Resistência à insulina na pubarca precoce - Relação com os androgênios

perspectivas

Resistência à Insulina na Pubarca Precoce - Relação com os Androgênios

Rosimere J. Teixeira

Helena M. Gazolla

Sônia B. da Cunha

Maria Alice N. Bordallo

Marília M. Guimarães

Disciplinas de Endocrinologia do

Hospital Universitário

Pedro Ernesto (HUPE), Universidade do

Estado do Rio de Janeiro e da

Universidade Federal do Rio de Janeiro,

Rio de Janeiro, RJ.

Recebido em 26/05/00

Revisado em 25/07/00 e 31/08/00

Aceito em 01/09/00

RESUMO

O objetivo deste estudo foi descrever o perfil da insulina e determinar sua relação com o hiperandrogenismo na pubarca precoce (PP). Avaliamos 23 meninas com PP devido à adrenarca precoce e 5 controles (C) pré-puberais normais (7,3±1,1 x 7,1±1,8 anos). Os níveis de sulfato de deidroepiandrosterona (SDHEA), testosterona (T) e globulina ligadora dos hormônios sexuais (SHBG) foram medidos. O índice de massa corporal (IMC) e o índice do androgênio livre (IAL) foram calculados. O teste oral de tolerância à glicose (G) foi realizado; sendo calculadas a relação de jejum da insulina (I) pela G (FIGR= I/G) e as áreas abaixo das curvas da G e I (AACG e AACI). A FIGR > 22 foi considerada como sugestiva de resistência a I (RI). O IMC foi maior na PP do que nos C: 18,8±3,0 x 15,5±1,6, p= 0,03. Os níveis de SDHEA (71,7±40,6 x 34,2±6,9µg/dl, p= 0,02), T (0,41±0,4 x 0,17±0,1nmol/L, p= 0,02) e IAL (0,73±0,7 x 0,17±0,04, p= 0,001) foram maiores na PP, enquanto a SHBG (63,7±23,1 x 110,2±23,9nmol/L, p= 0,0006) foi menor. A FIGR foi sugestiva de RI em 44% dos casos de PP, mas os níveis de G, I, a AACG, a AACI e a FIGR foram semelhantes aos C. Na PP foi observada correlação inversa entre SDHEA e I (r = -0,43, p= 0,04) e entre SHBG e IMC (r = -0,74, p = 0,0001) e AACI (r=-0,36, p= 0,09). A AACI mostrou uma correlação positiva com o IMC (r=0,56, p= 0,006) e a FIGR (r= 0,86, p= 0,0001). Embora o hiperandrogenismo adrenal possa não ter um efeito adverso sobre a sensibilidade à I na infância, como demonstrado pela correlação inversa entre o SDHEA e a I em meninas com PP, a presença da FIGR sugestiva de RI foi relativamente comum, permanecendo incerta a relação entre os níveis dos androgênios adrenais e a sensibilidade à insulina.

Unitermos: Resistência à insulina; Hiperandrogenismo adrenal; Pubarca precoce

ABSTRACT

The aim of this study was to describe the insulin profile and to determine the relationship with hyperandrogenism in the premature pubarche (PP). Twenty-three girls with PP due to premature adrenarche and 5 normal prepubertal control (C) girls were studied (7.3 ± 1.1 x 7.1 ± 1.8 years). The fasting levels of dehydroepiandrosterone sulfate (SDHEA), testosterone (T) and sex hormone binding globulin (SHBG) were measured. The body mass index (BMI) and the free androgen index (FAl) were calculated. The oral glucose tolerance test was performed; the fasting insulin (I) to glucose (G) ratio (FIGR = I/G) and the areas under the curve for G (AUCG) and I (AUCI) were calculated. A FIGR > 22 was suggestive of I resistance (IR). The BMI was higher in PP than in C (18.8 ± 3.0 x 15.5 ± 1.6, p = 0.03). Plasma levels of SDHEA (71.7 ± 40.6 x 34.2 ± 6.9µg/dl, p = 0.02), T (0.41 ± 0.4 x 0.17 ± 0.1nmol/L, p = 0,02) and FAl (0.73 ± 0.7 x 0.17 ± 0.04, p = 0.001) were higher in PP than in C, but SHBG levels (63.7 ± 23.1 x 110.2 ± 23.9nmol/L, p = 0.0006) were lower. The FIGR showed IR in 44% of patients, but the G, I, AUGC, AUIC and FIGR were similar in both groups. A negative correlation between SDHEA and I (r = -0.43, p = 0.04) and between SHBG and BMI (r = -0.74, p = 0.0001) and AUIC (r = -0.36, p = 0.09) were observed in PP. The AUIC showed a positive correlation with BMI (r = 0.56, p = 0.006) and FIGR (r = 0.86, p = 0.0001). Adrenal hyperandrogenism may not have adverse effects on I sensitivity at childhood, expressed here by the negative correlation between SDHEA and I, in girls with PP. But presence of the FIGR suggestive of IR was so common, that the exact relationship between the levels of adrenal androgens and I sensitivity remains unclear.

Keywords: Insulin resistance; Adrenal hyperandrogenism; Premature pubarche

A PUBARCA PRECOCE (PP) É DEFINIDA como o aparecimento dos pêlos pubianos antes da idade limite normal, isto é, antes dos 8 anos no sexo feminino. A adrenarca precoce (AP) é a causa mais comum de PP nas meninas, podendo representar um início prematuro, mas normal, da secreção dos androgênios adrenais (1,2). A causa da hipersecreção dos androgênios, nesses casos, ainda não está definida. Provavelmente, seria o resultado da maturação da zona reticular da córtex adrenal, independente ou parcialmente dependente do ACTH (3). Tem sido postulada uma mudança no padrão intra-adrenal da biossíntese dos esteróides, incluindo o aumento aparente na atividade de algumas enzimas adrenais (P450c 17a-hidroxilase, 17,20-liase e sulfoquinase) e a diminuição na atividade da 3b-hidroxiesteróide desidrogenase (3b-HSD) (2,4,5). Por outro lado, os níveis elevados dos androgênios estão algumas vezes associados com o aparecimento prematuro de pêlos pubianos, mas em geral isto não ocorre. Nas crianças com níveis normais de androgênios, a PP pode ocorrer por uma maior sensibilidade dos folículos pilosos sexuais (2).

Nos últimos anos vem aumentando muito o interesse no seguimento dessas meninas, pois tem sido sugerido que possam experimentar os mais importantes efeitos da AP no início ou durante a adolescência (6,7). Tem se tornado aparente que a AP nem sempre é um fenômeno fisiológico começando mais cedo (2,5). Temos observado uma proporção aumentada de ovários microcísticos na PP comparando-se com controles pré-puberais (5,8). Outros autores têm notado uma alta incidência de acne, hirsutismo e/ou oligomenorréia em adolescentes com história prévia de PP em comparação com a população normal (6,9). Além disso, tem-se demonstrado uma associação entre a hiperinsulinemia e o hiperandrogenismo em mulheres adultas com a síndrome dos ovários policísticos (SOP) (10-13). Em contraste com a suposta natureza "benigna" da AP, as mulheres com hiperandrogenismo podem apresentar infertilidade e importante morbidade, principalmente por estar associado com um maior risco de desenvolver doença cardiovascular e diabetes mellitus (7,12,14). Contudo, a relação entre hiperandrogenismo, hiperinsulinemia e resistência à insulina (RI) ainda é conflitante e o possível impacto do hiperandrogenismo, desenvolvido durante a infância nas meninas com PP sobre o padrão da secreção da insulina permanece indefinido (14-16). Este estudo tem como objetivo descrever a sensibilidade à ação da insulina (SI), através da relação de jejum da insulina pela glicose (FIGR), e avaliar a correlação entre o hiperandrogenismo e os níveis da insulina em meninas com PP devido à adrenarca precoce.

CASUÍSTICA E MÉTODOS

De 1995 a 1999, foram atendidas no ambulatório de Endocrinologia Pediátrica do HUPE 50 crianças (44 meninas e 6 meninos) com desenvolvimento precoce de pêlos pubianos; sem a presença de outro caracter sexual secundário e/ou menarca durante um período 1,6 ± 1,0 ano de seguimento e sem história de administração e/ou ingestão acidental de medicamentos contendo esteróides sexuais. Nosso protocolo diagnóstico incluiu a avaliação da idade óssea, ultra-sonografia pélvica e os testes de estímulo com LHRH e com ACTH com a finalidade de excluir as pacientes com puberdade precoce central (n = 4), evolução para puberdade em idade normal (n = 2), hiperplasia adrenal congênita não-clássica (n = 2) e carcinoma adrenal (n = 1). Das 44 meninas inicialmente avaliadas foram selecionadas 35 com PP devido à adrenarca precoce, sendo que 12 meninas abandonaram o seguimento. Como grupo controle (C), foram selecionadas 5 meninas normais pré-puberais da mesma faixa etária.

O exame físico foi realizado sempre pelo mesmo observador, dando ênfase aos estádios puberais de Tanner e a presença de acanthosis nigricans. O índice de massa corporal - IMC = peso (kg)/estatura (m)² foi calculado e analisado através do gráfico de Rolland-Cachera e cols., sendo considerado obesidade o IMC > percentil 95 (17).

Os níveis séricos de SDHEA, T, SHBG foram medidos nas amostras basais e o IAI foi calculado através da fórmula: T (nmol/L) x 100 / SHBG (nmol/L). O teste padrão de tolerância oral à glicose (TOTG) foi realizado conforme as especificações do WHO (18). Foram colhidas amostras de sangue para as dosagens de G e I antes e 30, 60, 90 e 120 minutos após a sobrecarga glicídica. A tolerância à glicose foi considerada normal segundo os novos critérios do Expert Committee (19). As AACG e AACI foram calculadas pela fórmula trapezoidal. Também foi avaliada a relação de jejum da insulina pela glicose (FIGR - Fasting Insulin to Glucose Ratio = I jejum (pmol/L) / G jejum (mmol/L), sendo considerada sugestiva de RI quando maior que 22 (20). Foram utilizados os métodos PAP - enzimático colorimétrico para a dosagem da G; Immulite para as dosagens do SDHEA e SHBG; e de radioimunoensaio para as dosagens da T e I. Os valores dos coeficientes intra e inter-ensaio foram de 7,6 e 15% para o SDHEA; 7,4 e 7,7% para a T; 3,0 e 8,0% para a SHBG; 8,4 e 10% para a I, respectivamente.

Trata-se de um estudo descritivo e analítico de corte transversal. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do HUPE. Foi solicitado aos pais e/ou responsáveis o consentimento por escrito, após informação prévia, para a inclusão das meninas no estudo.

A análise estatística foi realizada através dos testes t de Student ou do teste de Wilcoxon. Todos os resultados foram expressos pelos valores da média e desvio padrão. Na PP foi avaliada a interligação entre duas variáveis através do teste de correlação de Pearson ou de Sperman. Para as variáveis categóricas foi utilizado o teste não-paramétrico Qui-quadrado, procedendo-se a correção de Yates nos casos indicados. Foi adotado um nível de significância de 95% - p < 0,05.

RESULTADOS

As principais características clínicas dos grupos estão descritas na tabela 1. As idades cronológica e óssea foram semelhantes, mas o IMC foi maior na PP do que nos controles pré-puberais. Nove meninas (39%) com PP eram obesas. A acanthosis nigricans foi notada em 9 casos (39%), sendo sete de cor não branca e cinco obesas.

Os níveis de SDHEA, T e o IAl foram maiores na PP, enquanto os níveis da SHBG foram significativamente menores (figura 1). Os níveis de G, I, AACG, AACI e FIGR foram semelhantes entre os grupos (tabela 2). A tolerância à glicose foi normal em todos os casos. Entretanto, a FIGR foi sugestiva de RI em 44% dos casos de PP e em nenhum caso controle (tabela 3), mas sem atingir significância estatística. Das 10 pacientes com PP e RI sete eram obesas e três tinham acanthosis nigricans. O IMC foi maior nas meninas com PP e RI do que nas com FIGR normal, mas sem diferença significativa (20,0 ±3,8 x 17,9±2,0, p=0,12).

Na PP foi observada correlação inversa significativa entre SDHEA e a I ( r = -0,43, p = 0,04). A SHBG apresentou correlação negativa com o IMC (r = -0,74, p = 0,0001) e a AACI (r = -0,36, p = 0,09); enquanto que a AACI mostrou uma correlação positiva com o IMC (r = 0,56, p = 0,006) e a FIGR (r=0,86, p = 0,0001).

DISCUSSÃO

A relação entre o hiperandrogenismo, a hiperinsulinemia e a RI é conflitante. Além disso, a maioria dos estudos referem-se aos achados em adolescentes ou mulheres com a SOP e existem poucos avaliando o papel da hiperinsulinemia na infância (14,15,21,22). Tem sido descrito que os níveis dos androgênios na época da apresentação da PP podem predizer o desenvolvimento do hiperandrogenismo na adolescência (6,23). Segundo Ibañez e cols. a hiperinsulinemia está presente em muitas meninas com PP desde a infância (16), é um achado comum em adolescentes com hiperandrogenismo (24) e naquelas com hiperandrogenismo e história prévia de PP (15) e está diretamente relacionada com o grau de excesso dos androgênios. Esses autores demonstraram que a hiperinsulinemia, a diminuição da SHBG e um perfil lipídico desfavorável são achados comuns em meninas com PP suportando a hipótese de que as anormalidades aterogênicas que compõem a síndrome metabólica podem começar na infância (22).

Nesta casuística, os níveis de SDHEA, T e IAl foram maiores na PP, mas os níveis da G e I de jejum, assim como a AACG, a AACI e a FIGR foram semelhantes aos controles. Provavelmente não encontramos alterações nos parâmetros de avaliação da secreção da I pelo pequeno número da amostra, mas também porque há evidências de que os androgênios adrenais não teriam muita interferência na sensibilidade à insulina, apesar de existir uma estreita relação entre a hiperinsulinemia e o hiperandrogenismo ovariano (12). A correlação inversa entre o SDHEA e a I na PP respalda esta hipótese. Por outro lado, essas meninas também apresentaram níveis maiores da T e do IAl, que são os androgênios que mais se correlacionam positivamente com a I e com a piora da SI (25).

A correlação inversa entre o SDHEA e a I é compatível com o aumento da atividade da 3b-HSD influenciada pela I. Tem sido descrito que a dehidro-epiandrosterona (DHEA) e o SDHEA podem influenciar a ligação da I, que por sua vez pode afetar a produção do SDHEA. Portanto, os pacientes com altos níveis de DHEA e SDHEA não teriam RI (25). Outra hipótese seria que a I interferisse com a atividade da 17,20-liase. Estudos experimentais têm demonstrado que a hiperinsulinemia inibe parcialmente a função da 17,20-liase, resultando em relativo aumento dos níveis da 17-hidroxiprogesterona e redução aguda dos níveis da DHEA e SDHEA (26). Entretanto, esses efeitos na supressão do SDHEA parecem ser agudos e transitórios e não devido a elevações sutis ou crônicas. Ibañez e cols. não encontraram correlação entre os androgênios e os diferentes parâmetros medidos durante o TOTG na PP (16) e em adolescentes com hiperandrogenismo (22). Na SOP alguns autores descrevem correlação positiva enquanto outros referem ausência de correlação entre os androgênios e a I, mas também tem sido descrita correlação inversa entre a I e o SDHEA (12,13,26,27).

Adicionalmente, alguns estudos sobre hiperandrogenismo enfatizam uma grande heterogeneidade no padrão da secreção da I com considerável variação individual (24,28). Também devemos considerar que a baixa idade de nossas meninas pode ter interferido na avaliação da secreção da I. Outro fator importante são os métodos utilizados. Alguns autores consideram que as anormalidades na ação da I são pobremente detectadas através das dosagens basais de G e I (24,29) e o diagnóstico mais preciso requer a administração venosa de G, I e de outras substâncias (30). Tais testes são demorados, trabalhosos, de alto custo e não são fáceis de realizar em grande escala, principalmente em crianças por motivos éticos (24,30).

A presença da FIGR sugestiva de RI foi notada em 44% dos casos de PP. Caro e cols. observaram que a FIGR se correlaciona fortemente com a estimativa da RI obtida por clamp euglicêmico e pelo teste de tolerância venosa à G, mas deve ser usada somente em pacientes sem defeito da secreção da I (20). Alguns autores descrevem o aumento da FIGR em adolescentes com hiperandrogenismo (29,31), mas nem todos (15,24), embora seus valores tendam a ser maiores nessas pacientes. A falta de correlação entre a FIGR com o grau de SI sugere que a FIGR não fornece informações sobre o efeito da I nos tecidos periféricos e por isso deve ser usada com cautela como marcador da RI (15). Por outro lado, Legro e cols., avaliando uma relação semelhante (G de jejum / I de jejum) em mulheres obesas com SOP, consideram este tipo de análise de fácil obtenção, altamente sensível e específica para a medida da SI (30).

Nesta casuística, a freqüência de obesidade na PP (39%) foi bem alta se compararmos com os dados da população geral, que referem uma prevalência em torno de 8 a 14% em crianças e adolescentes (32). É importante ressaltar que a obesidade infantil pode trazer conseqüências clínicas ainda durante a infância e também na vida adulta. As mais freqüentes na infância incluem acanthosis nigricans, dislipidemia, alteração do metabolismo da glicose e menarca precoce, enquanto hipertensão arterial é mais comumente observada na vida adulta (33). Devemos lembrar que as crianças obesas têm maior propensão de ser obesas quando adultas (33), além disso, parece que o peso corporal influencia fortemente a SI no início da puberdade (34) e que o excesso de peso na infância está associado a SOP na vida adulta (35). Miller e cols. encontraram uma correlação significativa entre o aumento do IMC do início do quadro de PP com o aumento do IMC pós-puberal (9). Em nosso estudo, a AACI se correlacionou diretamente com o IMC. Dados semelhantes têm sido descritos por outros autores (16,21) que, em geral, não acreditam que a hiperinsulinemia na PP possa ser explicada apenas pela diferença do IMC (14,16). Em nossa casuística, não houve diferença significativa entre o IMC na PP com e sem RI. Embora a alteração dos níveis da I e da SI sejam provavelmente independentes da obesidade, os dois fatores parecem ser sinérgicos (12-14,31).

A acanthosis nigricans também foi um achado relativamente comum na PP (39%). A maioria dos casos com acanthosis nigricans era de cor não branca, o que está de acordo com o relato de que a acanthosis pode ser mais comum e de menor importância clínica na raça negra, já que ocorre mesmo sem hiperinsulinemia de jejum (36). Três das nove pacientes com acanthosis mostraram RI e obesidade, sendo uma de cor branca, enquanto outras duas eram obesas com FIGR normal. Em geral, em mulheres adultas, a acanthosis está associada com RI, sendo que muitos casos apresentam hirsutismo, obesidade e ovários policísticos em qualquer combinação (37). Oppenheimer e cols. encontraram diminuição da SI apenas nas meninas com PP e acanthosis nigricans com ou sem obesidade (14). Muitos pacientes com o início da acanthosis na infância ou adolescência têm sido descritos como magros (36), o que foi encontrado em mais de um terço dos nossos casos.

Nestler e cols. demonstraram que o hiperandrogenismo não é a causa dos baixos níveis da SHBG (38). Acredita-se que a hiperinsulinemia pode contribuir diretamente para o hiperandrogenismo por reduzir os níveis séricos da SHBG (38,39). Alguns estudos sugerem que a regulação dos níveis da SHBG pela I é um fenômeno fisiológico generalizado, defendendo a idéia de que esta proteína pode ser um valioso marcador dos estados de RI (39). Tem sido descrita uma correlação inversa entre a SHBG com a I em adolescentes com hiperandrogenismo (40) e com a I em meninas pré e pós-puberais com história de PP (16,21,24), mas nem todos encontram correlação entre hiperinsulinemia e hiperandrogenismo (27). Neste estudo, a SHBG não se correlacionou com os androgênios e nem com a I ou a FIGR, mas apresentou uma correlação inversa com o IMC e uma tendência à correlação negativa com a AACI. Balducci e cols. também observaram uma correlação inversa entre a SHBG e o IMC na PP (41). Esses fatos sugerem que a redução dos níveis da SHBG não parece ser devido à influência do aumento dos androgênios, entretanto, o peso corporal pode ter um importante papel na regulação da síntese da SHBG na PP.

Nossos resultados demonstram que o hiperandrogenismo adrenal pode não ter um efeito adverso sobre a SI na infância, como demonstrado pela correlação inversa entre o SDHEA e a insulina na PP. Entretanto, são necessários mais estudos nesta área para se definir a exata relação entre os níveis dos androgênios adrenais e o padrão de secreção da insulina, visto que a presença de obesidade e de acanthosis nigricans, assim como da FIGR sugestiva de RI, foram relativamente comuns em meninas com PP devido à adrenarca precoce.

Endereço para correspondência:

Rosimere de Jesus Teixeira

Rua Silva Rabelo 10, sala 307

20.730-080 Rio de Janeiro, RJ

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  23 Jul 2001
• Data do Fascículo
  Jun 2001

Histórico

• Aceito
  01 Set 2000
• Revisado
  31 Ago 2000
• Recebido
  26 Maio 2000