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Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia

On-line version ISSN 1677-9487

Arq Bras Endocrinol Metab vol.43 no.6 São Paulo Dec. 1999

http://dx.doi.org/10.1590/S0004-27301999000600014 

revisão


Abordagem Clínico-Laboratorial no Diagnóstico Diferencial de Hipercalcemia

 

Luciana N. C. Martin
Marcia J. Kayath

Departamento de Medicina da Faculdade
Estadual de Medicina de São José
do Rio Preto, SP; Disciplina de
Endocrinologia da Escola Paulista de
Medicina, Universidade Federal de
São Paulo (UNIFESP/EPM)

 

 

RESUMO

A hipercalcemia é anormalidade metabólica comum, porém pouco diagnosticada por ser freqüentemente assintomática. Aproximadamente 90% dos casos são decorrentes de hiperparatireoidismo primário (HPT) ou doença maligna complicada por hipercalcemia, estando prevalentes em pacientes ambulatoriais e hospitalizados, respectivamente. Laboratorialmente, o HPT e hipercalcemia humoral maligna apresentam algumas semelhanças, tais como: aumento do AMPc nefrogênico, hipofosfatemia e hipercalciúria. Porém, o quadro clínico da hipercalcemia associada à malignidade é mais severo e, geralmente, o paciente apresenta-se clinicamente debilitado pela doença, com múltiplas metástases. A dosagem sérica de PTH intacto (PTHi) é fundamental para o diagnóstico definitivo, estando o PTHi elevado ou normal no HPT primário, e suprimido na malignidade. Os mecanismos de hipercalcemia da doença maligna são: secreção de fatores humorais que alteram a homeostase do cálcio e fatores locais produzidos pelos tumores metastáticos ou hematológicos no osso, causando aumento da reabsorção osteoclástica. A proteína relacionada ao hormônio da paratireóide (PTHrP) tem sido implicada na maioria dos casos de hipercalcemia devido a tumores sólidos. Outros fatores como interleucina-6, fator de crescimento tumoral, fator de necrose tumoral e interleucina-1 podem modular os efeitos do PTHrP nos órgãos-alvo, e em alguns tumores, ativam diretamente o osteoctastos como por exemplo no mieloma múltiplo. A hipercalcemia pode estar menos freqüentemente associada a algumas doenças endócrinas como tireotoxicose, feocromocitoma, doença de Addison e neoplasia endócrino múltipla tipos I e IIA. Algumas drogas podem causar esse distúrbio metabólica, merecendo destaque a vitamina D, os diuréticos tiazídicos e o lítio. A sarcoidose é exemplo de doença granulomatosa que pode associar-se à hipercalcemia em 10% dos casos e hipercalciúria em 50%. O diagnóstico diferencial das hipercalcemias é essencial para que haja uma abordagem terapêutica eficaz dessa anormalidade metabólica. (Arq Bras Endocrinol Metab 1999;43/6: 472-479)

Unitermos: Hipercalcemia; Hiperparatireoidismo; Síndrome paraneoplásica; PTHrP

 

ABSTRACT

Hypercalcemia is a common underdiagnosed metabolic abnormality, since it is frequently asymptomatic. Approximately 90% of the cases are due to primary hyperparathyroidism (HPT) or malignancies, and it is more prevalent in outpatients or inpatients, respectively. HPT and malignant humoral hypercalcemia share some similarities such as: increase of nephrogenic cAMP, hypophosphatemia and hypercalciuria. However, patients with hypercalcemia associated with malignancy are usually clinically very ill with mestatasis in multiple organs. The intact PTH (iPTH) serum measurement is very important for definitive diagnosis, since iPTH is elevated or normal in primary hyperparathyroidism and supressed in malignancies. Hypercalcemia in malignancies may be due to humoral factors secreted by tumors that act on target organs and change normal calcium homeostasis. Also, local factors secreted by tumors in bone, either metastatic or hematological, may stimulate osteoclastic bone resorption. The parathyroid hormone-related protein (PTHrP) is responsible for the majority cases of hypercalcemia associated to solid tumors. Other factors like interleukin-6, tumoral growth factor, tumoral necrosis factor and interleukin-1 can modulate the end-organ effects of PTHrP and in some tumors they can directly stimulate the osteoclasts such as in the case of multiple myeloma. Hypercalcemia can less frequently be associated with some endocrine diseases like thyrotoxicosis, pheochromocytoma, Addison's disease and multiple endocrine neoplasia types I and IIA. Some drugs may cause this metabolic abnormality, mainly vitamin D, thiazide diuretics, and lithium. Sarcoidosis is a granulomatous-forming disease that may present with hypercalcemia in 10% of the patients and with hypercalciuria in 50% of the cases. The differential diagnosis of hypercalcemias is essencial for the appropriate treatment of this metabolic abnormality. (Arq Bras Endocrinol Metab 1999;43/6: 472-479)

Keywords: Hipercalcemia; Hiperparathyreoidism; Paraneoplasic syndrome; PTHrP

 

 

HIPERCALCEMIA É ANORMALIDADE METABÓLICA comum, com prevalência estimada em 1:1000 a 1:10000, dependendo da população avaliada (1). A maioria dos casos de hipercalcemia (90%) é decorrente de hiperparatireoidismo primário (HPT) ou malignidade (2-4), sendo necessária a diferenciação de ambos. O hiperparatireoidismo primário e mais provável em pacientes ambulatoriais, enquanto que a malignidade é mais comum em pacientes internados (1,5). A hipercalcemia associada à malignidade é uma das causas mais comuns de síndrome paraneoplásica (5,6).

Existem três mecanismos básicos que podem levar à hipercalcemia, sendo o aumento da reabsorção óssea o mais comum (1,4,7,8) (tabela 1). Nas doenças malignas, os mecanismos responsáveis pela hipercalcemia são: secreção de fatores humorais que alteram a homeostase do cálcio pela ação em órgãos-alvo (osso, rins e intestinos), fatores locais produzidos pelos tumores metastáticos ou hematológicos no osso, estimulando diretamente o osteoclasto e um possível hiperparatireoidismo primário associado (1,5,8). A proteína relacionada ao hormônio da paratireóide (PTHrP) é o fator humoral mais importante na fisiopatologia da hipercalcemia da malignidade (1,5,8,9).

 

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENTRE HPT PRIMÁRIO E HIPERCALCEMIA DA MALIGNIDADE

Várias características laboratoriais da hipercalcemia associada à malignidade assemelham-se ao HPT primário, estando presentes a hipercalcemia, hipofosfatemia, hipercalciúria, hiperfosfatúria e aumento do AMP cíclico nefrogônico (5). Contudo, a distinção entre HPT primário e doença maligna com hipercalcemia pode ser feita sem dificuldades, com base na história clínica do paciente. Os sintomas de hipercalcemia do HPT primário estão presentes por meses a anos, enquanto que na malignidade existem apenas por semanas e são secundários à doença maligna subjacente (1). Assim, a hipercalcemia da malignidade é raramente oculta e sua presença freqüentemente associa-se a uma sobrevida não maior do que 6 meses (8). Outros sintomas associados são anemia e perda de peso. Em geral, quando surge a hipercalcemia, a malignidade é óbvia e o paciente apresenta metastáse em múltiplos órgãos (10). Além desses parâmetros, hipercalcemia de início recente sugere malignidade, ao passo que uma hipercalcemia leve por mais de seis meses é mais provável ser decorrente de HPT primário.

O diagnóstico diferencial definitivo é realizado através da dosagem do paratormônio (PTH) sérico. No HPT primário, o PTH está elevado ou dentro da normalidade, sendo considerada como hipercalcemia PTH dependente, mas é freqüentemente suprimido na doença maligna, que é PTH independente (5,8,10). Em raros casos, o PTH pode estar elevado na malignidade, quando um hiperparatireoidismo primário estiver associado ou um carcinoma de paratireóide for o responsável pela hipercalcemia (5). Em contraste com o HPT primário, a hipercalcemia da malignidade apresenta baixas concentrações séricas de 1,25 (OH)2D3 (5,8), apesar de ambos PTHrP e PTH estimularem a 1 alfa hidroxilase renal in vitro. As principais características diferenciais entre HPT primário e hipercalcemia humoral maligna estão representadas na tabela 2.

 

 

A hipercalcemia é mais freqüente em algumas doenças malignas como no câncer de mama com metastáse óssea (em torno de 20% dos casos), carcinoma escamoso de pulmão (25% dos casos) e no mieloma múltiplo (10% dos casos). No entanto, é rara no câncer de mama sem metastáse óssea, no carcinoma pulmonar de pequena células, no linfoma de células T, células B ou de Hodgkin (8). Outros tumores associados associados a hipercalcemia são carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, esôfago e tumores do trato genito-urinário.

O mieloma múltiplo pode causar hipercalcemia em 20% a 40% dos pacientes em alguma fase da doença (11,12). A destruição óssea é mediada por produtos secretados pelas células do mieloma na medula óssea, tais como interleucina-6 (IL-6), interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral beta (TNF-b) (8). Esses mediadores estimulam a reabsorção óssea pelos osteoclastos adjacentes, levando à destruição óssea e conseqüente hipercalcemia.

 

FISIOPATOLOGIA DA HIPERCALCEMIA NAS DOENÇAS MALIGNAS

A fisiopatologia da hipercalcemia é muito diferente em pacientes com tumores sólidos na ausência de metástases ósseas em relação ao mieloma múltiplo associado à destruição óssea local. Entre esses dois extremos, existem pacientes hipercalcêmicos com carcinoma de células escamosas com pequena metástase óssea osteolítica e pacientes com carcinoma de mama metastático para o osso.

O PTHrP é o fator humoral mais importante na fisiopatologia de hipercalcemia em tumores sólidos. Esse hormônio, purificado primeiramente no carcinoma humano de pulmão (13), posteriormente em câncer de mama (14) e câncer renal (15), apresenta 70% de homologia nos treze primeiros aminoácidos da porção N terminal do PTH (16). Assim, o PTHrP liga-se ao receptor do PTH, promovendo atividade biológica similar ao PTH (17), com conseqüente hipercalcemia quando em excesso. Vários trabalhos descreveram o PTHrP em outros tipos tumorais e também em tecidos normais, onde apresenta funções importantes (18-20). A secreção de PTHrP também foi descrita na hipercalcemia relacionada a tumores benignos de mama (21), feocromocitoma (22) e, mais recentemente, em lesão benigna de ovário (23).

Outros fatores tumorais podem modular os efeitos do PTHrP nos órgãos alvo, bem como sua secreção pelos tumores. A interleucina-6 (IL-6), o fator de necrose tumoral alfa (TNF a) e o fator de crescimento tumoral alfa (TGF a) potencializam a ação do PTHrP à nível ósseo (24-26). TGF a e IL-1 estimulam a ação do PTHrP a nível renal (27-28), aumentando a severidade da hipercalcemia da doença maligna.

Alguns fatores tumorais regulam a expressão e secreção do PTHrP. O fator de crescimento epidérmico (EGF) estimula a expressão do PTHrP nos queratinócitos (29), nas células mamárias (30). O TGF beta, proteína óssea abundante que está aumentada em alguns carcinomas de mama (31,32) e carcinomas associados a células estromais (33), estimula a secreção e estabiliza a mensagem do PTHrP em carcinomas de células renais (34) e de células escamosas (35,36).

A forma ativa da vitamina D, 1,25 (OH)2D3, está geralmente suprimida, exceto na ocorrência de produção autônoma de PTH como no adenoma de paratireóide (5). Na hipercalcemia da Doença de Hodgkin, no linfoma não Hodgkin e em outras malignidades hematológicas, existe aumento da concentração de 1,25 (OH)2D3 proveniente de hidroxilação extra-renal da mesma (37). As células do linfoma transformariam a 25-OH vitamina D na forma ativa 1,25 (OH)2D3, semelhante ao que ocorre na hipercalcemia das doenças granulomatosas (38-40).

Durante muitos anos a hipercalcemia da malignidade foi atribuída à secreção ectópica de PTH (5). Com a descoberta do PTHrP, este tem sido implicado na maioria destes casos. Raros carcinomas demonstraram hipercalcemia por produção de PTH como pulmão (41), ovário (42), tumor neuroectodérmico primitivo altamente metastático (43) e timoma (44). Assim, na hipercalcemia associada à malignidade, caso o PTH sérico esteja elevado, devemos pensar como primeiro diagnóstico em HPT primário concomitante.

 

CAUSAS MENOS FREQÜENTES DE HIPERCALCEMIA

Considerando as causas incomuns de hipercalcemia, devemos citar: as formas hereditárias de hiperparatireoidismo primário, tireotoxicose, sarcoidose, induzidas por drogas, intoxicação por vitamina D entre outros.

 

SINDROMES DE HIPERPARATIREOIDISMO FAMILIAR

A maioria dos casos de HPT primário é esporádica e devido a presença de adenoma de paratireóide. Porém, em torno de 10% dos casos podem ser decorrentes de formas hereditárias de HPT primário isolado ou associados a outras anormalidades genéticas (45).

A neoplasia endócrina múltipla tipo I ( NEM I) constitui a forma mais comum de HPT hereditário, também conhecida como síndrome de Wermer (46). Esta síndrome caracteriza-se por tumores da paratireóide, da hipófise anterior e do pâncreas, sendo o HPT mais freqüente. A forma de herança é autossômica dominante. O HPT assemelha-se clinica e laboratorialmente a forma esporádica, porém não apresenta preferência por sexo, diferindo do HPT esporádico. A NEM I que é mais freqüente em mulheres, acomete pessoas mais jovens do que na forma esporádica.

A neoplasia endócrina múltipla tipo IIA, Síndrome de Sipple, é caracterizada por carcinoma medular de tireóide, feocromocitoma bilateral e hiperplasia de paratireóide (47). Em contraste com a NEM I, o HPT é a característica menos comum desta síndrome, sendo o carcinoma medular de tireóide o diagnóstico mais encontrado. A forma de herança é também autossômica dominante.

A síndrome de hiperparatireoidismo relacionada ao tumor de mandíbula foi relatada por Jackson e cols. em 1958 (48,49) e foi recentemente localizada no cromossomo 1q21-q31. Esta síndrome caracteriza-se por início precoce de tumores de paratireóide e tumores de mandíbula fibro-ósseos. Sua herança é autossômica dominante. Carcinomas de paratireóide e neoplasias malignas do rim (Tumor de Wilms) podem ocorrer menos freqüentemente (49). A apresentação clínica é de hipercalcemia na infância ou na adolescência, sendo o adenoma de paratireóide o achado histopatológico mais comum, em contraste com as outras síndromes herdadas nas quais a hiperplasia é mais freqüente. O HPT primário familiar isolado caracteriza-se por apresentar hipercalcemia sem outras anormalidades endócrinas (50). Parece ser uma variante alélica da NEM I, pois seu gene foi mapeado no locus da NEM I (51).

 

TIREOTOXICOSE

A hipercalcemia associada à tireotoxicose pode ocorrer em 2-5% destes pacientes e seria decorrente principalmente de um aumento da reabsorção óssea (52). Na maioria dos casos, a hipercalcemia é assintomática e normaliza com o eutiroidismo (52,53). No entanto, associação de HPT primário com tireotoxicose pode ocorrer, embora pouco freqüente (<1% casos) (54). Nesses casos, o diagnóstico pode ser estabelecido apenas quando o eutiroidismo é restabelecido. A persistência de hipercalcemia após normalização da função tireoidana sugere HPT primário.

 

SARCOIDOSE

Hipercalcemia leve a severa é detectada em aproximadamente 10% dos pacientes com sarcoidose e mais de 50% deles apresentarão hipercalciúria no curso da doença (55). A sarcoidose é exemplo de doença granulomatosa que pode causar hipercalcemia devido à produção extra-renal aumentada de 1,25 (OH)2D3. Nessa doença, o macrófago, importante constituinte do granuloma, é o responsável pela produção de 1,25 (OH)2D3 (56). A hidroxilação da vitamina D difere da hidroxilação renal por apresentar sensibilidade aos glicocorticóides (57), cloroquina e seus derivados (58) e cetoconazol (59), mas ser refratária à inibição pela 1,25 (OH)2D3.

 

HIPERCALCEMIA HIPOCALCIÚRICA FAMILIAR (HHF)

A hipercalcemia hipocalciúrica familiar pode ser causa de hipercalcemia assintomática, principalmente de início precoce. É caracterizada por hipercalcemia moderada e hipocalciúria relativa quando comparada ao cálcio sérico. Geralmente é assintomática, porém sintomas como fadiga, astenia ou polidipsia podem ocorrer (60). Estima-se que sua prevalência é semelhante à da neoplasia endócrina múltipla tipo I (NEM I), isto é, em torno de 2% dos casos assintomáticos de hipercalcemia (60).

A forma de herança da HHF é autossômica dominante Nesta doença existe um defeito no receptor sensor de cálcio (61-63), com conseqüente aumento no limiar de supressão glandular do PTH pelo cálcio. A maioria dos casos são mutações inativadoras do gene do receptor sensor de cálcio. Indivíduos homozigotos para o gene apresentam o hiperparatireoidismo neonatal severo, caracterizado por hipercalcemia severa, desmineralização óssea e hiperplasia de paratireóide (64). Além de defeito intrínseco nas paratireóides, os rins também estão afetados. A reabsorção de cálcio, normalmente regulada pelo PTH, permanece elevada mesmo após paratireoidectomia total (65).

 

FEOCROMOCITOMA

A hipercalcemia associada ao feocromocitoma pode ser severa e geralmente deve-se à produção de PTHrP pelo tumor (66). Porém, em alguns casos, a hipercalcemia resulta de hiperparatireoidismo primário como manifestação da síndrome de NEM tipo IIA (47).

 

DOENÇA DE ADDISON

Pacientes com insuficiência adrenal primária podem apresentar hipercalcemia durante uma crise addisoniana (67), embora essa anormalidade já tenha sido descrita também na insuficiência adrenal secundária (68). A fisiopatologia não é totalmente conhecida. A concentração sérica de cálcio ionizado está elevada e os níveis séricos de PTH, PTHrP e 1,25 (OH)2D3 estão suprimidos. O tratamento com glicocorticóides e a expansão de volume melhoram o quadro clínico.

 

TUMORES DE ILHOTAS PANCREÁTICAS

As células desses tumores podem secretar PTHrP (69), além de possível associação com hiperplasia de paratireóide característica da NEM I (46). Os tumores de células pancreáticas produtores de polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP) também causam hipercalcemia em 90% dos casos, sendo desconhecido o mecanismo responsável pela hipercalcemia (70).

 

IMOBILIZAÇÃO

A hipercalcemia pode manifestar-se dentro de dias a semanas de repouso no leito. A imobilização prolongada no leito pode levar à hipercalcemia principalmente em indivíduos com taxa de remodelação óssea aumentada, incluindo crianças, adolescentes e adultos jovens e na presença de algumas doenças como doença de Paget, HPT e doença maligna subclínica (71). Os mecanismos dessa anormalidade não estão bem estabelecidos, mas geralmente existe aumento da taxa de reabsorção óssea (72).

 

SÍNDROME MILK-ALKALI

Esta síndrome foi inicialmente descrita em 1923, e está associada a consumo excessivo de cálcio e antiácidos absorvíveis, resultando em hipercalcemia, alcalose metabólica e insuficiência renal. O excesso de ingesta de carbonato de cálcio pode levar a esse quadro. Para o desenvolvimento da síndrome, é necessário a ingestão diária de 2 a 8 g de cálcio elementar. Porém, pacientes com insuficiência renal prévia, em uso de tiazídico ou com HPT necessitam de menor ingesta de cálcio para desenvolver a síndrome (73).

 

INTOXICAÇÃO POR VITAMINA D

Esta causa de hipercalcemia é mais freqüentemente encontrada em pacientes em uso de vitamina D e seus análogos. A dose diária recomendada de ingesta de vitamina D é de 400 U, sendo que a hipercalcemia pode resultar de uma ingesta de cerca de 50.000 U/ semana. Assim, pacientes em tratamento com vitamina D e seus análogos para osteoporose, hipoparatireoidismo, osteodistrofia renal ou síndromes de má-absorção são suscetíveis à intoxicação por vitamina D. Devido a sua meia-vida longa (semanas a meses), a 25-OH vitamina D leva a um quadro de hipercalcemia mais prolongado em relação a sua forma ativa 1,25 (OH)2D3, que possui meia-vida apenas de horas a dias (74).

 

VITAMINA A

Doses elevadas (150.000 UI/ dia) de vitamina A podem causar hipercalcemia decorrente de reabsorção óssea mediada pelo osteoclasto (75).

 

LÍTIO

O carbonato de lítio em doses de 900 a 1500 mg/ dia pode causar hipercalcemia em 5% dos usuários dessa medicação. O lítio induziria um aumento do limiar de supressão do PTH pelo cálcio na paratireóide (76).

 

DIURÉTICOS TIAZÍDICOS

Os diuréticos tiazídicos diminuem a excreção renal de cálcio e aumentam a reabsorção renal do mesmo no túbulo distal, podendo algumas vezes causar hipercalcemia (77). A persistência dessa anormalidade aliada a um nível de PTH sérico normal ou elevado após a suspensão do tiazídico sugere a presença de HPT primário.

 

INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA (IRC)

A hipercalcemia da IRC ocorre geralmente em pacientes em hemodiálise e deve-se à intoxicação por vitamina D, uso excessivo de antiácidos contendo cálcio, imobilização e intoxicação por alumínio (78-80).

 

CONCLUSÃO

Hipercalcemia é um distúrbio metabólico freqüentemente não diagnosticado devido à evolução benigna, geralmente assintomática, exceto na hipercalcemia associada à malignidade. As causas mais freqüentes de hipercalcemia são o hiperparatireoidismo primário devido a adenoma de paratireóide e a doença maligna. A diferenciação entre ambos não é difícil, em vista da gravidade do quadro clínico característico da malignidade. Outras causas menos comuns de hipercalcemia devem ser lembradas, principalmente quando os níveis séricos de PTHi estiverem suprimidos em pacientes assintomáticos, em uso de algumas drogas hipercalcemiantes ou na presença de outras doenças associadas.

 

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Endereço para correspondência:

Marcia Jeha Kayath
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04703-002 - São Paulo, SP
e-mail: kayath_marcia_jeha@lilly.com

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