Diferenças Prognósticas entre Homens e Mulheres com Síndrome Coronariana Aguda. Dados de um Registro Brasileiro

Resumo

Fundamento:

Existem diferenças relatadas entre pacientes com síndrome coronariana aguda, de acordo com o sexo. A descrição deste achado comparativo em registro brasileiro ainda não foi documentada.

Objetivo:

Comparar pacientes do sexo masculino vs. feminino quanto a características basais, achados coronarianos, tratamento e prognóstico intra-hospitalar e em longo prazo.

Métodos:

Trata-se de estudo retrospectivo, multicêntrico e observacional, no qual foram incluídos 3.745 pacientes (2.437 do sexo masculino e 1.308 do sexo feminino) entre maio de 2010 e maio de 2015. O desfecho primário intra-hospitalar foi mortalidade por todas as causas. O desfecho secundário foi eventos combinados (choque cardiogênico, reinfarto, morte, acidente vascular cerebral e sangramento). A comparação entre grupos foi realizada por meio de qui-quadrado e teste t, sendo considerado significativo p < 0,05. Em longo prazo, foram avaliados a mortalidade e os eventos combinados pelo método Kaplan-Meier, com seguimento médio de 8,79 meses.

Resultados:

A média de idade foi de 60,3 anos no sexo masculino e 64,6 no feminino (p < 0,0001). O fator de risco mais prevalente foi hipertensão arterial sistêmica em 72,9% das mulheres e 67,8% nos homens (p = 0,001). Intervenção coronária percutânea foi realizada em 44,9% no sexo masculino e 35,4% no feminino (p < 0,0001), e revascularização miocárdica cirúrgica em 17% no sexo masculino e 11,8% no feminino (p < 0,0001), com maior prevalência de padrão coronariano triarterial no sexo masculino (27,3% vs. 16,2%; p < 0,0001). Cerca de 79,9% dos pacientes do sexo feminino enquadraram-se no diagnóstico de síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST, enquanto no sexo masculino este número foi de 71,5% (p < 0,0001). Em curto e longo prazos não se observaram diferenças significativas entre os grupos, tanto em mortalidade quanto em eventos combinados.

Conclusão:

Observaram-se múltiplas diferenças relacionadas ao sexo em pacientes com síndrome coronariana aguda no que se refere a características demográficas, padrão coronariano e tratamento adotado. No entanto, a evolução prognóstica foi semelhante entre os grupos.

Palavras-chave:
Síndrome Coronariana Aguda/epidemiologia; Prognóstico; Identidade de Gênero; Estudo Multicêntrico; Mortalidade; Hipertensão; Intervenção Coronária Percutânea

Abstract

Background:

Gender-related differences have been reported in patients with acute coronary syndrome. The description of this comparative finding in a Brazilian registry has not yet been documented.

Objective:

To compare male vs. female patients regarding the baseline characteristics, coronary findings, treatment and in-hospital and long-term prognosis.

Methods:

This is a retrospective, multicenter and observational study that included 3,745 patients (2,437 males and 1,308 females) between May 2010 and May 2015. The primary in-hospital outcome was all-cause mortality. The secondary outcome consisted of combined events (cardiogenic shock, reinfarction, death, stroke and bleeding). The comparison between groups was performed using the chi-square and the t test, considering p < 0.05 as significant. In the long term, mortality and combined events were assessed using the Kaplan-Meier method, with a mean follow-up of 8.79 months.

Results:

The mean age was 60.3 years for males and 64.6 for females (p < 0.0001). The most prevalent risk factor was systemic arterial hypertension in 72.9% of the women and 67.8% of the men (p = 0.001). Percutaneous coronary intervention was carried out in 44.9% of the males and 35.4% of the females (p < 0.0001), and coronary artery bypass grafting (CABG) was performed in 17% of the males and 11.8% of females (p < 0.0001), with a higher prevalence of three-vessel coronary artery disease in males (27.3% vs. 16.2%, p < 0.0001). Approximately 79.9% of the female patients received a diagnosis of acute coronary syndrome without ST-segment elevation, while in the male patients, this diagnosis was attained in 71.5% (p < 0.0001). No significant differences were observed between the groups in the short and long term, regarding both mortality and the combined events.

Conclusion:

Several gender-related differences were observed in patients with acute coronary syndrome regarding the demographic characteristics, coronary artery disease pattern and implemented treatment. However, the prognostic evolution was similar between the groups.

Keywords:
Acute Coronary Syndrome/epidemiology; Prognosis; Gender Indentify; Multicenter Study; Mortality; Hypertension; Percutaneous Coronary Intervention

Introdução

A doença coronária e, em particular, a Síndrome Coronariana Aguda (SCA), é a principal causa de mortalidade e morbidade no mundo ocidental, tanto em mulheres como em homens. Os benefícios do tratamento de reperfusão precoce para pacientes com SCA estão bem estabelecidos. No entanto, estudos recentes têm mostrado que, de acordo com o sexo, pode haver variação no diagnóstico, na estratificação coronária e no método de reperfusão escolhido. Também foi demonstrado que mulheres com Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) são menos propensas do que os homens a serem submetidas a estratégias de reperfusão e tratamento clínico, e que falta consciência do risco entre elas. Diferenças na sobrevida entre homens e mulheres, relatadas em alguns estudos, podem não só refletir o viés de sexo em questão, mas também diferenças na anatomia coronariana, idade e comorbidades.^1,2

A descrição destes dados comparativos entre homens e mulheres em registro brasileiro ainda não foi documentada. Desenvolvemos este estudo com o objetivo de comparar pacientes do sexo masculino vs. feminino com SCA quanto a características basais, achados coronarianos, tratamento e prognóstico intra-hospitalar e em médio prazo.

Métodos

População do estudo

Trata-se de estudo retrospectivo, multicêntrico e observacional. Incluíram-se 3.745 pacientes com SCA admitidos entre maio de 2010 a maio de 2015 em um setor de emergência. Os pacientes foram divididos em dois grupos: sexo masculino (n = 2.437) e sexo feminino (n = 1.308). Não houve critério de exclusão. Todos os pacientes foram submetidos à cineangiocoronariografia em até 48 horas da admissão.

Consideraram-se como SCA todos os pacientes que preencheram os critérios estabelecidos pela última diretriz da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC) e da American Heart Association (AHA).^3,4) SCA sem supradesnivelamento de ST foi definida como presença de dor torácica associada às alterações eletrocardiográficas, ou elevação/queda de troponina na internação, ou, na ausência destes, como quadro clínico e fatores de risco compatíveis com angina instável (dor torácica ao repouso ou aos mínimos esforços, severa ou ocorrendo em padrão em crescendo). Sangramento maior foi definido pelo escore Bleeding Academic Research Consortium (BARC)⁴⁾ tipos 3 e 5, e sangramento menor pelos tipos 1 e 2. Reinfarto foi considerado quando houve recorrência da dor torácica associada à nova elevação de troponina. Acidente vascular cerebral isquêmico (AVCi) foi considerado quando o paciente apresentasse novo défice neurológico focal motor confirmado por tomografia computadorizada de crânio. O desfecho de insuficiência cardíaca foi considerado quando houve internação associada à doença ou sintomas com classe funcional ≥ 2, de acordo com a classificação da New York Heart Association.

Os seguintes dados foram obtidos: idade, sexo, índice de massa corporal, presença de diabetes melito, hipertensão arterial sistêmica, tabagismo, dislipidemia, história familiar para doença coronária precoce, insuficiência cardíaca, doença arterial coronária prévia (IAM, angioplastia ou cirurgia de revascularização miocárdica anterior), hemoglobina, creatinina, pico de troponina, classificação Killip, fração de ejeção do ventrículo esquerdo, pressão arterial sistólica, medicações utilizadas nas primeiras 24 horas da internação e tratamento coronariano adotado.

Todos os pacientes foram encaminhados à consulta pós-alta entre 14 e 30 dias, e nova consulta em 6 meses, realizando testes de isquemia ou cateterismo, solicitados conforme avaliação médica da equipe responsável. Em 7,2% dos pacientes do sexo masculino e 6,4% dos pacientes do sexo feminino, houve a necessidade de reintervenção coronariana no seguimento (p = 0,48). O seguimento foi realizado por meio de contato telefônico e revisão de prontuários.

O trabalho foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa. O Termo de Consentimento Livre e Esclarecido foi preenchido por todos os pacientes incluídos no estudo.

Análise estatística

O desfecho primário intra-hospitalar foi mortalidade por todas as causas. O desfecho secundário foi eventos combinados (choque cardiogênico, reinfarto, morte, AVCi e sangramento). Análise descritiva foi realizada utilizando médias e desvios padrão, quando utilizados testes paramétricos, e medianas e intervalos interquartis em testes não paramétricos. A comparação entre grupos foi realizada por meio do teste qui-quadrado para as variáveis categóricas. Para as variáveis contínuas, quando o teste de normalidade Komolgorov-Smirnov mostrava distribuição normal, empregou-se o teste t não pareado, sendo considerado significativo p < 0,05. Caso a distribuição não seguisse o padrão de normalidade, utilizamos o teste Mann-Whitney U. A análise multivariada foi realizada por regressão logística somente quando houve diferença significativa entre grupos em algum desfecho avaliado, sendo considerado significativo p < 0,05. Foram consideradas, como variáveis na análise, todas as características basais apresentadas na tabela 1, nas quais houve diferença significativa entre os grupos.

Tabela 1
Características clínicas basais de pacientes do sexo masculino vs. feminino

Característica	Masculino (n = 2.437)	Feminino (n = 1.308)	Valor de p
Idade	60,3 ± 11,6	64,7 ± 10,4	< 0,0001*
IMC	26,1 ± 6,5	24,3 ± 6,1	< 0,0001†
Diabetes melito	1.041 (42,7)	627 (47,9)	0,011‡
HAS	1.652 (67,8)	968 (72,9)	0,001‡
Tabagismo	819 (33,6)	332 (25,4)	< 0,0001‡
HF positiva para DAC	361 (14,8)	171 (12,9)	0,113‡
Dislipidemia	1.136 (46,6)	666 (50,9)	0,011‡
Insuficiência cardíaca	214 (8,8)	133 (10)	0,778‡
AVCi prévio	124 (5,1)	67 (5,1)	0,925‡
IAM prévio	819 (33,6)	378 (28,9)	0,004‡
CRM prévia	356 (14,6)	140 (10,7)	0,001‡
ATC prévia	522 (21,4)	234 (17,9)	0,011‡
Hemoglobina, mg/dL	14,6 ± 1,9	13,2 ± 1,7	< 0,001*
Pico de troponina, ng/dL	11,8 ± 5,9	8,0 ± 7,2	< 0,001*
Creatinina, mg/dL	1,3 ± 0,5	1,5 ± 0,4	< 0,0001*
PAS, mmHg	134,2 ± 29,4	133,0 ± 27,2	0,104†
FEVE, %	52,3 ± 19,9	51,8 ± 18,7	0,09†
Killip ≥ 2	212 (8,7)	99 (7,6)	0,259‡
AAS	2.383 (97,8)	1.267 (96,9)	0,081‡
Betabloqueador	2.149 (88,2)	1.105 (84,5)	0,002‡
IGP IIb/IIIa	202 (8,3)	114 (8,7)	0,292‡
Enoxaparina	1.859 (76,3)	981 (75)	0,405‡
Fondaparinux	258 (10,6)	128 (9,8)	0,46‡
Clopidogrel	1.772 (72,7)	920 (70,3)	0,132‡
Estatinas	1.228 (50,4)	647 (49,5)	0,768‡
IECA	1.694 (69,5)	870 (66,5)	0,065‡

• Resultados expressos por média ± desvio padrão, mediana ± desvio padrão ou n (%).
• ^*
  Teste t não pareado;
• ^†
  teste Mann-Whitney U;
• ^‡
  teste qui-quadrado. IMC: índice de massa corporal; HAS: hipertensão arterial sistêmica; HF: história familiar; DAC: doença arterial coronária; AVCi: acidente vascular cerebral isquêmico; IAM: infarto agudo do miocárdio; CRM: cirurgia de revascularização miocárdica; ATC: angioplastia coronária; PAS: pressão arterial sistólica; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; AAS: ácido acetilsalicílico; IGP: inibidor de glicoproteína; IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina.

A análise em médio prazo foi realizada por Log-rank por meio de curvas de Kaplan-Meier, para avaliar a diferença entre os grupos, com seguimento médio de 8,79 meses. Houve perda de 274 pacientes no seguimento. Os desfechos avaliados foram eventos combinados (reinfarto, morte e insuficiência cardíaca). Foi considerado significativo p < 0,05. O ajuste multivariado foi realizado somente quando houve diferença significativa entre grupos em algum desfecho avaliado.

Todos os cálculos foram realizados utilizando o programa Statistical Package for Social Science (SPSS), versão 10.0.

Resultados

A média de idade foi de 60,3 anos no sexo masculino e 64,6 no sexo feminino (p < 0,0001). O fator de risco mais prevalente foi hipertensão arterial sistêmica, observado em 72,9% das mulheres e 67,8% nos homens (p = 0,001). As características basais da população estudada encontram-se na tabela 1.

Em relação ao tratamento, foi realizada intervenção coronária percutânea em 44,9% no sexo masculino e 35,4% no feminino (p < 0,0001). Cirurgia de revascularização miocárdica foi realizada em 17,0% dos homens vs. 11,8% das mulheres (p < 0,0001). Quanto ao padrão arterial coronário e à apresentação clínica, observaram-se diferenças significativas entre os grupos masculino e feminino, sendo 27,3% vs. 16,2% triarteriais (p < 0,0001), 18,9% vs. 19,9% biarteriais (p = 0,381), 28,5% vs. 20,1% de SCA com supradesnivelamento de ST (p = 0,01) e 71,5% vs. 79,9% de SCA sem supradesnivelamento de ST (p < 0,0001), respectivamente.

Na comparação entre os grupos quanto aos desfechos intra-hospitalares, não se observaram diferenças significativas em relação à mortalidade (3,1% vs. 3,7%; p = 0,293) e aos eventos combinados (12,2% vs. 12,0%; p = 0,885), respectivamente, entre homens e mulheres (Tabela 2).

Tabela 2
Análise univariada comparando diferentes desfechos intra-hospitalares entre os grupos de pacientes do sexo masculino vs. feminino

Desfechos	Masculino (n = 2.437) n (%)	Feminino (n = 1.308) n (%)	Valor de p
Reinfarto	24 (1,0)	14 (1,1)	0,519
Choque cardiogênico	107 (4,4)	41 (3,1)	0,066
Sangramento	73 (3,0)	47 (3,6)	0,655
AVCi	17 (0,7)	7 (0,5)	0,678
Mortalidade	76 (3,1)	48 (3,7)	0,293
Eventos combinados	297 (12,2)	157 (12,0)	0,885

• AVCi: acidente vascular cerebral isquêmico.

O seguimento em médio prazo não mostrou diferença significativa em eventos combinados nos grupos masculino e feminino (31,3% vs. 27,7%; p = 0,769), e nemem relação à mortalidade, respectivamente (Figura 1 e Tabela 3).

Figura 1
Sobrevida e porcentagem livre de eventos combinados em médio prazo comparativa entre os sexos masculino e feminino.

Tabela 3
Comparação de diferentes desfechos em médio prazo entre os grupos de pacientes do sexo masculino vs. feminino

Desfechos	Masculino (n = 2.256) n (%)	Feminino (n = 1.215) n (%)	Valor de p
Reinfarto	183 (8,1)	77 (6,3)	0,980
Insuficiência cardíaca	359 (15,9)	204 (16,8)	0,783
Mortalidade	165 (7,3)	56 (4,6)	0,134
Eventos combinados	706 (31,3)	337 (27,7)	0,769

Discussão

O estudo mostrou dados importantes reproduzidos na população brasileira, que condizem com os resultados de publicações recentes na literatura. Observaram-se diferenças significativas quanto à presença de maior número de fatores de risco e maior idade no grupo feminino. Também foram relatadas maiores taxas de reperfusão (percutânea ou cirúrgica) e de SCA com supradesnivelamento de ST nos homens em relação às mulheres, de maneira significativa. Em relação à mortalidade e eventos combinados, não se demonstraram diferenças significativas entre pacientes do sexo masculino e feminino em curto e médio prazo.

Estima-se que 43 milhões de mulheres tenham doença arterial coronariana, que é a principal causa de morte em mulheres, com cerca de 400 mil mortes por ano nos Estados Unidos.⁵ Quase 43% dos pacientes com SCA são mulheres, sendo que cerca de 360 mil mulheres foram submetidas à Intervenção Coronária Percutânea (ICP) somente em 2007.⁵ O número de mulheres com SCA (34,9%) encontrado neste estudo proporcionalmente é menor que os dados publicados na maioria dos estudos internacionais. Uma das hipóteses para tal seria o fato de que ainda há um índice razoável de erro diagnóstico em relação à SCA em mulheres, talvez mais acentuado no Brasil, devido à dificuldade de acesso aos serviços de assistência médica. Alguns estudos deixam claro que as manifestações clínicas da doença coronária nas mulheres por vezes são inespecíficas e/ou subjulgadas, e um número elevado de pacientes do sexo feminino recebe alta hospitalar sem o diagnóstico correto.²

Outro achado interessante deste estudo foi o fato de que o grupo de mulheres, além de ter idade mais avançada, também apresenta maior índice de comorbidades, como diabetes melito, hipertensão e dislipidemia. As mulheres, na maioria das vezes, são mais velhas quando apresentam sua primeira manifestação de SCA, com idade média de 71,8 anos, em comparação com 65 anos para homens.^2,5-10 A idade mais avançada de início em mulheres, comparada aos homens, é provavelmente devido ao papel protetor de circulação de estrogênios no endotélio vascular. Esta hipótese é derivada principalmente da observação de que a incidência de IAM aumenta substancialmente em mulheres pós-menopausa. Os efeitos do estrogênio no sistema vascular incluem aumento da liberação de óxido nítrico, que leva à vasodilatação, regulação de produção de prostaglandina e inibição da proliferação de músculo liso.² Corroborando estes dados, estudo retrospectivo em pacientes com SCA com supradesnivelamento de ST mostrou que as mulheres eram significativamente mais velhas (70,9 anos vs. 63 anos; p < 0,001) e mais frequentemente apresentaram diabetes melito (36,2% vs. 21,0%; p < 0,001) e hipertensão (82,3% vs. 73,7%; p = 0,006).⁶

Quanto à forma de apresentação da SCA, talvez pelo maior número de comorbidades e pela idade mais avançada na apresentação, classicamente as mulheres apresentam proporção maior de SCA sem supradesnivelamento de ST, quando comparadas aos homens.^{2,5,7-9,11,12} Em uma coorte retrospectiva publicada em 2015, Worrall-Carter et al.,⁸ avaliaram 28.985 pacientes com SCA, mostrando que o diagnóstico de SCA sem supradesnivelamento de ST foi mais prevalente entre mulheres do que em homens (86% vs. 80%; p < 0,001).⁸ Em outro estudo, com 7.304 pacientes, a prevalência maior de SCA sem supradesnivelamento de ST em mulheres se repete, perfazendo 70,7% das apresentações no sexo feminino vs. 4,7% no sexo masculino (p < 0,01).⁹ Conforme observado em nosso estudo, os achados na população brasileira seguem as mesmas tendências mundiais quanto à apresentação clínica/eletrocardiográfica da SCA entre sexos.

A anatomia coronariana em pacientes do sexo feminino tende a ser menos complexa, com prevalência descrita menor de pacientes triateriais, assim como encontrado em nossos resultados. A descrição de padrão coronário triarterial varia entre 15,4% a 36,8%, no sexo feminino, e 20,5% a 40,8%, no sexo masculino, sempre com diferença significativa nas diferentes análises.^9,13,14 No entanto, apesar da anatomia em teoria mais simples quanto à abordagem relacionada à reperfusão coronária percutânea, as mulheres são menos frequentemente encaminhadas para tratamento adequado, em comparação com homens. Independentemente da estratégia de tratamento com terapia trombolítica ou ICP, as mulheres geralmente apresentam piores resultados do que os homens. Estes dados tornam-se controversos, uma vez que as mulheres têm resultado mais favorável com ICP, em comparação à terapia trombolítica, no cenário de SCA com supradesnivelamento de ST e beneficiam-se claramente de estratégia invasiva precoce em qualquer cenário.^1,8,12,14 Como exemplo, registro publicado em 2007 com pacientes com SCA mostrou que as mulheres foram submetidas à ICP com menos frequência do que os homens (Odds Ratio − OR = 0,65; Intervalo de Confiança de 95% − IC95%: 0,61-0,69), e sua mortalidade intra-hospitalar resultou em um índice pior (10,7% vs. 6,3%; p < 0,001).¹ Esta descrição em literatura mais uma vez é reforçada pelos dados do nosso estudo, mostrando taxas maiores de revascularização cirúrgica e percutânea em homens. A explicação mais plausível para este cenário é que mulheres são mais propensas a ter mecanismos fisiopatológicos incomuns de doença coronariana, como a dissecção espontânea da artéria coronária ou espasmo de artéria coronária. Além disso, o fato de terem mais comorbidades, como diabetes e dislipidemia, favorece a ocorrência de lesões em vasos mais finos e com lesões mais extensas.²

Por último, no estudo apresentado, não encontramos diferenças prognósticas, nem intra-hospitalar e nem em médio prazo, entre os sexos em nossa população. Alguns estudos seguem a mesma linha e também não mostram diferenças significativas entre os sexos quanto à mortalidade em SCA.^6,8,9,11,13 Reforçando nosso achado, estudo publicado em 2012 com 1.640 pacientes com SCA não mostrou diferenças de mortalidade cardiovascular de acordo com o sexo (1,3% vs. 2,7%; p = 0,18) ao final de 1 ano após a ICP para homens e mulheres, respectivamente.¹³ Encontrar índices semelhantes de mortalidade entre homens e mulheres em um contexto de menor tratamento invasivo no grupo feminino pode parecer estranho. No entanto, a adequação do tratamento medicamentoso, o diagnóstico precoce e a fisiopatologia distinta entre os sexos podem ajudar a explicar este achado.¹⁴

Porém, na maior parte dos estudos, independentemente da idade, dentro de 1 ano após um primeiro IAM, mais mulheres do que homens morreram (26% vs. 19%), com resultados similares após 5 anos (47% vs. 36%).^2,5,7,15 Em um dos maiores registros já publicados sobre o assunto, mais de 2 milhões de pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica foram analisados, comparando-se o prognóstico entre os sexos. A mortalidade intra-hospitalar não ajustada foi maior em mulheres (3,2% vs. 1,8%; p < 0,001). Sexo feminino permaneceu preditor independente de mortalidade após ajuste multivariado (OR = 1,40; IC95% 1,36-1,43; p < 0,001) em todas as faixas etárias. No entanto, resultado interessante foi a observação de que a mortalidade intra-hospitalar diminuiu a uma taxa mais rápida em mulheres (3,8% para 2,7%) do que nos homens (2,2% para 1,6%) entre 2003 a 2012.¹⁵

Limitações

Apesar da grande casuística, este estudo é retrospectivo e apresenta um número muito maior de pacientes do sexo masculino em relação ao grupo feminino. Tais diferenças se baseiam na própria incidência da SCA na população e também da falha no reconhecimento da doença em mulheres. Também, não temos a descrição do tipo de acesso vascular utilizado, algo que pode influenciar na taxa de sangramento associado à intervenção coronária percutânea. Manifestações incomuns de doença coronariana, como espasmo ou dissecção espontânea, não foram descritas separadamente. A perda de seguimento de 7,3% dos pacientes pode influenciar nos resultados. Por último, não foram excluídos pacientes com doenças sistêmicas ou neoplasias, podendo influenciar na sobrevida.

Conclusão

Observaram-se múltiplas diferenças relacionadas ao sexo em pacientes com síndrome coronariana aguda, no que se refere a características demográficas, padrão coronariano e tratamento adotado. No entanto, a evolução prognóstica intra-hospitalar e em médio prazo foi semelhante entre os grupos.

• Fontes de financiamento
  O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
• Vinculação acadêmica
  Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
• Aprovação ética e consentimento informado
  Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da CAPPesq sob o número de protocolo 38511114.7.0000.0068. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  21 Set 2018
• Data do Fascículo
  Nov 2018

Histórico

• Recebido
  04 Fev 2018
• Revisado
  23 Maio 2018
• Aceito
  12 Jun 2018