Perfil hormonal e metabólico em pacientes hirsutas com a síndrome dos ovários policísticos

Resumos

A síndrome dos ovários policísticos (PCOS) tem sido associada à resistência insulínica/hiperinsulinemia compensatória e a uma maior prevalência de intolerância aos carboidratos (ICH) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Há controvérsia na literatura sobre se a hiperinsulinemia, presente nas pacientes com PCOS, é independente ou não da obesidade. No presente estudo, avaliaram-se as características hormonais e o perfil metabólico glico-insulínico e lipídico em mulheres hirsutas com o diagnóstico de PCOS em comparação com pacientes com hirsutismo idiopático (HI), estratificadas de acordo com o índice de massa corporal (IMC <= ou > 25kg/m²). Foram dosados androgênios, SHBG, gonadotrofinas, além de glicose, lipídeos e lipoproteínas, insulina e pró-insulina. Foi também realizado o teste de tolerância oral à glicose (75g) para avaliação da curva de glicose e insulina. Concluímos que as pacientes com PCOS e IMC > 25kg/m² apresentam maior prevalência de obesidade abdominal, de hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia e curvas glicêmicas alteradas em relação às pacientes PCOS e IMC <= 25kg/m² e ao grupo controle estudado de pacientes com hirsutismo idiopático

Hiperinsulinemia; Hirsutismo; Síndrome dos ovários policísticos; Diabete melito; Obesidade

The polycystic ovary syndrome (PCOS) was related to insulin resistance/compensatory hyperinsulinemia and to a major prevalence of impaired glucose tolerance (IGT) and to type 2 diabetes mellitus (DM2). There is controversy whether hyperinsulinemia in PCOS is obesity-dependent or not. In the present study, hormonal aspects and metabolic profile were evaluated in hirsute patients with PCOS in comparison with patients with idiopathic hirsutism (IH), stratified according to body mass index (BMI <= or > 25kg/m²). Androgens, SHBG, gonadotropins as well as glucose, lipids and lipoproteins, insulin and proinsulin were measured. A 75g glucose oral tolerance test was also performed to evaluate the glucose and insulin curves. We conclude that patients with PCOS and BMI > 25kg/m² presented higher prevalence of abdominal obesity, hyperinsulinemia, hypertrygliceridemia and IGT and DM2 when compared to PCOS patients with BMI <= 25kg/m² and with the control group of IH women.

Hyperinsulinemia; Hirsutism; Polycystic ovary syndrome; Diabetes mellitus; Obesity

artigo original

Perfil Hormonal e Metabólico em Pacientes Hirsutas com a Síndrome dos Ovários Policísticos

Maira Poy

Denusa Wiltgen

Poli Mara Spritzer

Unidade de Endocrinologia

Ginecológica, Serviço de

Endocrinologia, Hospital de

Clínicas de Porto Alegre e

Departamento de Fisiologia,

Universidade Federal do

Rio Grande do Sul,

Porto Alegre, RS

Recebido em 24/04/01

Aceito em 30/04/01

RESUMO

A síndrome dos ovários policísticos (PCOS) tem sido associada à resistência insulínica/hiperinsulinemia compensatória e a uma maior prevalência de intolerância aos carboidratos (ICH) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Há controvérsia na literatura sobre se a hiperinsulinemia, presente nas pacientes com PCOS, é independente ou não da obesidade. No presente estudo, avaliaram-se as características hormonais e o perfil metabólico glico-insulínico e lipídico em mulheres hirsutas com o diagnóstico de PCOS em comparação com pacientes com hirsutismo idiopático (HI), estratificadas de acordo com o índice de massa corporal (IMC £ ou > 25kg/m²). Foram dosados androgênios, SHBG, gonadotrofinas, além de glicose, lipídeos e lipoproteínas, insulina e pró-insulina. Foi também realizado o teste de tolerância oral à glicose (75g) para avaliação da curva de glicose e insulina. Concluímos que as pacientes com PCOS e IMC > 25kg/m² apresentam maior prevalência de obesidade abdominal, de hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia e curvas glicêmicas alteradas em relação às pacientes PCOS e IMC £ 25kg/m² e ao grupo controle estudado de pacientes com hirsutismo idiopático.

Unitermos: Hiperinsulinemia; Hirsutismo; Síndrome dos ovários policísticos; Diabete melito; Obesidade

ABSTRACT

The polycystic ovary syndrome (PCOS) was related to insulin resistance/compensatory hyperinsulinemia and to a major prevalence of impaired glucose tolerance (IGT) and to type 2 diabetes mellitus (DM2). There is controversy whether hyperinsulinemia in PCOS is obesity-dependent or not. In the present study, hormonal aspects and metabolic profile were evaluated in hirsute patients with PCOS in comparison with patients with idiopathic hirsutism (IH), stratified according to body mass index (BMI £ or > 25kg/m²). Androgens, SHBG, gonadotropins as well as glucose, lipids and lipoproteins, insulin and proinsulin were measured. A 75g glucose oral tolerance test was also performed to evaluate the glucose and insulin curves. We conclude that patients with PCOS and BMI > 25kg/m² presented higher prevalence of abdominal obesity, hyperinsulinemia, hypertrygliceridemia and IGT and DM2 when compared to PCOS patients with BMI £ 25kg/m² and with the control group of IH women.

Keywords: Hyperinsulinemia; Hirsutism; Polycystic ovary syndrome; Diabetes mellitus; Obesity

A SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS (PCOS) é uma condição clínica heterogênea caracterizada por hirsutismo, irregularidade menstrual, infertilidade e alterações endócrinas como o hiperandrogenismo e secreção inapropriada de LH. Além disso, um número considerável de pacientes com PCOS apresenta resistência insulínica e hiperinsulinemia compensatória (1-3).

A prevalência de PCOS depende dos critérios utilizados e da população estudada (4). Entre a população geral de mulheres a prevalência pode ser de 8% (5) e de 42% entre as hirsutas (6). Se considerarmos a presença de distúrbio menstrual, o diagnóstico de PCOS é obtido em 30-40% das pacientes com amenorréia primária ou secundária e em 80% das pacientes com oligomenorréia (7,8).

A apresentação clínica de pacientes com PCOS é muito variável e isto tem contribuído para as controvérsias no diagnóstico. Não há consenso sobre o fenótipo clínico desta síndrome. Em 1990, a conferência sobre PCOS realizada pelo National Institutes of Health - National Institute of Child Health and Human Development (NIH-NICHD) propôs os seguintes critérios para o diagnóstico: hiperandrogenismo e/ou hiperandrogenemia, anovulação crônica e exclusão de outras causas como hiperplasia adrenal congênita forma não clássica (HAC-NC), hiperprolactinemia, síndrome de Cushing e tumores androgênicos (9). A presença de cistos ovarianos à ultra-sonografia é consistente com o quadro clínico, mas não é essencial para o diagnóstico (10-13). Como já referido, distúrbios metabólicos associados à resistência insulínica e hiperinsulinemia parecem ter um papel significativo pelo menos numa parcela destas pacientes (14-18). Em especial, pacientes obesas com PCOS apresentam resistência à insulina e uma maior incidência de intolerância aos carboidratos (ICH) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2), hipertensão arterial sistêmica (HAS), dislipidemia e doença aterosclerótica cardiovascular (2,14,19-21).

Vários trabalhos têm demostrado uma prevalência aumentada de curvas glicêmicas alteradas nas pacientes obesas com PCOS e esta freqüência é significativamente maior que nos grupos controles emparelhados pelo IMC (22-24). A prevalência de curvas glicêmicas alteradas, descrita em estudos populacionais em mulheres na 3^a e 4^a décadas de vida (5,3% pelos critérios do National Diabetes Data Group) (25), é menor que a observada em PCOS obesas, colocando pacientes com PCOS como um grupo de risco para desenvolver DM2 (17).

O objetivo deste trabalho foi caracterizar o perfil antropométrico, hormonal e metabólico de pacientes com PCOS e compará-los ao de mulheres com ciclos regulares e ovulatórios e hirsutismo idiopático (HI), que foram emparelhadas pelo peso e idade.

PACIENTES E MÉTODOS

Pacientes

A população em estudo incluiu pacientes hirsutas, consultadas consecutivamente durante um periodo de dois anos na Unidade de Endocrinologia Ginecológica, Serviço de Endocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. A hiperplasia adrenal congênita, forma não clássica, hiperprolactinemia, síndrome de Cushing e tumores secretores de androgênios foram excluídos por testes apropriados (26-28).

Quarenta e sete pacientes com idades entre 13 e 39 anos foram selecionadas para o estudo. Nenhuma usava qualquer medicação que pudesse interferir com as dosagens hormonais há pelo menos 3 meses. Vinte e sete pacientes foram diagnosticadas como PCOS e 20 como HI. Ambos os grupos foram estratificados de acordo com o índice de massa corporal (IMC) £ 25kg/m² (peso normal - no) e IMC > 25kg/m² (sobrepeso/obesas - sp). Quatro subgrupos foram formados: HI no (n= 12), PCOS no (n= 9), HI sp (n= 8) e PCOS sp (n= 18).

O diagnóstico do PCOS foi baseado na presença de oligo/amenorréia, hirsutismo, níveis elevados de LH ou da razão LH/FSH e níveis elevados de pelo menos um androgênio. HI foi diagnosticado conforme descrito previamente (28), em pacientes hirsutas com ciclos regulares e ovulatórios (progesterona sérica em fase lútea > 3,8ng/mL), níveis de androgênios normais e sem qualquer outra doença subjacente.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e todas as pacientes assinaram o termo de consentimento informado.

Protocolo do estudo

As medidas antropométricas incluíram peso, altura, medida da cintura e quadril. Foram calculados o IMC e a razão cintura quadril (RCQ). O estudo foi realizado após uma dieta de 3 dias com 300g de carboidratos e jejum de 12 horas. A avaliação hormonal e metabólica foi realizada durante a fase folicular do ciclo menstrual ou em qualquer dia nas pacientes amenorreicas. Foram dosados LH, FSH, testosterona, androstenediona e SHBG e calculado índice de testosterona livre (ITL) (testosterona total x 100/SHBG).

Cada paciente descansou por 5 minutos após a inserção de cateter endovenoso antes do teste de tolerância à glicose via oral (TTGO) com 75g de glicose. As amostras de sangue foram obtidas em duplicata para dosagens de glicose (G) e insulina (I) basais (0’) e aos 30, 60, 90 e 120 minutos. Dosagens basais de colesterol total (CT), HDL-C e triglicerídeos (TG) e proinsulina (PROI) também foram realizadas. O LDL-C foi calculado pela fórmula (CT – HDL-C + Tg/5).

A tolerância à glicose foi diagnosticada de acordo com WHO STUDY GROUP: Diabetes Mellitus (29). Foi utilizada a área sob a curva de insulina (ASCI), calculada pela regra trapezoidal, para a interpretação da curva de insulina, considerando como uma medida indireta da resistência à insulina. A razão insulina/glicose (I/G) foi calculada dividindo-se a insulina basal (mIU/mL) pela glicemia basal (mg/dL). Considerando-se valores normais máximos da insulinemia de 25mIU/mL e os da glicemia de 110mg/dL, e confirmando estes dados por uma curva ROC, definimos as pacientes com razão I/G > 23mUI/mg como hiperinsulinêmicas (30).

Dosagens bioquímicas e hormonais

A glicose foi medida pela técnica da oxidação da glicose, Mega Merck Kits (31). O LH e FSH foram medidos por análise específica imunofluorimétrica (Wallac, Turku, Finland) com respectivos coeficientes de variação (CVs) intra- e inter-ensaio de 6,7% e 11% para LH; e 6,6% e 10,2% para FSH. A sensibilidade foi de 0,12IU/L para LH e 0,05IU/L para FSH. A androstenediona sérica (A) foi medida por radioimunoensaio (RIE) (Diagnostic Products Corporation-DPC, Los Angeles, CA) com sensibilidade de 0,06ng/mL, CVs intra- e inter-ensaio de 4,2% e 7,8% respectivamente. Os níveis séricos de testosterona total (T) foram medidos por RIE (DPC, Los Angeles, CA) com sensibilidade de 0,04ng/mL, CVs intra- e inter-ensaio de 8,5% e 10,3% respectivamente. A dosagem de SHBG foi realizada pelo método imunoenzimático por quimioluminescência (DPC, Los Angeles, CA) com sensibilidade de 0,2nmol/L, CVs intra- e inter-ensaio de 6,1% e 8,0% respectivamente. A técnica de RIE com duplo anticorpo (CIS bio international, Massachusetts, USA), foi utilizada para medir os níveis séricos de insulina, com sensibilidade de 2,0uIU/mL, CVs intra- e inter-ensaio de 7,5% e 9% respectivamente. A técnica de RIE com único anticorpo (Linco, USA) mediu os níveis séricos de proinsulina com sensibilidade de 2,0pmol/L e CVs intra- e inter-ensaio de 3,45% e 8,5% respectivamente. As dosagens de colesterol total e frações e triglicerídeos foram feitas por método enzimático (Merck SMT)

Análise e estatística

A análise estatística foi realizada com o programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) para o Windows, versão 6.0. Utilizaram-se os testes estatísticos paramétricos para as variáveis com distribuição normal, ANOVA e Neuman-Keuls para as comparações entre as amostras. Variáveis sem distribuição normal foram analisadas por testes estatísticos não paramétricos de Kruskal Wallis seguido pelo teste de Dunn. Para comparações de duas amostras independentes utilizou-se o teste U de Wilcoxon-Mann-Whitney. Coeficientes de correlação de Spearman foram usados para correlações simples lineares. P < 0,05 foi considerado estatisticamente significante.

RESULTADOS

As características clínicas e hormonais das pacientes com HI e PCOS estão apresentadas na tabela 1. Não houve diferença estatística entre os grupos estudados quanto à idade, IMC, idade da menarca ou grau de hirsutismo. A razão cintura/quadril (C/Q) foi significativamente maior nas pacientes com PCOS em relação às HI (0,85±0,11 vs. 0,76±0,06; p< 0,01). Com relação à avaliação hormonal, como era esperado, os valores de LH e androgênios foram significativamente mais elevados no grupo de pacientes com PCOS, enquanto que a concentração sérica de SHBG foi menor.

A tabela 2 mostra os parâmetros metabólicos das pacientes com PCOS e IH, estratificadas pelo IMC. A glicemia basal não diferiu entre os subgrupos, mas a glicemia aos 120min após TTGO (G120) foi mais elevada no subgrupo PCOS sp (p< 0,001). As pacientes com PCOS sp também apresentaram valores medianos significativamente mais elevados de I em jejum, PROI, razão I/G e razão PROI/G em relação aos subgrupos HI no e PCOS no (p< 0,05).

Em pacientes com PCOS observou-se que a razão I/G apresentou forte correlação com a razão I/G120min (r= 0,78; p< 0,001) e com a AUCI (r=0,74; p< 0,001) (figuras 1A e B).

A prevalência de curvas glicêmicas alteradas nas pacientes com PCOS foi de de 26% (7/27) sendo todas em pacientes com IMC > 25kg/m². Destas, duas foram compatíveis com DM2 e 5 com ICH. Entre as pacientes com HI apenas uma, com sobrepeso (5%) apresentou curva compatível com ICH. Todas as pacientes com IMC £ 25kg/m² tiveram respostas glicêmicas normais ao TTGO.

A razão I/G foi usada para classificar as pacientes como normo ou hiperinsulinêmicas (ponto de corte 23µUI/mL) (30,32). Usando este critério, a prevalência de hiperinsulinemia foi maior nas pacientes com PCOS (67%) quando comparadas ao grupo HI (20%), e em sua maioria ocorreu entre pacientes com sobrepeso/obesas (tabela 3).

A tabela 4 mostra o estudo de correlações entre medidas antropométricas (IMC e C/Q), TT, ITL e SHBG com parâmetros metabólicos associados à hiperinsulinemia (insulinemia, I/G e AUC I). Observam-se correlações positivas e significativas entre as variáveis metabólicas e as antropométricas. Da mesma forma, verifica-se uma associação positiva entre hiperinsulinemia, TT e ITL e negativa com a SHBG. Com base nestes resultados, construiu-se o cálculo de correlações parciais entre ITL e variáveis metabólicas, corrigindo-se pelo IMC e C/Q. Como pode ser observado na linha inferior da tabela 4, a associação entre ITL e AUC I permanece significativa mesmo quando corrigida para presença de obesidade e distribuição central da mesma.

A tabela 5 mostra os valores dos lipídios e lipoproteínas entre as pacientes estratificadas pelo IMC. As mulheres com PCOS sp apresentam valores significativamente mais elevados de CT, LDL-C e TG que as pacientes com HI e PCOS com peso normal. Observou-se uma tendência de níveis de HDL-C mais baixos nas mulheres com PCOS sp em relação aos demais grupos, mas não houve significância estatística. A prevalência de dislipidemia (CT > 200mg/dL) foi semelhante entre os grupos estudados: 30% (6/20) nas pacientes com HI e de 23% (6/27) nas pacientes com PCOS. Sete do total de mulheres estudadas apresentaram hipertrigliceridemia (TG > 150mg/dL). Destas, 86% (6/7) tinham PCOS e apenas uma apresentava HI. Das 7 mulheres com hipertrigliceridemia, 4 apresentaram curvas glicêmicas compatíveis com ICH e uma com DM2.

DISCUSSÃO

No presente estudo, como em trabalhos prévios (28,30), utilizou-se como grupo controle pacientes com as mesmas manifestações clínicas de hiperandrogenismo periférico, maior sensibilidade cutânea aos androgênios, mas com ciclos regulares e ovulatórios e com níveis séricos de androgênios dentro dos limites da normalidade. Por outro lado, embora as pacientes com HI tivessem sido emparelhadas pelo peso e idade, a razão C/Q foi significativamente mais elevada entre as pacientes com PCOS em relação às pacientes com diagnóstico de HI. Este achado está de acordo com outros trabalhos na literatura que descreveram que a obesidade abdominal é um achado mais freqüente nas pacientes com PCOS (33).

Alterações nos parâmetros metabólicos avaliados, incluindo curvas glicêmicas alteradas, foram mais prevalentes nas pacientes com PCOS e sobrepeso/obesidade em relação aos outros subgrupos. Existe controvérsia na literatura a respeito da influência da obesidade sobre as alterações metabólicas em pacientes com PCOS. Para alguns autores, a hiperinsulinemia e suas conseqüências ocorrem mais freqüentemente em pacientes com PCOS independente de serem obesas ou apresentarem peso normal (1,23,24,34). Para outros grupos, a presença de obesidade tem um forte impacto negativo sobre os parâmetros metabólicos (20,33,35-39). Os resultados deste trabalho reforçam a segunda hipótese. A prevalência de curvas glicêmicas alteradas observadas neste trabalho é semelhante às descritas na literatura em que 20 a 40% das pacientes obesas com PCOS apresentam curvas glicêmicas alteradas (22,35). Outro aspecto que merece ser comentado é a relação entre IMC e C/Q elevada e uma maior prevalência de resistência insulínica e desenvolvimento de DM2 e dislipidemia (40,41). Dunaif e cols (42) mostraram que, no PCOS, a resistência hepática à ação da insulina só ocorre na presença de obesidade, levando à maior produção hepática de glicose e, assim, hiperglicemia e DM2.

No presente estudo, observou-se que a insulina, a PRO I, os valores basais da razão I/G e PROI/G mostraram-se significativamente mais elevados nas pacientes com PCOS e sobrepeso comparativamente às pacientes com diagnóstico de HI e PCOS sem sobrepeso. Estes dados estão de acordo com relatos na literatura mostrando que a hiperinsulinemia está freqüentemente presente em pacientes obesas com PCOS, mas não naquelas com peso normal (2,19,20). A análise da PRO I indica que na resistência insulínica o aumento na secreção de PRO I ocorre na mesma magnitude que elevações na insulinemia (43,44).

De acordo com estudos prévios, utilizou-se a relação I/G como critério para definir hiperinsulinemia (30,32). Já foi demonstrado que a razão I/G parece correlacionar-se com estimativas de resistência insulínica obtidas por clamp euglicêmico hiperinsulinêmico e com amostras freqüentes ao TTG endovenoso (FSIVGTT) (45,46). O trabalho de Caro e cols. mostrou que a razão insulina/glicose maior que 22pmol/mmol é sugestiva de resistência à insulina (47). Também, a insulinemia basal tem sido usada como uma medida da ação da insulina (48,49). Nossos resultados sugerem que a razão I/G basal > 23µUI/mg (I/G > 29,4pmol/ nmol) pode ser um bom método para detectar a hiperinsulinemia nas pacientes com hiperandrogenismo, principalmente as obesas com PCOS. Ibañez e cols (50) não mostraram diferenças na razão I/G entre as pacientes estudadas, talvez por terem estudado meninas peri-puberais com pesos normais. Parra e cols (51), em 1994 e, recentemente Legro e cols (52) mostraram que a razão glicose/insulina basal pode ser uma medida útil para predizer hiperinsulinemia ao estímulo com glicose nas mulheres com PCOS. O valor de corte da razão I/G 23µUI/mg estabelecido pelo nosso grupo é semelhante à razão G/I <4,5 mg/10^-4 U usada por Legro e cols (52).

A prevalência de hiperinsulinemia em pacientes com PCOS e peso normal (11%) foi menor que a observada nas pacientes com PCOS e sobrepeso (56%). Outros estudos encontraram uma prevalência de hiperinsulinemia basal de 20 a 70% no PCOS (22,53,54) e de cerca de 25% em indivíduos normais (48,55).

Embora não esteja ainda bem estabelecida a relação de causalidade entre hiperinsulinemia e hiperandrogenemia, a associação entre ambas é bem conhecida. No presente estudo verificou-se uma correlação significativa entre os valores do ITL e os parâmetros de insulinemia, mesmo corrigindo-se pelos índices antropométricos. Estes resultados estão de acordo com trabalhos anteriores que encontraram correlações inversas entre os níveis de insulina basais e os níveis da SHBG (15,20,56,57).

O perfil lipídico das pacientes estudadas mostrou valores de colesterol total, LDL-colesterol e triglicerídeos mais elevados nas pacientes com sobrepeso, independente do diagnóstico etiológico do hirsutismo. Observou-se, ainda, uma tendência a níveis de HDL mais baixos e uma prevalência de hipertrigliceridemia mais elevada nas pacientes com PCOS com sobrepeso/obesas. Assim, as medidas antropométricas parecem determinar um maior impacto negativo no perfil lipídico, principalmente sobre os triglicerídeos nas pacientes com IMC > 25kg/m² com PCOS. Estes resultados estão de acordo com outros trabalhos na literatura, que também encontraram níveis mais elevados de TG nas pacientes obesas com PCOS, e que a obesidade abdominal é um preditor independente da hipertrigliceridemia nestas pacientes (36,39,41).

Em conclusão, os dados do presente trabalho reforçam a noção de que pacientes com sobrepeso/obesas e com PCOS: 1) apresentam mais freqüentemente alterações nos parâmetros de glicemia e insulinemia basais e ao estímulo com glicose em relação às de peso normal; 2) têm maior prevalência de hipertrigliceridemia, ICH e DM2, o que justifica a investigação do perfil metabólico destas pacientes; 3) a hiperinsulinemia se correlaciona com o grau de hiperandrogenemia.

Endereço para correspondência:

Poli Mara Spritzer

Departamento de Fisiologia,

Universidade Federal do Rio Grande do Sul

Rua Sarmento Leite 500

90.050-170 Porto Alegre, RS

Fax: [phone]

e.mail: [e-mail]

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  31 Out 2001
• Data do Fascículo
  Ago 2001

Histórico

• Recebido
  24 Abr 2001
• Aceito
  30 Abr 2001