O sistema renina-angiotensina em ovário

artigo original

O Sistema Renina-Angiotensina em Ovário

Amilton P. Raposo-Costa

Adelino M. Reis

Departamento de Fisiologia e Biofísica

(AMR), I.C.B., Universidade Federal

de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG

e Departamento de Morfofisiologia

(APRC), Universidade Federal do

Piauí, Teresina, PI.

Recebido em 20/09/1999

Revisado em 18/02/2000

Aceito em 10/04/2000

RESUMO

Além das gonadotrofinas e esteróides gonadais, outros fatores participam da regulação da função ovariana; entre estes incluem-se fatores de crescimento e diversos peptídeos regulatórios, como os peptídeos natriuréticos e o sistema renina-angiotensina (SRA), Além do conhecido SRA sistêmico, vários órgãos, entre eles os ovários, contêm SRA locais. Todos os componentes do SRA foram descritos em ovários: angiotensinogênio, angiotensina-I, angiotensina-II (Ang-II), renina, enzima conversora de angiotensina (ECA) e receptores AT₁ e AT₂, A Ang-ll estimula a ovulação, maturação dos oócitos e produção de estradiol, progesterona e prostaglandinas; a produção de Ang-ll, por sua vez, é estimulada pela hCG. Entretanto, a inibição da produção de Ang-ll por inibidor de ECA não altera a esteroidogênese ou a ovulação. Tais efeitos poderiam ser devidos à angiotensina-(1-7), um peptídeo do SRA cuja formação pode ocorrer independente da ECA. Resultados preliminares mostram que a angiotensina-(1-7) estimula a produção de estradiol in vitro. Finalmente, há evidências da participação do SRA em disfunções ovarianas, tais como a síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO) e a síndrome dos ovários policísticos (SOP). Na SHO foi demonstrado que o tratamento com gonadotrofinas estimula o SRA ovariano e que o uso de inibidores da ECA diminui a incidência e a gravidade da síndrome. Na SOP foi demonstrado aumento de renina e Ang-ll ovarianas, enquanto o aumento da pró-renina plasmática se correlaciona com a concentração de andrógeno, uma característica básica da síndrome. Assim, o SRA parece ser um sistema importante na fisiologia e fisiopatologia ovariana. (Arq Bras Endocrinol Metab 2000;44/4: 306-313)

Unitermos: Ovários; Esteróides gonadais; Sistema renina-angiotensina; Angiotensinas

ABSTRACT

Gonadotropins and gonadal steroids play essential roles in the ovarian function. Several factors, including growth factors and regulatory peptides, have also been involved in this function. Recently, natriuretic peptides and the renin-angiotensin system (RAS) have been shown to participate in this process. Local RAS has been described in several organs including the ovaries. All the components of the RAS have been identified in the ovaries: angiotensinogen, angiotensin-I (Ang-I), angiotensin-II (Ang-II), renin, angiotensin-converting enzyme (ACE), and AT₁ and AT₂ receptors. Ang-II stimulates ovulation, maturation of oocytes, and production of estradiol, progesterone and prostaglandins. HCG stimulates the ovarian production of Ang-II. The inhibition of Ang-II production by ACE inhibition, however, does not change steroidogenesis and ovulation. Such effects could be due to Angiotensin-(1-7), a recently described RAS peptide, which can be formed by an ACE independent pathway. Preliminary results show that Ang-(1-7) induces estradiol release in rat ovary perfused in vitro. Finally, there is evidence that the RAS participates in ovarian disorders such as ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) and polycystic ovary syndrome (PCOS). In OHSS gonadotropin treatment stimulates the ovarian RAS; ACE inhibition decrease the incidence and severity of the syndrome. In PCOS, it has been shown that ovarian renin and Ang-II are increased. The increase of androgen concentration, a basic characteristic of this syndrome, is correlated with the increase of plasma prorenin. Thus, the RAS seems to play an important role in ovarian physiology and pathophysiology. (Arq Bras Endocrinol Metab 2000;44/4: 306-313)

Keywords: Ovaries; Gonadal steroids; Renin-angiotensin system; Angiotensins

O DESENVOLVIMENTO DO FOLÍCULO OVARIANO é um processo caracterizado por rápido desenvolvimento e diferenciação das células. O envolvimento de gonadotrofinas e esteróides gonadais neste processo está bem estabelecido. Um conjunto de fatores de crescimento e peptídeos regulatórios tais como IGFs (insulin-like growth factors), interleucina-I, TGF a e b (transforming growth factors), ativina, VIP (vasoactive intestinal peptide), inibina, substância P e endotelina também participam deste processo (1). A este grande conjunto de fatores foram adicionados, recentemente, os peptídeos natriuréticos (2-4) e o sistema renina-angiotensina (SRA) (5).

O SRA sistêmico é bem conhecido por seu papel como regulador da homeostase dos líquidos corporais e da pressão arterial. Entretanto, vários órgãos, incluindo útero, testículo, cérebro, glândulas salivares e coração, contêm todos os componentes do SRA (6-10). Entre estes órgãos, atualmente, está sendo incluído o ovário.

Os componentes primários do clássico SRA são: renina, a enzima que catalisa a conversão proteolítica do angiotensinogênio em angiotensina-I (Ang-I); angiotensinogênio, o principal substrato da renina e precursor da angiotensina-II (Ang-II); a enzima conversora de angiotensina (EGA), que converte Ang-I em Ang-II, por clivagem dos dois aminoácidos carboxi-terminais; angiotensina-II, o principal peptídeo biologicamente ativo do sistema; e receptores AT₁ e AT₂, responsáveis pelo início dos efeitos celulares da Ang-ll. A esta bem conhecida cascata de eventos (figura 1), outros peptídeos têm sido recentemente adicionados, tais como Angiotensina-III, Angiotensina-IV e, mais recentemente, a Angiotensina-(l-7), gerada a partir de Ang-I ou Ang-II por endopeptidases tissulares. A Ang-(l-7) foi identificada no plasma e em tecidos humanos e animais (11,12). Sua produção independente da EGA foi demonstrada (11) e sua ligação a um receptor específico foi recentemente descrita (13).

PRESENÇA DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA EM OVÁRIO

Pró-renina e Renina

A produção de pró-renina e renina por células teçais cultivadas in vitro (14) já foi demonstrada, assim como o foi a expressão do gene da pró-renina em células teçais e luteais de macaco (15). A concentração de pró-renina, no fluido folicular de mulheres tratadas com FSH e hCG, apresentou correlação positiva com o estágio de desenvolvimento folicular e maturação dos oócitos, sendo que níveis muito altos foram correlacionados com atresia folicular. Foi demonstrada, também, correlação positiva entre a pró-renina e o nível de andrógenos no fluido folicular (16).

Em folículos pré-ovulatórios humanos, a atividade da renina é maior que a plasmática (17). Também foi observada correlação positiva entre a atividade da renina e o nível de estradiol (E₂) (18,19). A produção de renina por células teçais cultivadas in vitro também foi relatada (14).

Enzima Conversora de Angiofensina (ECA) A ECA foi identificada em ovários de rata, localizada no epitélio germinativo ao redor do corpo lúteo (CL), células granulosas de alguns folículos, vasos sangüíneos e estroma (20). Por outro lado, foi encontrada ECA na superfície dos oócitos presentes nos folículos e nas tubas uterinas de coelha, o que sugere uma função na maturação folicular (21). Estrógenos diminuem a expressão de ECA em diversos tecidos, conforme demonstrado em córtex e medula renais, pulmões e aorta de ratas ovariectomizadas e sob reposição crônica de estrógeno. Os animais tratados com estrógeno por 21 dias apresentaram menor expressão e menor atividade da ECA (22).

Angiotensina-l, Angiotensina-ll e Angiotensina-(1-7)

O RNA mensageiro para angiotensinogênio foi identificado e quantificado em ovário de rata, embora em quantidade 100 vezes menor que no fígado. A expressão de angiotensinogênio parece ser estimulada, além de outros fatores, por hormônios esteróides, visto que no gene que codifica o angiotensinogênio há seqüências semelhantes àquelas que ligam os receptores de glicocorticóides e estrógenos (23). Foi determinado, por imunocitoquímica, que a quantidade de angiotensinogênio é maior em células granulosas de folículos em maturação do que em folículos em atresia e que não está presente em folículos primordiais (24). Desse modo, parece que o estrógeno estimula a produção de angiotensinogênio ovariano, da mesma forma que em tecido hepático.

Foi encontrada imunorreatividade para Ang-Il (18,19,25) e para A-III (18) no fluido folicular humano. A concentração de Ang-II em ovários foi superior à plasmática (26). A formação de Ang-II pode ter a participação, além da renina, de serino-proteases, como o ativador do plasminogênio (AP) e plasmina, cuja produção nos ovários é estimulada por gonadotrofinas (27). Essas enzimas podem ativar a pró-renina ou atuar diretamente sobre o angiotensinogênio (28).

A adição de hCG produziu aumento da liberação de Ang-II em ovários de coelhas perfundidos in vitro. Ocorreu, também, aumento de Ang-II e da atividade de renina, 2 a 4h após adição de hCG ao líquido folicular. A adição de captopril, inibidor da ECA, inibiu significativamente a produção de Ang-II estimulada por hCG. Estes dados sugerem que o hCG estimule a atividade de renina e, consequentemente, a produção de Ang-II (29).

Dados recentemente obtidos por nós (30), mostram que a Ang-(l-7) também está presente em ovário de rata e que sua concentração varia durante o ciclo estral, sendo as concentrações mais altas observadas em proestro e estro.

Receptores do SRA

Os receptores do SRA mais bem estudados são AT₁ e AT₂. O receptor AT₁ é acoplado a uma proteína-G, ativa a fosfolipase-C, mobiliza cálcio intracelular e está mais relacionado à contração do músculo liso vascular, síntese de aldosterona e secreção de noradrenalina. O receptor AT₁ tem dois subtipos, AT_1A e AT_1B, sendo o primeiro relacionado aos efeitos vasculares e o segundo aos efeitos adrenais. O acoplamento do receptor AT₂ a uma proteína-G e o seu mecanismo de transdução ainda não foram elucidados (31).

Diversos estudos têm procurado identificar receptores do SRA em ovários. Inicialmente, foi descrita a presença de receptores para Ang-II em folículos ovarianos de rata (26,32,33), bem como sua variação de acordo com o estágio de desenvolvimento folicular. Combinando a avaliação da presença de receptores, pela técnica de binding com a avaliação do estágio funcional dos folículos, foi demonstrado que aproximadamente 80% dos receptores para Ang-II estão em folículos atrésicos, 15% em folículos com algum sinal de atresia e apenas 5% em folículos sadios de ratas (34).

Posteriormente, foi observado que tanto os receptores AT_1A quanto os AT₂ são expressos em ovários (35,36). Em coelha, foram encontrados receptores para Ang-II nas células granulosas e no estroma de folículos pré-ovulatórios, sendo os receptores AT₂ encontrados em maior proporção nas células granulosas e os receptores AT₁ no estroma e nas células teçais (37). Estudo sobre a regulação da expressão de receptores para Ang-II em células granulosas, cultivadas in vitro, demonstrou que FSH, testosterona e Ang-II a inibem, enquanto progesterona e estradiol não alteram sua expressão.

Um receptor específico para Ang-(1-7), que mediaria diversas ações centrais e periféricas do peptídeo, ainda não foi caracterizado molecularmente, mas há evidências de sua existência, principalmente pela caracterização de um antagonista específico, o A-779 ou D-Ala7-Ang-(1-7) (38). Além disso, o efeito antidiurético da Ang-(1-7), que ocorre na presença dos antagonistas específicos de AT₁ e AT₂, é especificamente bloqueado pelo A-779 (39). Evidências da existência de receptor específico para Ang-(1-7) foram também encontradas no sistema nervoso central (40), em células endoteliais aórticas bovinas (13) e em ovários de rata, perfundidos in vitro, nos quais o A-779 inibiu a produção de estradiol induzida por Ang-(1-7) (41).

EFEITOS FISIOLÓGICOS DO SRA NOS OVÁRIOS

Ovulação e Maturação dos Oócitos

Achados discrepantes sobre os efeitos da Ang-II têm impedido o entendimento do seu papel fisiológico na ovulação. Pellicer e cols. (42) demonstraram que a administração de saralasina, um antagonista de Ang-II, bloqueou a ovulação em ratas imaturas tratadas com PMSG e hCG. Entretanto, um estudo autorradiográfíco (43), usando o mesmo procedimento de Pellicer, revelou ausência de receptores para Ang-II em folículos pré-ovulatórios contendo receptores para LH.

Infusões de captopril, um inibidor da EGA, não afetaram a ovulação, induzida por PMSG e hCG, em ratas imaturas, sugerindo que a produção local de Ang-II não é essencial para os processos que resultam em ovulação (44). Em ovários de coelha, perfundidos in vitro, o captopril também não inibiu a ovulação induzida por hCG, a despeito da significante redução na concentração intrafolicular e na taxa de secreção de Ang-II; entretanto, o bloqueio de receptores AT₁ e AT₂ com saralasina a inibiu (45,46). Esta discrepância poderia ser explicada pela diminuição da atividade da EGA em folículos pré-ovulatórios, induzida pelo captopril, que permitiria aumento dos níveis intrafoliculares de bradicinina. A bradicinina, que pode ser degradada pela EGA, participa do processo ovulatório (47). Outro mecanismo proposto inclui possíveis papéis para outros fragmentos de angiotensinas. A Ang-(1-7), que pode ser formada por uma via independente da EGA, pode ser um desses peptídeos, já que está presente nos ovários em maior concentração nas fases de proestro e estro (30). Além disso, foi demonstrado o efeito estimulatório de Ang-(1-7) sobre a liberação de prostaglandinas em vaso deferente isolado de coelho (48) e em células endoteliais, onde foi mais potente que Ang-II (49). O mesmo efeito foi observado em cultura de células musculares lisas de aorta de coelho (50). E conhecida a participação das prostaglandinas no processo ovuíatório e foi demonstrado que a produção de prostaglandinas nos ovários correlaciona-se positivamente com o efeito ovulatório de Ang-II (37).

Apesar da falta de efeito da EGA, há experimentos utilizando perfusão de ovário de coelha in vitro, que demonstram efeito direto da Ang-II induzindo a ovulação e maturação dos oócitos e inibição da ovulação pela saralasina (45,51). Já a maturação dos oócitos induzida por Ang-II não foi inibida por saralasina (51). O bloqueio dos receptores AT₂ com PD 123319 inibe a ovulação induzida por hCG in vitro de modo dependente da dose, mas o bloqueio dos receptores AT, com CV-11974 não afeta a ovulação (46). O bloqueio dos receptores AT₂ também inibe a ovulação induzida por Ang-II in vitro (37). Estes resultados, tomados em conjunto, indicam que a Ang-II atua no processo ovulatório através da ligação a receptores do tipo AT₂. O mecanismo através do qual a Ang-II atua na maturação oocitária, entretanto, ainda não é conhecido.

Formação do corpo lúteo

A formação do corpo lúteo implica na luteinizaçáo das células granulosas e teçais e neovascularização da nova glândula. Alguns trabalhos têm relacionado a Ang-II com a neovascularização do corpo lúteo. Por exemplo, o fator de crescimento de fibroblastos básico (bFGF), um dos mais potentes peptídeos angiogênicos, é expresso em culturas luteais sob estimulo tanto de Ang-II quanto de LH, de modo dependente da dose. A saralasina inibe o efeito de ambos (52).

Esiteroidogênese

In vivo, a infusão de captopril, durante tratamento de ratas imaturas com PMSG e hCG, não afetou a produção de estradiol e progesterona (53). Em ovários perfundidos in vitro, a adição de captopril também não alterou a produção de esteróides (44). Em cultura de fatias de ovários de ratas impúberes, pré-tratadas com PMSG, foi observado efeito estimulatório da Ang-II na produção de estrógeno e andrógeno, sem estimular a produção de progesterona (47), O aumento da produção de estrógeno parece ser devido ao aumento da produção de andrógenos na teta (54).

Foi demonstrado que a Ang-II no líquido de perfusão de ovários de coelha estimula a produção de E₂, prostaglandinas E₂ (PGE₂) e F₂alfa (PGF_2a), mas não altera a produção de P₄. Estes efeitos foram bloqueados pelo antagonista AT₂, PD 123319, mas não pelo antagonista AT₁, CV 11974 (37). Assim, parece que a Ang-II atua em receptores AT₂, estimulando ou modulando seletivamente a produção de E₂ induzida por gonadotrofina.

A produção de renina nas células teçais, a presença de Ang-II tanto no compartimento tecal quanto no líquido folicular e a presença de receptores de Ang-II nos compartimentos tecal e intra-folicular corroboram o modelo proposto por Bumpus e cols. (47). Neste modelo, a Ang-II produzida na teca atuaria de modo autócrino estimulando a produção de andrógeno. O andrógeno se difundiria para o líquido folicular onde, por ação da Ang-II, também proveniente da teca, sofreria aromatização, transformando-se em estrógeno. Além disso, a Ang-II parece ser produzida também no interior do folículo onde, como visto anteriormente, foi demonstrada a presença de angiotensinogênio, renina e ECA.

Já que os receptores AT₁ estão em maior proporção na camada tecal (37), e que foi demonstrado que a Ang-II aumenta a relação androstenediona/E₂ secretada in vitro por folículos ovarianos de hamster (55), parece que os receptores AT₁ na teca têm um papel mais específico na produção de andrógenos.

Resultados aparentemente contraditórios foram relatados em culturas de células granulosas luteinizadas humanas. Em presença de hCG, a Ang-II induziu aumento de produção de P₄ e a saralasina bloqueou esse efeito e aumentou a produção de E₂, indicando que a Ang-II poderia estar inibindo a produção de E₂ estimulada por hCG (56). No entanto, também em células granulosas luteinizadas, a Ang-II, sozinha ou associada com LH ou FSH, não alterou a produção de P₄ (57). Como em ambos os casos são culturas de células granulosas luteinizadas, seria esperada a produção de P₄ sob efeito do LH ou hCG e as diferenças poderiam estar associadas a aspectos como o grau de luteinização e presença maior ou menor de receptores para Ang-II nas células.

Com relação à Ang-(1-7), resultados iniciais do nosso laboratório sobre seu papel esteroidogênico demonstram efeito estimulatório sobre a produção de estradiol em ovários de rata perfundidos in vitro (58).

RELAÇÃO DO SRA COM ALTERAÇÕES DA FUNÇÃO OVARIANA

Síndrome de Hiperestimulação Ovariana (SHO)

A SHO é uma complicação do uso das modernas técnicas de reprodução na mulher, com aplicação de gonadotrofinas para estimular o desenvolvimento folicular e a ovulação. Ao exame macroscópico observam-se múltiplos cistos foliculares e corpos lúteos císticos. A SHO, quando severa, caracteriza-se por grande aumento do tamanho dos ovários, ascite, efusão pleural, trombose, podendo ocorrer insuficiência renal e até óbito (59). O extravasamento de líquido é devido ao aumento da permeabilidade vascular (60). Altos níveis séricos de aldosterona, correlacionados com a atividade de renina plasmática, têm sido observados nas pacientes (61). Foi também observada correlação direta entre a magnitude da atividade de renina plasmática e a severidade da síndrome (59).

O uso de inibidores da ECA foi experimentado em um modelo de síndrome de hiperestimulação ovariana induzida em coelha, tendo havido significativa redução da sua incidência (62). Mulheres doadoras de oócitos, tratadas com gonadotrofinas e em uso concomitante de captopril, não desenvolveram a síndrome na forma severa (63). Não conhecemos relatos sobre do uso de antagonistas de receptores na prevenção da síndrome.

Síndrome de Ovários Policísticos (SOP)

A SOP é associada a anovulação, hirsutismo, amenorréia e obesidade, entre outras alterações. No perfil hormonal têm sido observados níveis plasmáticos elevados de LH e de andrógenos. Discute-se a causa da SOP, se central ou periférica. Em ambas as hipóteses há evidências de participação do SRA.

Causa central: Os componentes do SRA foram todos descritos no cérebro e diversos experimentos têm associado a Ang-II à liberação de LH pela hipófise. Em ratas em proestro, ou ovariectomizadas e tratadas com E₂ e P₄, a injeção intracerebroventricular (icv) de Ang-II aumenta a concentração plasmática de LH. O mesmo efeito não ocorreu quando a Ang-II foi injetada por via endovenosa (64). Isso sugere que os receptores de Ang-II, responsáveis pelo efeito observado anteriormente, estão inacessíveis à Ang-II plasmática, por estarem protegidos pela barreira hemato-encefálica. A injeção icv de saralasina ou enalapril inibiu o pico ovulatório de LH e bloqueou a ovulação (65). Pacientes com SOP, têm alterações na concentração e na pulsatilidade do LH, com aumento na amplitude e freqüência dos pulsos (66). Essas alterações no padrão de secreção de LH podem levar ao hiperandrogenismo e à falta de ovulação, típicos da síndrome.

Causa periférica: Palumbo e cols. (67) analisaram, por imunohistoquímica, algumas características de cistos ovarianos em comparação a folículos normais. Os cistos grandes e os folículos atrésicos apresentam grande quantidade de renina e Ang-II, tanto na teca quanto na granulosa. Os ovários normais apresentam coloração para renina e Ang-II na fase de desenvolvimento inicial, apenas na teca. Na granulosa, a coloração só aparece nos folículos imediatamente pré-ovulatórios. Isto, aparentemente, liga o SRA ao hiperandrogenismo da SOP, já que os ovários das pacientes apresentam estroma hiperplásico e coram-se mais intensamente para renina e Ang-II que os ovários normais.

Os níveis plasmáticos basais de pró-renina em pacientes com SOP são mais altos que os da fase folicular de pacientes normais e os níveis correlacionam-se positivamente com a concentração de andrógeno (63). Deste modo, a dosagem de pró-renina pode vir a ser uma nova opção de exame para auxiliar no diagnóstico da SOP.

CONCLUSÕES

Todos os componentes do SRA clássico, constituído de angiotensinogênio, angiotensina-I e angiotensina-II, assim como as enzimas renina e EGA, além dos receptores AT₁ e AT₂ já foram descritos em ovários. Em ensaios biológicos, foi observado efeito estimulatório da Ang-II sobre a ovulação e maturação dos oócitos em coelhas e, ainda, sobre a produção de E₂, P₄, PGE₂ e PGF_2a. Foi demonstrado, ainda, que a hCG estimula a produção de Ang-II nos ovários; assim, os efeitos da hCG sobre a ovulação podem ser, pelo menos em parte, devidos à produção de Ang-II. Na rata, os resultados são contraditórios, com alguns mostrando evidências de efeitos semelhantes aos verificados na coelha e outros evidenciando um efeito no processo de atresia. Foi também evidenciado efeito estimulatório de Ang-(1-7) sobre a produção de estradiol, em ovários de rata perfundidos in vitro.

A falta de efeito do inibidor de EGA (captopril) sobre a esteroidogênese e ovulação e os efeitos contraditórios com a infusão de Ang-II e saralasina in vivo, a princípio parecem indicar ausência de papel fisiológico do SRA nos ovários, mas podem também ser indicativos de que o peptídeo mais ativo nesse caso não seja Ang-II, e sim um peptídeo cuja formação não dependa de EGA, como é o caso da Ang-(1-7). Resultados preliminares do nosso Laboratório apontam para a presença de Ang-(1-7) nos ovários de rata e para um efeito estimulatório desta sobre a produção de estradiol.

Finalmente, há evidências da participação do SRA em disfunções reprodutivas, como é o caso das síndromes de hiperestimulação ovariana e dos ovários policísticos. No primeiro caso, foi demonstrado que o tratamento com gonadotrofinas estimula o SRA ovariano e que o uso de inibidores da EGA diminui a incidência e a gravidade da síndrome. No segundo caso, foi demonstrado que a renina e a Ang-II ovarianas estão aumentadas e que a pró-renina plasmática, além de aumentada, tem seu aumento correlacionado com o aumento da concentração de andrógeno, uma característica básica da síndrome.

AGRADECIMENTOS

Agradecemos à Fapemig, CNPq e Pronex, pelo financiamento de nossos projetos; à Jacqueline Pereira Braga por seu valioso auxílio técnico; e à Virgínia Mara Pereira por sua colaboração constante na elaboração e revisão deste trabalho.

Endereço para correspondência:

Adelina M. dos Reis

Depto. de Fisiologia e Biofísica

ICB - UFMG

Av. Antonio Carlos, 6627

31.270-901 Belo Horizonte, MG

Fax: [phone]

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  05 Out 2005
• Data do Fascículo
  Ago 2000

Histórico

• Revisado
  18 Fev 2000
• Recebido
  20 Set 1999
• Aceito
  10 Abr 2000