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Aspectos moleculares do câncer tiroideano

Resumos

A proliferação da célula tiroideana normal é regulada por fatores de crescimento estimuladores e inibidores, que atuam através de seus receptores de membrana e, subseqüentemente, através de transdutores citoplasmáticos. Na glândula normal adulta, o equilíbrio de sinais é tal que a proliferação é mínima, enquanto nas neoplasias o crescimento resulta de um distúrbio irreversível desse equilíbrio. Apesar do número de moléculas envolvidas nesse processo ser grande, apenas um pequeno subgrupo parece estar envolvido na tumorigênese tiroideana. Tais proteínas são codificadas pelos genes RAS, RET, NTRK1 e TP53. O transdutor de sinais ras é ativado por mutações em ponto e constitui uma alteração genética precoce nos tumores com histologia folicular. Os genes dos receptores de crescimento RET e NTRK1 são alterados por rearranjos cromossômicos do tipo translocação ou inversão nos carcinomas papilares e por mutações em ponto nos medulares. As alterações do gene TP53, por sua vez, têm sido observadas em carcinomas tiroideanos pobremente diferenciados e na maioria dos indiferenciados, o que sugere sua participação na progressão dessas lesões. O modelo molecular da carcinogênese tiroideana, embora ainda incompleto, pode fornecer instrumentos importantes para o diagnóstico diferencial e para o desenvolvimento de novas técnicas terapêuticas nesse grupo de neoplasias.

Tiróide; Câncer tiroideano; Oncogene; Gene supressor


Proliferation of the normal thyroid cell is regulated by stimulatory and inhibitory growth factors acting through their cognate cell surface receptors and subsequently through intracellular transduction pathways. In the normal adult gland, the balance of signals is such that proliferation is negligible. In the neoplastic cells, growth results from an irreversible disturbance of this equilibrium. Despite the apparent diversity of potential signal molecules that might theoretically be involved, it seems that only a small subset is capable of engendering tumor growth and is, therefore, selected in human thyroid neoplasia. Such proteins are coded for by genes RAS, RET, NTRK1 and TP53. The signal transducer ras is activated by point mutation and constitutes an early genetic alteration in tumors displaying a follicular histology. The genetic mechanisms for activation of growth factor receptor genes RET and NTRK1 are translocations or inversions in the papillary carcinomas and point mutations in the medullary carcinomas. Alterations of TP53 gene are reported in poorly differentiated and in most undifferentiated thyroid carcinomas suggesting that TP53 deregulation can play a significant role in the mechanism of dedifferentiation and progression of the disease. Although incomplete, the molecular model of thyroid carcinogenesis provides relevant tools for a better differential diagnosis and for the development of novel therapeutic avenues for such group of neoplasias.

Thyroid; Thyroid cancer; Oncogene; Tumor suppressor gene


revisão

Aspectos Moleculares do Câncer Tiroideano

Nilce Barril

Eloiza H. Tajara

Departamento de Biologia, Instituto

de Biociências, Letras e Ciências

Exatas de São José do Rio Preto,

UNESP, São José do Rio Preto, SP.

Recebido em 07/10/98

Revisado em 23/07/99

Aceito em 13/08/99

RESUMO

A proliferação da célula tiroideana normal é regulada por fatores de crescimento estimuladores e inibidores, que atuam através de seus receptores de membrana e, subseqüentemente, através de transdutores citoplasmáticos. Na glândula normal adulta, o equilíbrio de sinais é tal que a proliferação é mínima, enquanto nas neoplasias o crescimento resulta de um distúrbio irreversível desse equilíbrio. Apesar do número de moléculas envolvidas nesse processo ser grande, apenas um pequeno subgrupo parece estar envolvido na tumorigênese tiroideana. Tais proteínas são codificadas pelos genes RAS, RET, NTRK1 e TP53. O transdutor de sinais ras é ativado por mutações em ponto e constitui uma alteração genética precoce nos tumores com histologia folicular. Os genes dos receptores de crescimento RET e NTRK1 são alterados por rearranjos cromossômicos do tipo translocação ou inversão nos carcinomas papilares e por mutações em ponto nos medulares. As alterações do gene TP53, por sua vez, têm sido observadas em carcinomas tiroideanos pobremente diferenciados e na maioria dos indiferenciados, o que sugere sua participação na progressão dessas lesões. O modelo molecular da carcinogênese tiroideana, embora ainda incompleto, pode fornecer instrumentos importantes para o diagnóstico diferencial e para o desenvolvimento de novas técnicas terapêuticas nesse grupo de neoplasias. (Arq Bras Endocrinol Metab 1999;43/5: 313-324)

Unitermos: Tiróide; Câncer tiroideano; Oncogene; Gene supressor

ABSTRACT

Proliferation of the normal thyroid cell is regulated by stimulatory and inhibitory growth factors acting through their cognate cell surface receptors and subsequently through intracellular transduction pathways. In the normal adult gland, the balance of signals is such that proliferation is negligible. In the neoplastic cells, growth results from an irreversible disturbance of this equilibrium. Despite the apparent diversity of potential signal molecules that might theoretically be involved, it seems that only a small subset is capable of engendering tumor growth and is, therefore, selected in human thyroid neoplasia. Such proteins are coded for by genes RAS, RET, NTRK1 and TP53. The signal transducer ras is activated by point mutation and constitutes an early genetic alteration in tumors displaying a follicular histology. The genetic mechanisms for activation of growth factor receptor genes RET and NTRK1 are translocations or inversions in the papillary carcinomas and point mutations in the medullary carcinomas. Alterations of TP53 gene are reported in poorly differentiated and in most undifferentiated thyroid carcinomas suggesting that TP53 deregulation can play a significant role in the mechanism of dedifferentiation and progression of the disease. Although incomplete, the molecular model of thyroid carcinogenesis provides relevant tools for a better differential diagnosis and for the development of novel therapeutic avenues for such group of neoplasias. (Arq Bras Endocrinol Metab 1999;43/5: 313-324)

Keywords: Thyroid; Thyroid cancer; Oncogene; Tumor suppressor gene

OS TUMORES DE TIRÓIDE SÃO COMUNS no homem e aproximadamente 10% dos adultos desenvolverão um nódulo na glândula ao longo de sua vida. Embora a maioria deles seja benigna, os carcinomas têm freqüências de aproximadamente cinco casos novos por ano em 100 mil indivíduos (1,2), e uma parte deles leva seus portadores à morte (3). De maneira geral, as neoplasias tiroideanas compreendem uma ampla variedade de fenótipos que incluem os nódulos e os adenomas foliculares benignos, os carcinomas medulares, os carcinomas foliculares e papilares bem diferenciados, além das formas anaplásicas mais agressivas e geralmente fatais (4). Os tumores foliculares e papilares representam os subgrupos mais comuns, sendo os primeiros de ocorrência isolada e encapsulados, muitas vezes associados com bócio endêmico e baixos níveis de iodo, enquanto os papilares são multifocais e relacionados com exposição prévia a radiação e a altos níveis de iodo (5).

Na tiróide, a célula folicular, que produz hormônio e concentra iodo, constitui o principal alvo durante o processo de tumorigênese. Sua transformação, que envolve estágios múltiplos e bem caracterizados morfologicamente, é conseqüência de dois mecanismos básicos: o estímulo não genotóxico para a proliferação e o acúmulo de mutações em genes relacionados com o controle do crescimento (6). O primeiro deles efetua-se geralmente via hormônio tireotrófico (TSH) da hipófise e, em função da elevação da taxa de divisão celular, aumenta a probabilidade de ocorrência de mutações genéticas. O segundo é decorrente da sensibilidade da glândula a fatores genotóxicos ambientais, tais como a radiação, especialmente após dano vascular (7-9).

O estímulo para crescimento, atuando isoladamente, leva ao desenvolvimento apenas de tumores benignos. Sua combinação com eventos mutagênicos, entretanto, em especial em oncogenes e genes supressores específicos, pode resultar na aquisição de fenótipos malignos que incluem proliferação excessiva, comportamento invasivo e metástase. A identificação dos genes alterados, da natureza das mutações e de seus efeitos sobre a estrutura e função da célula pode levar a um modelo de carcinogênese na tiróide, semelhante àquele desenvolvido por Cho & Vogelstein (1992) (10) para a seqüência adenoma-carcinoma colorretal.

A tiróide oferece uma oportunidade única para desenvolvimento de um modelo desse tipo. Apresenta um grande número de lesões, seu epitélio é homogêneo na organização, no comportamento e na diferenciação e oferece rotas alternativas de progressão neoplásica que levam a patologias clinicamente distintas: o carcinoma papilar, o folicular e o medular. Os dois primeiros são aparentemente derivados da célula folicular e diferem quanto à morfologia, ao padrão de desenvolvimento e aos genes envolvidos enquanto o último origina-se da célula C produtora de calcitonina (11,12).

A proliferação das células foliculares da tiróide é regulada, primariamente, por sinais externos estimuladores, como o TSH, o IGF-1 (fator 1 de crescimento semelhante à insulina) e outros fatores de crescimento, e por sinais inibidores, como o fator b de crescimento tumoral (TGFb) e pela presença ou ausência de substâncias que, secundariamente, interferem na síntese ou no metabolismo do hormônio tiroideano, como o iodo. A mensagem iniciada por esses sinais converge para um mecanismo central regulador do ciclo celular, do qual participam muitos componentes responsáveis pela passagem das células de um estágio a outro do ciclo, como as ciclinas e as quinases dependentes de ciclinas (cdks), a proteína pRB, os inibidores de complexos cdks/ciclinas, as proteínas relacionadas com a manutenção da integridade do genoma e muitos fatores de transcrição (13).

Na tiróide normal, os sinais extracelulares estimuladores e inibidores atuam de forma equilibrada regulando a taxa de divisão celular (Figura 1). Nas neoplasias, ocorre um distúrbio irreversível desse equilíbrio através de mutações em um grupo de moléculas, que inclui os receptores de membrana para fatores de crescimento, as proteínas citoplasmáticas transdutoras de sinais e os fatores nucleares (14-19).


RECEPTORES DE MEMBRANA PARA FATORES DE CRESCIMENTO

Os principais receptores de fatores de crescimento envolvidos no câncer de tiróide não são aqueles previstos pela fisiologia normal da glândula, isto é, o receptor do TSH, do fator de crescimento epidérmico (EGF) e do IGF-1. Ao contrário, os genes preferencialmente atingidos são o NTRK1 e o RET.

O gene NTRK1 ou TRKA foi mapeado na banda cromossômica 1q22 (20) e codifica um receptor para fatores neurotrófícos (NGF), que são importantes na sobrevivência e na manutenção de células nervosas (21). O gene contém 17 exons responsáveis pela codificação de uma proteína transmembrânica de 140 Kd (Figura 2), que possui um domínio citoplasmático de tirosina quinase e uma região extracelular com um motivo rico em leucina flanqueado por resíduos de cisteína (22). Recentemente, mutações constitucionais em ponto nesse gene foram descritas em uma doença autossômica recessiva que se caracteriza por insensibilidade congênita à dor com anidrose (23).


O gene RET (rearranged during transfection) está localizado na banda cromossômica 10q11.2 (24) e apresenta uma seqüência formada por 21 exons com 4.726 nucleotídeos (25,26). Codifica três isoformas de uma proteína de membrana semelhante ao receptor do fator de crescimento epidérmico, que diferem entre si por terem 51, 43 ou 9 aminoácidos na sua extremidade carboxila, em virtude de splicing alternativo do RNA mensageiro (RET51, RET43 ou RET9). As isoenzimas são caracterizadas por três diferentes domínios: o extracelular, com uma região rica em cisteína e um sítio com homologia a caderinas, o transmembrânico e o citoplasmático, com atividade quinase (27-29). A presença do sítio com homologia a caderinas sugere a possibilidade de sua interação com Ca++ e de sua relação com adesão celular (28).

O ligante da proteína ret é o fator neurotrófico derivado de linhagem celular de glia (GDNF), um membro distante do fator b de crescimento transformante (30). A resposta fisiológica a esse fator requer a presença de uma outra proteína, a DNFRa, que forma um complexo com GDNF e com ret induzindo a dimerização e a autofosforilação dessa última, com conseqüente fosforilação de tirosinas no substrato citoplasmático correspondente (31). Várias proteínas são fosforiladas, ativadas ou associadas com a ret, entre elas a p21ras, a PLCg, a Shc e a Grb2 (29). Tanto o gene GDNF como o RET têm sido ligados ao desenvolvimento da doença de Hirschsprung, uma malformação congênita causada pela ausência de neurônios no intestino, que afeta 1 em 5.000 recém-nascidos (32). A presença de uma mutação constitucional que leva à perda de função do RET sugere que esse gene, além de um papel na tumorigênese, está envolvido no desenvolvimento do sistema nervoso entérico.

Os genes RET e NTRK1 codificam receptores que mostram expressão elevada em células derivadas da crista neural que, na tiróide, são representadas pelas células C. Essas células são localizadas adjacentes às foliculares e ajudam a regular os níveis de cálcio sérico através da síntese e secreção de calcitonina. As mutações em ponto no gene RET são consistentes nas formas hereditárias e esporádicas dos tumores medulares (33-35), que são provenientes das células C, enquanto alterações cromossômicas resultando em rearranjos do domínio quinase dos dois genes parecem ser um dos principais mecanismos da malignização da célula folicular, especialmente no carcinoma papilar (Tabela 1) (12).

Nesse último tipo de carcinoma, a ativação do gene RET ocorre por inversões ou translocações que originam diferentes oncogenes quiméricos, inicialmente designados por PTC (papillary thyroid carcinoma) ou, mais precisamente, por RET/PTC1, 2 e 3 (Figura 3). No RET/PTCl, o domínio quinase e o terminal 3' do RET são fundidos, após inversão, com a seqüência 5' de um outro gene, o H4/D10S170, localizado na banda 10q21. O ponto de quebra no RET ocorre em uma seqüência intrônica localizada entre os exons 11 e 12 e, no H4/D10S170, a quebra pode ocorrer em várias posições diferentes ao longo de um intron com aproximadamente 30 Kb (36,37). No RET/PTC2 e 3, os rearranjos envolvem, respectivamente, um gene mapeado em 17q23 e responsável pela sub-unidade reguladora RIa da proteína quinase A (RIa PKA), que é um receptor do AMPc (monofosfato de adenosina cíclico) do tipo I (38), e um gene ainda não conhecido chamado de RFG (RET-fused gene) ou ELE1, localizado em 10qll.2 (37). Recentemente, foi descrito o rearranjo, RET/PTC4, que também envolve o gene ELE1, mas com ponto de quebra diferente daquele observado no PTC3 (39).


A freqüência dos rearranjos RET/PTC varia significativamente em regiões geográficas distintas, o que pode ser explicado por diferentes fatores ambientais e genéticos atuando nas populações estudadas (40,41). A ativação do protoncogene RET/PTC1 e RET/PTC4, por exemplo, tem sido observada com freqüências elevadas em populações que foram expostas à radioatividade (8,9,42,43,92).

A relevância clínica dos rearranjos citados em carcinomas papilares não está bem esclarecida. Alguns autores têm sugerido sua ligação com comportamento agressivo da lesão enquanto outros mostram dados contrários a essa hipótese ou, então, associação com idade de início precoce e envolvimento linfático (14). Wirtschafter et al. (1997) (44), por exemplo, demonstraram níveis elevados do RNAm dos genes RET/PTC1 e RET/PTC3 em pacientes portadores de tiroidite de Hashimoto, uma doença inflamatória autoimune, sem câncer papilar evidente.

No caso do gene NTRK1, sua ativação é realizada por mecanismos semelhantes aos observados para o gene RET como, por exemplo, a inversão que gera o oncogene TRK (tropomyosin receptor kinase), resultante da ligação do domínio quinase com as seqüências de um gene da tropomiosina, o TPM3, localizadas na banda 1q31 (45). Em alguns casos, esse domínio quinase é translocado para seqüências do gene TPR (translocated promoter region) mapeadas em 1q25, que foram originalmente identificadas como parte do oncogene MET e, nos últimos anos, como o gene codificador de um componente do complexo do poro nuclear. Tal rearranjo é conhecido como TRK-T1 e outros rearranjos envolvendo os mesmos dois genes, TPR e NTRK1, têm sido observados em carcinomas papilares e designados, respectivamente, TRK-T2 e TRK-T4 (46-48). Embora nesses dois últimos os pontos de quebra sejam diferentes, eles ocorrem dentro do mesmo intron, tanto do TPR como do NTRK1. Em conseqüência, ambos transcrevem o mesmo RNAm que é traduzido em uma oncoproteína de 1.323 aminoácidos. A caracterização molecular desses últimos rearranjos evidenciou que, da mesma forma que no TRK-T1, uma inversão do braço longo do cromossomo 1 é o mecanismo de ativação oncogênica (Tabela 1). Os estudos realizados por Greco et al. (1997) (47) demonstraram que os oncogenes TRK-T2 e TRK-T1 são estruturalmente muito diferentes. A porção TPR no TRK-T2 apresenta 3.073 nucleotídeos enquanto no TRK-T1 são observados apenas 598 nucleotídeos (Figura 3).

Além desses, um quarto tipo de ativação foi descrito, o TRK-T3, que apresenta o domínio quinase do NTRK1 precedido por seqüências do gene TFG (TRK fused gene) mapeado no cromossomo 3 (48,49).

A análise comparativa dos oncogenes acima descritos em carcinomas papilares permite algumas conclusões. Na maioria dos casos, o rearranjo ativador é uma inversão e parecem existir regiões mais freqüentemente envolvidas nas quebras. Após a fusão do domínio quinase desses genes, RET e NTRK1, com a extremidade 5' terminal de um outro, sua expressão, que é normalmente restrita a células neurais, passa a ocorrer nas células epiteliais mutantes da tiróide. Como conseqüência, ocorre autofosforilação constitutiva dos domínios citoplasmáticos do receptor, que induz sinais mitogênicos contínuos (12). Os carcinomas papilares com oncogenes RET e NTRK1 rearranjados são indistingüíveis, tanto do ponto de vista morfológico como clínico. Os padrões de sinalização citoplasmática iniciada pelos seus dois produtos devem, então, ser superpostos em muitos passos, como mostram os estudos sobre a ligação desses receptores com o domínio SH2 das proteínas Shc e Grb2, que leva, possivelmente, à ativação de moléculas ras próximas à membrana celular (50).

Ao contrário dos rearranjos citados, as mutações pontuais têm sido verificadas somente no gene RET e apenas em carcinomas medulares de tiróide, tanto esporádicos como familiais isolados ou como parte da síndrome de neoplasia endócrina múltipla-MEN 2 (33,51). As síndromes MEN incluem as formas MEN1, 2A e 2B. A primeira é caracterizada por tumores da pituitária e pancreáticos, hiperplasia da paratireóide e, ocasionalmente, por adenomas tiroideanos e da adrenal. A forma MEN2A manifesta predisposição ao câncer medular da tiróide (MTC), feocromocitoma, e hiperplasia da paratireóide, enquanto a MEN2B exibe MTC e feocromocitoma, além de fácies típica, neuromas de mucosa, megacólon e neuromegalia. Os pacientes com a forma familial isolada (FMTC) desenvolvem apenas carcinoma medular, o que ocorre em fases tardias da vida, ao contrário dos afetados por MEN, cujo MTC tem início na infância ou na adolescência. Todas essas condições apresentam padrão de herança autossômica dominante com expressividade variável e penetrância completa. Nos casos esporádicos, os tumores são geralmente unilaterais enquanto, nos familiais (MEN 2A, 2B e FMTC), os tumores são multifocais e bilaterais, indicando nesses últimos a presença de mutações constitucionais (52).

A variedade de fenótipos observados nos carcinomas medulares tem sido associada ao tipo de alteração envolvida (Figura 4 e Tabela 1). Por exemplo, no subtipo B da síndrome MEN2, a alteração atinge, em 94% dos pacientes, o códon 918 do domínio quinase do gene RET e modifica a especificidade do receptor, enquanto que, no subtipo MEN 2A e no FMTC, atinge qualquer um dos seis códons para cisteína nos exons 10 (códons 609, 611, 618 e 620) e 11 (630 e 634) do domínio extracelular, causando dimerização aberrante da molécula e ativação permanente (14,53), ou atinge o exon 15 do domínio intracelular (35). Alterações somáticas no códon 918, idênticas às observadas nos casos MEN 2B familial, também têm sido detectadas nas formas esporádicas do carcinoma medular (51,54-58).


É provável que as mutações em ponto no RET não sejam suficientes para a tumorigênese. Como a maioria dos pacientes com MEN2 assintomáticos manifestam hiperplasia da célula C, a ativação herdada do gene deve levar apenas à proliferação celular na tiróide, sendo necessários eventos adicionais para o desenvolvimento do câncer (59). Os padrões de sinalização citoplasmática desencadeados pelas várias proteínas ret mutantes não devem ser os mesmos a resultar em valores prognósticos diferentes (60,61). Realmente, em pacientes com MEN2A, alteração em códons distintos parece indicar riscos diversos de desenvolvimento de feocromocitomas e hiperparatiroidismo, ou então, de associação com o fenótipo Hischsprung (61,62). De maneira geral, as mutações no códon 918, que são associadas algumas vezes com fenótipos agressivos, podem ter um efeito importante após o desenvolvimento embrionário e fetal, uma vez que são vistas tanto nos casos esporádicos como em MEN2B. A presença apenas em casos familiais daquelas que afetam regiões da molécula ricas em cisteína devem ser críticas para a tumorigênese durante o desenvolvimento, mas não em tecidos adultos (14,33,54).

Além dessas considerações, deve ser salientado que a investigação de mutações no gene RET pode ser valiosa em indivíduos assintomáticos de famílias com câncer medular de tiróide. Uma conduta cirúrgica profilática, que tem morbidade baixa, é uma proposição importante durante o acompanhamento e o aconselhamento genético dos afetados (63),

Além do RET e do TRK, as lesões da tiróide podem apresentar mutações em outros genes que codificam proteínas de membrana. Seria esperado que ativações constitutivas do receptor do hormônio tireotrófíco (TSHR) agissem como oncogênicas, dado que esse receptor representa o mecanismo principal pelo qual o TSH regula proliferação e diferenciação do tecido tiroideano (64). Entretanto, mutações em ponto no gene do TSHR têm sido descritas em adenomas hiperfuncionantes, que não são precursores do câncer de tiróide, e em alguns poucos carcinomas diferenciados que exibem uma resposta deficiente ao hormônio (18,65,66). Esses achados indicam que sua ativação ou de proteínas associadas pode participar da indução de processos proliferativos benignos ou conferir vantagem seletiva em clones com alterações genéticas adicionais.

A função da tiróide é controlada pelo hormônio TSH da hipófise e pelo iodo através de um mecanismo clássico de feedback negativo. O TSH ativa a tiróide enquanto níveis elevados de hormônio tiroideano inibem o TSH. Em situações de deficiência crônica de iodo, a estimulação pelo hormônio da hipófise é seguida por hipertrofia compensatória da glândula, dado que a tireoglobulina não é sintetizada (6). O TSH atua sobre a tiróide através do AMPc (monofosfato de adenosina cíclico) e de uma série de reações que ele desencadeia, resultando na síntese de proteínas características do estado diferenciado, entre elas a tireoglobulina. Na verdade, as células da tiróide respondem a dois diferentes mecanismos: a cascata iniciada pela ligação do TSH-TSHR-AMPc e a cascata induzida por fatores de crescimento. Cada uma dessas cascatas envolve passos sucessivos de sinais intracelulares, fosforilação de substratos, transcrição gênica e síntese protéica, com superposição de algumas etapas (Figura 1). As principais diferenças entre elas resumem-se no efeito final, ou seja, na diferenciação e proliferação no caso da primeira, e na proliferação com perda de diferenciação na segunda (64).

Os sinais desencadeados pelos fatores de crescimento iniciam-se com a dimerização de seus receptores seguida da ativação de proteínas RAS, fosforilação de quinases de serinas e de quinases MAP (mitogen-activated protein), fosforilação de fatores de transcrição, indução de protoncogenes c-jun, c-fos, c-myc e outros, fosforilação de ciclinas e quinases dependentes de ciclinas (cdks) e da proteína pRb e, finalmente, liberação de fatores de transcrição E2F. A ativação constitutiva de qualquer dos fatores estimuladores dessa cascata leva a um aumento na proliferação celular. Do mesmo modo, a inativação de fatores inibidores, como os genes supressores de tumor Rb e TP53, produz o mesmo resultado (67).

As mutações nos genes RAS são encontradas em cerca de 50% de tumores foliculares benignos e malignos desde suas fases mais precoces, mas em freqüência baixa nos carcinomas papilares, o que indica sua participação como iniciador da oncogênese em alguns grupos de lesões tiroideanas (11,68,69).

Uma outra seqüência de eventos, desencadeada por receptores de superfície e seus ligantes, é iniciada pela ativação de proteínas G da membrana com liberação das sub-unidades a e bg dessas proteínas. O sinal resultante estimula a p21ras e também segue através das quinases MAP. Outro caminho na transdução dessa mensagem compreende a hidrólise de substratos pela fosfolipase C (PLC) com produção de diacilglicerol (DAG), ativação da proteína quinase C e, posteriormente, das quinases MAP (70).

No caso da cascata induzida pelo TSH, o seu receptor também ativa as proteínas G e, em seqüência, o AMPc, as quinases dependentes do AMPc e outras proteínas alvo não conhecidas mas diferentes daquelas envolvidas nos eventos iniciados pelos fatores de crescimento. O sinal converge para a indução de ciclinas e quinases dependentes de ciclinas e qualquer alteração em uma das etapas terá as mesmas conseqüências, ou seja, proliferação e diferenciação (64). Por exemplo, mutações em ponto que suprimem a atividade das proteínas G resultando em estimulação contínua (71) levam a tumores tiroideanos hiperfuncionantes, os chamados adenomas tóxicos, e também aos carcinomas papilares com produção aumentada de hormônio tiroideano (11).

SUPRESSORES DE TUMOR

Do mesmo modo que ocorre em outros tipos de neoplasmas epiteliais, a progressão do processo maligno na tiróide depende não apenas da ativação de oncogenes mas também da inativação de genes supressores de tumor, como o TP53. Esse gene, localizado na banda p13 do cromossomo 17 (72), corresponde a uma seqüência de 16-20 Kb com 11 exons (73) e é o gene mais freqüentemente mutado em neoplasias humanas. A fosfoproteína nuclear de 53 Kd por ele codificada pode inibir a proliferação celular através do bloqueio da transcrição de outros genes e participa de muitas funções biológicas importantes, incluindo regulação do ciclo celular, diferenciação e morte celular programada ou apoptose. As alterações no gene que levam à sua inativação são em geral do tipo deleções ou mutações em ponto e muitas vezes têm um efeito dominante negativo (74,75).

O processo da tumorigênese tiroideana é particularmente instrutiva em relação à atuação do TP53 no processo de perda da diferenciação e no comportamento da célula tumoral. Mutações nesse gene são extremamente raras em ambas as formas de câncer diferenciado, o papilar e o folicular, mas são comuns nos tipos anaplásicos e pobremente diferenciados, o que sugere serem elas eventos finais da tumorigênese, com participação na progressão e na agressividade das lesões (76-82). A favor dessa hipótese, estão os resultados obtidos por Moretti et al. (1997) (83), em uma linhagem celular de carcinoma anaplásico positiva para o p53 mutado que, após a transfecção do gene selvagem, demonstrou supressão da agressividade e do fenótipo indiferenciado.

Em relação aos tumores medulares, que também representam formas diferenciadas do câncer tiroideano, os poucos dados sobre o papel do gene TP53 na sua iniciação e evolução são contraditórios, alguns destacando a importância da sua participação enquanto outros sugerindo um pequeno ou nenhum envolvimento no desenvolvimento desses tumores (citado por 84).

De maneira geral, é pouco provável que o gene TP53 seja o único supressor que participe do processo neoplásico na tiróide (85). Existem alguns dados, nem sempre confirmados, mostrando que outras proteínas inibidoras estão envolvidas, como por exemplo a p21 WAF1 e a p16 (86-88). Ambas são responsáveis pelo bloqueio do ciclo celular em G1 através da inibição dos complexos ciclina/quinase dependente de ciclina (89-91) e mutações nos seus genes ou alterações da sua expressão certamente podem ter efeitos importantes no controle da proliferação celular.

Em um estudo recente desenvolvido por Ward et al. (1998) (93), foi observado que ocorre perda de heterozigosidade (LOH) em diferentes regiões do genoma em tumores benignos e malignos da tiróide, o que sugere a participação de genes supressores de tumor no processo neoplásico. É interessante que, nesse trabalho, os autores verificaram uma distinção nítida entre o carcinoma folicular e papilar, tendo os primeiros uma prevalência mais alta de LOH, sugestiva de que tais tumores manifestam maior instabilidade cromossômica.

CONCLUSÕES

A evolução do câncer é um fenômeno de múltiplos passos que envolve várias alterações genéticas. No caso da tumorigênese tiroideana, muitos eventos têm sido referidos, alguns deles específicos para diferentes tipos de neoplasmas da glândula (Figura 5). A ativação dos genes RAS, por exemplo, representa um passo inicial e é freqüentemente observada em tumores com histologia folicular. Os rearranjos estruturais dos genes RET e NTRK1 são característicos dos carcinomas papilares, enquanto as mutações em ponto no RET são observadas nas formas medulares. As alterações no receptor do hormônio tireotrófico e em proteínas G, por sua vez, parecem participar quase exclusivamente da indução de lesões proliferativas benignas.


O processo de progressão tumoral é ainda pouco esclarecido, sendo a única alteração consistente a presença da proteína p53 mutante, mas existem evidências sugestivas da participação de outras proteínas relacionadas com o controle do ciclo celular como, por exemplo, a p16 e a p21WAF1.

A identificação dos genes que atuam na transformação da célula tiroideana e da natureza das mutações envolvidas pode trazer importantes esclarecimentos sobre os seus efeitos na estrutura e função celular e na diferenciação. Além disso, pode elucidar os mecanismos de atuação de agentes etiológicos, indicar medidas preventivas ou de tratamento e auxiliar no diagnóstico e prognóstico de diferentes condições.

Endereço para correspondência:

Eloiza H. Tajara

Departamento de Biologia - IBILCE/UNESP

Caixa Postal 136

15054-000 São José do Rio Preto, SP.

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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    04 Ago 2006
  • Data do Fascículo
    Out 1999

Histórico

  • Aceito
    13 Ago 1999
  • Revisado
    23 Jul 1999
  • Recebido
    07 Out 1998
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