. Este estudo avaliou a evolução clínica tanto inicial como tardia de pacientes tratados na prática diária com SEE. MÉTODOS: Estudo retrospectivo com portadores de doença coronária isquêmica tratados exclusivamente com SEE. Foram incluídos pacientes com lesões de novo, em vasos nativos, sem qualquer restrição ao quadro clínico de apresentação. Acompanhamento tardio foi realizado para avaliar a ocorrência de óbito, infarto agudo do miocárdio (IAM) ou necessidade de revascularização do vaso-alvo (RVA). RESULTADOS: A média de idade foi de 62,1 ± 11,9 anos, dois terços eram do sexo masculino, com elevado porcentual de pacientes diabéticos (49,2%), e 51,6% eram portadores de angina estável. Doença multiarterial estava presente em 54,8%, com disfunção moderada a grave do ventrículo esquerdo em 11,3%. Predominaram as lesões complexas B2/C (79%), com implante monitorizado pelo ultrassom intracoronário em 57,3% dos casos. Ao menos uma indicação off-label ocorreu em quase 60% dos pacientes. Nos primeiros 30 dias observou-se IAM em 2,4%, RVA em 1,6% e trombose do stent em 1,6%. Com seguimento clínico de 92% dos pacientes, por período médio de 16 meses, observou-se reintervenção em apenas 0,9% e nenhum IAM adicional. Nenhum óbito foi constatado nessa população de pacientes. CONCLUSÕES: Os resultados deste estudo sugerem que o implante de SEE em uma população não-selecionada é seguro, com reduzida ocorrência de eventos adversos a longo prazo.

Angioplastia; Stents farmacológicos; Doença das coronárias


BACKGROUND: Everolimus-eluting stents (EES) have proven to be safe and effective in randomized clinical trials. This study evaluated the early and late clinical follow-up of patients treated with EES in the daily practice. METHODS: Retrospective study in patients with ischemic coronary disease treated with ESS alone. Patients with "de novo" lesions, in native vessels, were included. Patients were evaluated in the long-term follow-up for the occurrence of death, acute myocardial infarction (AMI) or the need of target-vessel revascularization (TVR). RESULTS: Mean age was 62.1 ± 11.9 years, 75% were male, there was a high percentage of diabetics (49.2%) and 51.6% had stable angina. Multi-vessel disease was observed in 54.8% and moderate to severe left ventricular dysfunction in 11.3%. There was a prevalence of complex B2/C lesions (79%), and the procedure was monitored by intravascular ultrasound in 57.3% of the cases. At least one off-label indication was observed in nearly 60% of the patients. At 1-month follow-up AMI was observed in 2.4%, TVR in 1.6% and stent thrombosis in 1.6% of the patients. Complete long-term data were obtained in 92% of the overall cohort, with a mean follow-up of 16 months. TVR was observed in only 0.9% of the patients and there was no additional AMIs. There were no deaths in this population. CONCLUSIONS: The results of this study suggest that EES implantation in a non-selected population is safe, with a low rate of long-term adverse events.

Angioplasty; Drug-eluting stents; Coronary disease


ARTIGO ORIGINAL

Desempenho dos stents farmacológicos de segunda geração com liberação de everolimus no tratamento de pacientes com lesões coronárias de novo

Performance of second-generation everolimus-eluting stents in the treatment of patients with "de novo" coronary lesions

José Ary Boechat e SallesI,II,III,IV; Júlio César Machado AndreaI,II,IV; Leandro Assumpção CortesII; Hélio Roque FigueiraI,II,III,IV

IClínica São Vicente - Rio de Janeiro, RJ, Brasil

IIHospital CardioTrauma - Rio de Janeiro, RJ, Brasil

IIIHospital de Clínicas de Niterói - Niterói, RJ, Brasil

IVHospital São Lucas - Rio de Janeiro, RJ, Brasil

Correspondência Correspondência: José Ary Boechat e Salles Rua João Borges, 204 - Gávea Rio de Janeiro, RJ, Brasil - CEP 22451-100 E-mail: josearyboechat@gmail.com

RESUMO

INTRODUÇÃO: Os stents farmacológicos com eluição de everolimus (SEE) têm se mostrado seguros e efetivos em estudos clínicos randomizados. Este estudo avaliou a evolução clínica tanto inicial como tardia de pacientes tratados na prática diária com SEE.

MÉTODOS: Estudo retrospectivo com portadores de doença coronária isquêmica tratados exclusivamente com SEE. Foram incluídos pacientes com lesões de novo, em vasos nativos, sem qualquer restrição ao quadro clínico de apresentação. Acompanhamento tardio foi realizado para avaliar a ocorrência de óbito, infarto agudo do miocárdio (IAM) ou necessidade de revascularização do vaso-alvo (RVA).

RESULTADOS: A média de idade foi de 62,1 ± 11,9 anos, dois terços eram do sexo masculino, com elevado porcentual de pacientes diabéticos (49,2%), e 51,6% eram portadores de angina estável. Doença multiarterial estava presente em 54,8%, com disfunção moderada a grave do ventrículo esquerdo em 11,3%. Predominaram as lesões complexas B2/C (79%), com implante monitorizado pelo ultrassom intracoronário em 57,3% dos casos. Ao menos uma indicação off-label ocorreu em quase 60% dos pacientes. Nos primeiros 30 dias observou-se IAM em 2,4%, RVA em 1,6% e trombose do stent em 1,6%. Com seguimento clínico de 92% dos pacientes, por período médio de 16 meses, observou-se reintervenção em apenas 0,9% e nenhum IAM adicional. Nenhum óbito foi constatado nessa população de pacientes.

CONCLUSÕES: Os resultados deste estudo sugerem que o implante de SEE em uma população não-selecionada é seguro, com reduzida ocorrência de eventos adversos a longo prazo.

Descritores: Angioplastia. Stents farmacológicos. Doença das coronárias.

ABSTRACT

BACKGROUND: Everolimus-eluting stents (EES) have proven to be safe and effective in randomized clinical trials. This study evaluated the early and late clinical follow-up of patients treated with EES in the daily practice.

METHODS: Retrospective study in patients with ischemic coronary disease treated with ESS alone. Patients with "de novo" lesions, in native vessels, were included. Patients were evaluated in the long-term follow-up for the occurrence of death, acute myocardial infarction (AMI) or the need of target-vessel revascularization (TVR).

RESULTS: Mean age was 62.1 ± 11.9 years, 75% were male, there was a high percentage of diabetics (49.2%) and 51.6% had stable angina. Multi-vessel disease was observed in 54.8% and moderate to severe left ventricular dysfunction in 11.3%. There was a prevalence of complex B2/C lesions (79%), and the procedure was monitored by intravascular ultrasound in 57.3% of the cases. At least one off-label indication was observed in nearly 60% of the patients. At 1-month follow-up AMI was observed in 2.4%, TVR in 1.6% and stent thrombosis in 1.6% of the patients. Complete long-term data were obtained in 92% of the overall cohort, with a mean follow-up of 16 months. TVR was observed in only 0.9% of the patients and there was no additional AMIs. There were no deaths in this population.

CONCLUSIONS: The results of this study suggest that EES implantation in a non-selected population is safe, with a low rate of long-term adverse events.

Key-words: Angioplasty. Drug-eluting stents. Coronary disease.

Os stents farmacológicos revolucionaram a intervenção coronária percutânea (ICP) ao reduzir de forma expressiva a reestenose coronária.1 Desde sua introdução no cenário clínico, verificou-se rápida expansão de seu uso, e hoje participam em até 80% a 90% dos procedimentos intervencionistas em alguns países, como os Estados Unidos.2 Recentemente surgiram preocupações com os stents farmacológicos de primeira geração, que estariam associados a um pequeno porém crescente e incômodo aumento do risco de trombose muita tardia (> 1 ano), quando comparados aos stents não-farmacológicos.3,4

Com o objetivo de aumentar a segurança, a eficácia e o desempenho dos stents farmacológicos, foram desenvolvidos os dispositivos de segunda geração, entre eles os stents com eluição de zotarolimus e everolimus. Em linhas gerais, caracterizam-se por utilizar preferencialmente uma liga metálica de cromo-cobalto, e por ter plataforma mais flexível com hastes mais finas e com maior capacidade de entrega.5 O polímero, além de ser mais biocompatível, é aplicado em uma camada mais fina e carrega dose menor do fármaco antiproliferativo.

O stent com eluição de everolimus (SEE) é resultado da combinação de três componentes: uma plataforma de cromo-cobalto, com hastes de 81 micras, com células abertas, mais radiopaco e com maior força radial que os de aço inoxidável; uma matriz carreadora do antiproliferativo, composta por uma fina camada (7,8 micra) de polímero durável, não-adesivo e biocompatível contendo flúor; e o everolimus (Novartis Corporation, Basel, Suíça), um análogo semissintético da rapamicina, inibidor reversível do ciclo celular na fase G1, distribuído em toda a superfície do stent na dose de 100 mcg/cm2, que libera 80% de sua dose nos primeiros 30 dias após o implante.6

Estudos pré-clínicos demonstraram que os SEEs são mais rápida e completamente reendotelizados que os stents farmacológicos com hastes espessas, e estão associados a menor expressão das moléculas de adesão em células endoteliais e plaquetárias e a maior secreção de fatores de crescimento endoteliais nos primeiros 14 dias após o implante.7

Os ensaios clínicos randomizados foram unânimes em demonstrar benefício sustentado dos SEEs, com pequena necessidade de reintervenção tanto em lesões simples (SPIRIT I, II e III)8-10 como complexas (SPIRIT IV, V e estudo COMPARE)11-13, e elevado perfil de segurança, demonstrado pelas reduzidas taxas de trombose do stent.

Na prática diária, entretanto, os stents farmacológicos são implantados preferencialmente em situações off label, em pacientes complexos e lesões em que o benefício da redução da reestenose é maior.14,15 O objetivo deste estudo foi avaliar o impacto do implante do SEE na evolução clínica tardia em pacientes consecutivos tratados no mundo real.

MÉTODOS

Estudo retrospectivo de uma série contemporânea de pacientes portadores de doença coronária obstrutiva isquêmica sintomática, tratados por intervenção coronária percutânea com implante de SEE (Xience VTM - Abbott Vascular, Abbott Park, Estados Unidos; PromusTM - Boston Scientific, Natick, Estados Unidos). Foram incluídos todos os pacientes com lesões de novo, em vasos nativos, tratados exclusivamente com o SEE, sem qualquer outra restrição ao quadro clínico ou anatomia coronária, estando disponibilizados nos diâmetros de 2,5 mm a 4 mm e comprimentos de 8 mm, 12 mm, 15 mm, 18 mm, 23 mm e 28 mm. Os pacientes foram oriundos de instituições privadas do Estado do Rio de Janeiro (Hospital Cardiotrauma, Clínica São Vicente, Hospital São Lucas e Hospital de Clínicas de Niterói).

Consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes, sendo os procedimentos realizados de acordo com as diretrizes clínicas na época do recrutamento. Os pacientes receberam terapia antiplaquetária dupla pré-intervenção, com aspirina 200 mg/ dia e clopidogrel 75 mg/dia, iniciada pelo menos três dias antes, nos casos eletivos. Pacientes com síndromes coronárias agudas receberam dose de ataque de 600 mg de clopidogrel, pelo menos 2 a 6 horas antes do procedimento. Os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa foram usados em casos selecionados, na presença de trombo intracoronário ou no infarto agudo do miocárdio (IAM). O procedimento intervencionista padrão foi realizado por punção arterial femoral ou radial com pré-dilatação realizada a critério do operador, seguida do implante de stent. Impactação pós-implante foi realizada, preferencialmente com balão não-complacente com pressões > 12 atm. O uso de ultrassom intracoronário (USIC) foi determinado pelo operador com o objetivo de otimizar o implante do stent. Após o procedimento, todos os pacientes foram orientados para uso de aspirina 200 mg/dia indefinidamente e clopidogrel 75 mg/dia por 12 meses. Acompanhamento hospitalar foi realizado pós-procedimento, com eletrocardiograma seriado, colheita de marcadores bioquímicos de necrose miocárdica (creatina quinase - CK-total e fração MB - CK-MB), hematócrito e creatinina sérica.

O acompanhamento tardio foi feito por meio de visitas clínicas ou questionários telefônicos anuais, com a finalidade de verificar a ocorrência de eventos cardíacos adversos maiores (ECAM): óbito, IAM ou necessidade de nova revascularização no vaso tratado.

Definições

Sucesso angiográfico foi definido como lesão residual intrastent < 30%, na avaliação visual, com fluxo coronário normal; indicação off label foi definida nas situações de implante do stent no tronco da coronária esquerda, em oclusões crônicas, em bifurcações, em lesões ostiais e em lesões difusas. Presença de trombo intracoronário e fração de ejeção < 35% também foram consideradas indicações off-label.

As variáveis associadas ao acompanhamento tan-to inicial como tardio foram definidas como óbito de qualquer causa; IAM periprocedimento, como elevação dos níveis de CK-MB > 3 vezes o limite superior da normalidade; IAM após a alta, como reinternação por esse diagnóstico; revascularização do vaso-alvo, como necessidade de reintervenção no vaso previamente tratado por nova angioplastia ou cirurgia de revascularização do miocárdio; trombose dos stents, definida de acordo com o Academic Research Consortium16 e classificada de acordo com o nível de evidência (definitiva, provável ou possível) e com o tempo de ocorrência (aguda, até 24 horas; subaguda, entre 24 horas e 30 dias; e tardia, entre 30 dias e um ano).

RESULTADOS

No período de outubro de 2007 a dezembro de 2009 foram tratados 124 pacientes com lesões de novo, em vasos nativos, exclusivamente com implante de SEEs (média de 1,37 stent/paciente). Os dados clínicos estão apresentados na Tabela 1. Observam-se pacientes com média de idade de 62,1 ± 11,9 anos, dois terços eram do sexo masculino, com elevado porcentual de pacientes diabéticos (49,2%) e 4,8% portadores de insuficiência renal. Predominou como apresentação clínica o quadro de angina estável, tratada em metade dos pacientes.

Na Tabela 2 observa-se que a doença multiarterial estava presente em mais da metade dos casos (55,6%), com disfunção moderada a grave do ventrículo esquerdo em 11,3%. Predominaram as lesões complexas B2/C (79,1%), sendo o vaso mais abordado a descendente anterior (66,1%), com implante monitorizado pelo USIC em 57,3%. A presença de ao menos uma indicação off-label ocorreu em quase 60% dos pacientes, dos quais 34,2% apresentavam duas ou mais variáveis off-label. Foram implantados stents < 2,75 mm em 38,7% dos pacientes.

Obteve-se sucesso no implante do stent em todos os casos. Nenhum óbito aconteceu nos primeiros 30 dias de procedimento. O fenômeno do no reflow ocorreu em 0,8% dos casos e o IAM pós-procedimento, em 1,6%. Foram observados dois episódios de trombose do SEE. O primeiro caso foi o de uma mulher de 38 anos com IAM, tratada aproximadamente 18 horas após o início dos sintomas. Apresentou trombose no décimo quinto dia após o procedimento (trombose subaguda), sendo tratada com nova angioplastia. A mesma paciente apresentou IAM em vaso não-alvo 5 dias após o segundo procedimento, sendo feito posteriormente diagnóstico de síndrome do anticorpo antifosfolipídeo. O segundo caso foi em paciente tratado com implante de 2 stents na descendente anterior, sendo o procedimento guiado por USIC, tendo alcançado critérios ótimos de implante. No entanto, cerca de 2 horas após a angioplastia apresentou oclusão aguda dos stents, sendo tratado com angioplastia por balão e infusão de abciximab com sucesso.

Foram seguidos clinicamente 92% dos pacientes no período médio de 16 ± 6,6 meses, sendo verificado apenas um evento cardíaco maior (0,9%) após os primeiros 30 dias, por necessidade de reintervenção em reestenose focal da borda distal de SEE implantado na artéria descendente anterior (Tabela 3).

DISCUSSÃO

Nessa série prospectiva de pacientes da prática clínica diária tratada exclusivamente com SEE, observou-se baixa ocorrência de ECAM, sendo a maioria deles nos primeiros 30 dias.

O desempenho do SEE foi inicialmente demonstrado em populações de baixo risco. O estudo first-in-man SPIRIT FIRST com 60 pacientes publicado em 2005 comparou o SEE com o stent não-farmacológico VisionTM (Abbott Vascular, Abbott Park, Estados Unidos) de igual plataforma, demonstrando redução significativa da perda tardia intrastent (0,10 ± 0,21 mm vs. 0,87 ± 0,37 mm; P < 0,001) e da reestenose angiográfica (0 vs. 25,9%; P < 0,01) aos 6 meses de evolução.8 Recente publicação com seguimento clínico de 5 anos desse grupo não demonstrou nenhuma trombose tardia com o SEE, com reintervenção em apenas 2 casos (8,7%) e nenhuma morte cardíaca.17

No estudo multicêntrico, randomizado, SPIRIT II9, 300 pacientes foram arrolados e randomizados numa proporção de 3:1 para implante de SEE (n = 223) ou Taxus ExpressTM (n = 77). O estudo demonstrou redução significativa da perda tardia intrastent nos primeiros 6 meses após o implante (0,11 ± 0,27 mm vs. 0,36 ± 0,39 mm; P < 0,0001), demonstrando sua não-inferioridade, e também superioridade angiográfica, em relação ao TaxusTM. Não foram evidenciadas diferenças significativas nos ECAM (morte cardíaca, IAM ou revascularização guiada por isquemia), provavelmente pela reduzida amostra de pacientes. Único estudo SPIRIT com seguimento angiográfico tardio, que foi realizado aos 6 meses e aos 2 anos em um subgrupo pré-especificado, a análise dos pacientes com SEE demonstrou aumento da perda tardia intrastent aos 24 meses de 0,17 ± 0,32 mm para 0,33 ± 0,37 mm, com manutenção dos resultados nos pacientes tratados com TaxusTM (0,33 ± 0,32 mm e 0,34 ± 0,34 mm, respectivamente).18 Esse achado, entretanto, não teve repercussão clínica, já que não aumentou a necessidade de reintervenção no grupo do SEE.

No estudo SPIRIT III, realizado nos Estados Unidos10, 1.002 pacientes com doença coronária não-complexa foram randomizados numa proporção de 2:1 para tratamento com SEE (n = 669) ou Taxus ExpressTM (n = 333). Seguimento angiográfico aos 8 meses demonstrou redução significativa da perda tardia intrastent a favor do SEE (0,14 ± 0,41 mm vs. 0,28 ± 0,48 mm; P < 0,004). Em um ano, o SEE mostrou ser não-inferior ao TaxusTM no desfecho clínico de falência do vaso tratado (7,2% vs. 9%; P < 0,001).

O estudo SPIRIT IV11, também realizado nos Estados Unidos, envolveu 66 centros e randomizou 3.687 pacientes para receber SEE ou Taxus ExpressTM, avaliando como desfecho primário a falência da lesão-alvo (definida como a ocorrência de morte cardíaca, IAM do vaso tratado ou revascularização guiada por isquemia da lesão tratada), sem seguimento angiográfico de rotina. O estudo demonstrou redução significativa (38%) do desfecho primário de falência do vaso-alvo (redução absoluta de 2,6%), e redução de 45% da necessidade de revascularização da lesão-alvo (redução absoluta de 2,1%) naqueles tratados com SEE. Além disso, foi verificada redução não-significativa de 31% (redução absoluta de 1%) no desfecho secundário da ocorrência de morte cardíaca ou IAM do vaso tratado com o SEE, além de redução significativa da incidência de IAM (1,9% vs. 3,1%; P = 0,02) e trombose de stent (0,17% vs. 0,85%; P = 0,004). Entretanto, análise do subgrupo de pacientes diabéticos do estudo SPIRIT IV não demonstrou efeito significativo do implante de SEE, fato também observado no estudo COMPARE13, sugerindo que os mecanismos de reestenose ou resposta dos agentes antiproliferativos podem ser diferentes nos pacientes com e sem diabetes.

Recentemente, seguindo uma tendência atual de incluir todos os pacientes com intenção de tratar na randomização, denominados estudos all comers, foi realizado o estudo COMPARE, que randomizou 1.800 pacientes consecutivos, com idade entre 18 anos e 85 anos em centro único na Holanda para tratamento com stent Xience VTM, comparado à nova geração de stents com eluição de paclitaxel, o stent Taxus LibertéTM (Boston Scientific, Natick, Estados Unidos). O desfecho primário incluiu componentes de segurança e eficácia em 12 meses (mortalidade por todas as causas, IAM e revascularização da lesão-alvo). Os pacientes tratados com SEE apresentaram redução significativa do desfecho primário aos 12 meses [6% vs. 9%; risco relativo (RR) 0,69, intervalo de confiança de 95% (IC 95%) 0,50-0,95; P = 0,02), que foi atribuído à redução da trombose do stent (< 1% vs. 3%, RR 0,26, IC 95% 0,11-0,64; P = 0,002), do IAM (3% vs. 5%; RR 0,52, IC 95% 0,33-0,84; P = 0,007) e da revascularização da lesão-alvo (2% vs. 6%; RR 0,39, IC 95% 0,24-0,64; P = 0,0001).

Registros com uso irrestrito dos SEEs publicados por Onuma et al.19 (n = 649) e Latib et al.20 (n = 345), com seguimento clínico no período médio de 6 meses e um ano, respectivamente, demonstraram resultados favoráveis, com reduzida ocorrência de ECAM e reintervenção, apesar de o implante ser indicado na maioria dos casos em situações off label.

Recentemente dois importantes registros nacionais publicados por Chamié et al.21 e Collet et al.22, incluindo pacientes da prática cotidiana, confirmaram os achados anteriores de eficácia e segurança no tratamento de lesões complexas com SEE, com reduzida ocorrência de eventos adversos no primeiro ano após o implante.

Limitações do estudo

Este estudo apresenta limitações, especialmente pela pequena amostra de pacientes e pelo seguimento clínico limitado a 16 meses. Entretanto, a análise inicial desses pacientes é promissora, com índices extremamente baixos de eventos em população complexa (diabéticos, indicações off label, lesões tipo C), com a maioria dos eventos adversos restritos aos primeiros 30 dias após o procedimento índice, não tendo nenhum óbito ocorrido em qualquer dos pacientes tratados. O implante de stents farmacológicos de segunda geração, com elevado desempenho, em pacientes preferencialmente estáveis, com lesões de novo, monitorados com USIC em quase 60% dos casos e orientação expressa para uso por pelo menos um ano da terapia antiplaquetária dupla pode ter sido determinante do resultado alcançado.

CONCLUSÕES

Este estudo sugere que o implante de SEE numa população não-selecionada e complexa é seguro, com baixa ocorrência de eventos adversos nos primeiros 16 meses após seu implante.

CONFLITO DE INTERESSES

Os autores declaram não haver conflito de interesses relacionado a este manuscrito.

Recebido em: 27/1/2011

Aceito em: 16/5/2011

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  • Correspondência:

    José Ary Boechat e Salles
    Rua João Borges, 204 - Gávea
    Rio de Janeiro, RJ, Brasil - CEP 22451-100
    E-mail:
  • Datas de Publicação

    • Publicação nesta coleção
      03 Ago 2012
    • Data do Fascículo
      Jun 2011

    Histórico

    • Recebido
      27 Jan 2011
    • Aceito
      16 Maio 2011
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