Revisitando o Hirsutismo

Hirsutism Revisited

revisão

Revisitando o Hirsutismo

Poli Mara Spritzer

Unidade de Endocrinologia

Ginecológica, Serviço de

Endocrinologia, Hospital de

Clínicas de Porto Alegre e

Departamento de Fisiologia,

Instituto de Ciências Básicas da

Saúde, Universidade Federal do Rio

Grande do Sul, Porto Alegre, RS

Recebido em 16/10/01

Revisado em 30/10/01

Aceito em 13/11/01

RESUMO

O hirsutismo é definido como o crescimento excessivo de pêlos terminais na mulher, em áreas anatômicas características de distribuição masculina. Pode manifestar-se como queixa isolada, ou como parte de um quadro clínico mais florido, acompanhado de outros sinais de hiperandrogenismo, distúrbios menstruais e/ou infertilidade ou ainda alterações metabólicas relacionadas com hiperinsulinemia/resistência insulínica. O hirsutismo decorre da ação dos androgênios sobre a pele e depende de vários fatores correlacionados: níveis de androgênios e da SHBG e conseqüente relação hormônio livre/hormônio ligado, grau de sensibilidade cutânea aos androgênios, capacidade de conversão de androgênios em estrogênios e outras interconversões entre esteróides. Pode ser classificado em duas categorias: a) associado a uma hiperprodução glandular de androgênios pelos ovários e/ou suprarrenais ou b) decorrente de uma hiperutilização isolada dos androgênios circulantes pelo folículo pilo-sebáceo, correspondendo ao hirsutismo dito "idiopático". A causa mais freqüente do hirsutismo de origem glandular é a síndrome dos ovários policísticos. A hiperplasia adrenal congênita forma não clássica (HAC-NC) por deficiência da 21-hidroxilase é a causa mais freqüente de hirsutismo de origem adrenal, embora sua prevalência, entre mulheres hirsutas como um todo, seja relativamente baixa. Outras causas menos freqüentes são a síndrome de Cushing e os tumores virilizantes, ovarianos ou adrenais. Neste artigo são enfocados criticamente aspectos da avaliação diagnóstica do hirsutismo e os principios do tratamento com base em sua etiologia. São abordadas as indicações e limitações do uso de diferentes antiandrogênios e outros fármacos relacionados. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/2:127-136)

Descritores: Hirsutismo; Antiandrogênios; Síndrome dos ovários policísticos; Hiperplasia adrenal congenital, forma não clássica; 5a-Redutase

ABSTRACT

Hirsutism Revisited.

Hirsutism may be defined as the excessive growth of terminal hair in the women, with a male pattern of distribution. The clinical presentation is variable, with the presence of other signs of hyperandrogenism like menstrual irregularities and/or infertility, metabolic disturbances associated to hyperinsulinemia/ insulin resistance or presenting only an isolated hirsutism with ovulatory cycles. Hirsutism is an androgen-dependent event and is related to other factors like SHBG and free steroids levels, cutaneous responsivity to androgens and interconversions between androgens and estrogens. It is usually classified in two categories: a) associated to an increase on androgen glandular secretion (ovarian and/or adrenal) or, b) consequent to an exaggerated cutaneous androgen response, namely idiopathic hirsutism. Polycystic ovary syndrome is the more prevalent cause of hirsutism. Non-classical congenital adrenal hyperplasia is more frequent among adrenal diseases inducing hirsutism. Other causes are Cushing syndrome and ovarian and adrenal androgen-producing neoplasias. In the present paper, diagnostic evaluation of hirsutism and the main topics of treatment are critically commented. Indications and limitations of antiandrogens and other related drugs are also described. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/2:127-136)

Keywords: Hirsutism; Antiandrogens; Polycystic ovary syndrome; Non-classical congenital adrenal hyperplasia; 5a-Reductase

A ABORDAGEM CLÍNICA DA PACIENTE hirsuta tem sido tradicionalmente considerada como complexa e de certa forma dúbia, apesar da freqüência elevada de pacientes consultando por esta queixa seja entre os endocrinologistas, dermatologistas ou ginecologistas. Este sentimento de intranquilidade entre os clínicos se deve, provavelmente, a dois aspectos principais: primeiro, pela gama variada de situações clínicas, de maior ou menor repercussão sistêmica, que são associadas à presença do hirsutismo; segundo, pela extensa variabilidade da apresentação clínica, muitas vezes com pouca correlação entre a gravidade do hirsutismo e das alterações endócrinas. Este artigo enfoca criticamente alguns destes aspectos com ênfase na avaliação diagnóstica e tratamento do hirsutismo.

Crescimento Normal dos Pêlos Corporais, Hipertricose e Hirsutismo

A maior parte dos pêlos corporais pode ser classificada como velus ou terminal. Os pêlos velus são finos e não pigmentados. Os pêlos terminais são mais grossos e escuros e podem ser dependentes de esteróides sexuais (ex: pêlos da região torácica e abdominal dos homens) ou não (ex: cílios e sobrancelhas). Os androgênios promovem a conversão dos pêlos velus em terminais na maioria das regiões dependentes de esteróides sexuais. Uma exceção é a região do escalpo, onde por ação de androgênios ocorre a involução do folículo piloso (1,2).

Os pêlos corporais crescem de forma cíclica: fase anágena, de crescimento ativo, que pode variar de dias a semanas para os pêlos velus; fase catágena que é involucional e a fase telógena que é a fase de repouso.

A hipertricose pode ser definida como um crescimento uniforme de pêlos velus, de textura fina, em todo o corpo e que não é causada por um aumento na produção de androgênios, mas freqüentemente pode ser ocasionada por ingestão de medicamentos ou por algumas doenças metabólicas (hipotireoidismo ou doenças nutricionais como anorexia, desnutrição ou síndromes de mal absorção).

O hirsutismo é definido como o crescimento excessivo de pêlos terminais na mulher, em áreas anatômicas características de distribuição masculina. Pode manifestar-se como queixa isolada, ou como parte de um quadro clínico mais florido, acompanhado de outros sinais de hiperandrogenismo (acne, seborréia, alopécia), virilização (hipertrofia do clitóris, aumento da massa muscular, modificação do tom de voz), distúrbios menstruais e/ou infertilidade ou ainda alterações metabólicas relacionadas com hiperinsulinemia/resistência insulínica. Embora nem sempre corresponda a uma patologia per se, o hirsutismo pode representar uma situação de grande desconforto psico-social, gerando conflitos que comprometem a qualidade de vida das pacientes acometidas.

Fisiopatologia do Hirsutismo

Na mulher, os androgênios circulantes mais importantes são a androstenediona (A) e a testosterona (T). A A circulante é proveniente de secreção glandular: em torno de 50% pelos ovários e 50% pelas adrenais. A T, ao contrário, é secretada em 30%, principalmente pelos ovários e em menor proporção pelas adrenais, enquanto cerca de 70% dos níveis circulantes são originários da conversão periférica ou hepática da A. Por outro lado, a dehidroepiandrosterona (DHEA), e o sulfato de DHEA (DHEA-S) são basicamente secretados pelas adrenais e são considerados androgênios pouco ativos (3).

Assim, os androgênios ativos (particularmente a T) circulam ligados a proteínas carreadoras, em especial à globulina ligadora de esteróides sexuais (SHBG), mas penetram na célula sob a forma livre. Em condições normais, somente 1-2% da testosterona total circula sob forma livre, que é, efetivamente, a fração ativa. Situações que alterem a síntese de SHBG e conseqüentemente a relação T total/T livre podem interferir com a ação androgênica sobre os tecidos alvo, como o folículo piloso.

Por outro lado, em nível cutâneo a própria T deve ser convertida em dihidrotestosterona (DHT), o androgênio mais ativo, graças à enzima 5a-redutase. A sensibilidade cutânea aos androgênios depende, portanto, da atividade desta enzima. A 5a-reductase é em parte estimulada pelos níveis circulantes de androgênios, mas é também constitutivamente variável entre os indivíduos (4,5).

No folículo piloso, a DHT liga-se ao receptor de androgênios, e o complexo hormônio-receptor irá ligar-se ao aceptor nuclear do DNA e ativar a multiplicação celular e a síntese de proteínas específicas. A DHT pode também ser convertida a 3a-androstanediol (3a-diol), um metabólito que corresponde a uma forma de reserva com possibilidade de reconversão em DHT. A T e o 3a-diol são eliminados pela urina sob a forma de glucoronídeo de T e glucoronídeo de 3a-diol, respectivamente.

O hirsutismo, portanto, decorre da ação dos androgênios sobre a pele e depende de vários fatores correlacionados: níveis de androgênios e da SHBG e conseqüente relação hormônio livre/hormônio ligado, grau de sensibilidade cutânea aos androgênios, capacidade de conversão de androgênios em estrogênios e outras interconversões entre esteróides.

Por outro lado, o quadro clínico (hirsutismo isolado ou associado a outras manifestações clínicas) será dependente da etiologia e de outras variáveis hormonais e metabólicas envolvidas, como por exemplo, níveis de LH, leptina e insulina (6).

Classificação Etiológica do Hirsutismo e Quadro Clínico

Considerando os aspectos fisiopatológicos descritos acima, pode-se classificar o hirsutismo em duas categorias: a) associado a uma hiperprodução glandular de androgênios pelos ovários e/ou suprarrenais ou b) decorrente de uma hiperutilização isolada dos androgênios circulantes pelo folículo pilo-sebáceo, correspondendo ao hirsutismo dito "idiopático" (tabela 1).

No primeiro caso pode ocorrer hipersecreção direta de testosterona ou androstenediona ou ainda de precursores, que serão convertidos na pele ou fígado em androgênios ativos. O segundo grupo, pode não corresponder a uma patologia subjacente propriamente dita, mas simplesmente representar o ponto extremo do espectro de atividade da 5a-reductase.

A síndrome dos ovários policísticos (PCOS) é a causa mais freqüente de hirsutismo de origem glandular. Segundo os critérios do NIH (7) a prevalência pode ser de 8% para a população geral de mulheres (8) e de cerca de 50% entre as hirsutas (9). Se considerarmos a presença de distúrbio menstrual, o diagnóstico de PCOS é obtido em 30%-40% das pacientes com amenorréia primária ou secundária e em 80% das pacientes com oligomenorréia (10,11). Nestas pacientes, o início do hirsutismo e outros sintomas associados normalmente ocorre no período puberal com progressão constante mas lenta. Embora e etiopatogenia do PCOS não tenha sido ainda esclarecida, mecanismos fisiopatológicos são reconhecidos, tais como: aumento na pulsatilidade do gerador de pulsos do GnRH, com subseqüente alteração na secreção de gonadotrofinas; secreção acíclica de androgênios ovarianos e sua converão periférica em estrogênios; resistência insulínica com hiperinsulinemia compensatória associada à redução de SHBG e IGFBPs e aumento intra-ovariano de IGF1. Parece haver uma predisposição genética para a resistência insulínica que se torna mais significativa com o aumento excessivo de peso (12,13). Embora a fonte de hipersecreção de androgênios seja basicamente ovariana, é possível que a hiperinsulinemia possa, também, acarretar elevação de androgênios adrenais. É freqüente a associação entre hiperinsulinemia e outras alterações metabólicas o que coloca estas pacientes em risco potencial para o desenvolvimento de aterosclerose e suas complicações num período mais tardio de suas vidas (14,15) O quadro clínico é variável, mas em geral apresenta-se com hirsutismo e/ou acne ou alopecia androgênica, anovulação crônica associada a distúrbio menstrual do tipo oligo/amenorréia e infertilidade. Em 30 a 60% dos casos, em especial nas pacientes obesas, a hiperinsulinemia estará presente (16-19). Algumas evidências indicam uma associação entre pubarca precoce e instalação progressiva de um quadro de PCOS (20-22).

A hipertecose é definida como uma patologia ovariana não neoplásica, caracterizada pela presença de ilhotas de células tecais no estroma ovariano e com quadro clínico que lembra o PCOS. É possível que corresponda, efetivamente, a um quadro extremo de PCOS com um grau de hiperandrogenismo clínico e hormonal mais acentuado. Mulheres com hipertecose tendem a ter também um grau mais severo de hiperinsulinemia e resistência insulínica que no PCOS.

Os tumores ovarianos secretores de androgênios são relativamente raros, mas devem ser sempre lembrados como causa de hirsutismo, com início recente e progressão rápida com virilização importante. Entre as neoplasias de ovários, devem ser destacados os arrenoblastomas, androblastomas (tumor de células Sertoli-Leydig), tumores de células da teca-granulosa, tumores de células hilares, disgerminomas, teratomas, gonadoblastomas, tecomas luteinizados, luteomas. Os tumores ovarianos podem secretar outros hormônios além de androgênios como hCG, serotonina, tiroxina ou estrogênios.

A hiperplasia adrenal congênita forma não clássica (HAC-NC) por deficiência da 21-hidroxilase (CYP21) é a causa mais freqüente de hirsutismo de origem adrenal, embora sua prevalência, entre mulheres hirsutas como um todo, seja relativamente baixa, variando entre 2 e 10% das pacientes consultando por hirsutismo (23-26). No nosso meio, a freqüência observada foi de 7,4% (27). Outras deficiências enzimáticas são ainda menos freqüentes. Ao contrário da forma clássica, com apresentação clínica já ao nascimento de ambiguidade sexual nas meninas ou virilização nos meninos, com ou sem perda de sal, as formas tardias se desenvolvem clinicamente no período peri-puberal. A expressão clínica é variável incluindo acne, hirsutismo, alopecia androgênica, distúrbio menstrual e anovulação crônica, isolados ou associados. Em alguns casos, o início dos sinais e sintomas podem ocorrer mais cedo. Alguns autores relatam maior incidência de HAC-NC entre meninas com pubarca precoce, embora este dado seja ainda controverso (28-30).

Entre as causas de hirsutismo de origem adrenal, cabe salientar a síndrome de Cushing, especialmente em pacientes que se apresentam com obesidade central, estrias purpúreas, hipertensão e diabetes. Por outro lado, os tumores virilizantes adrenais são raros e o quadro clínico tem início abrupto e progressão rápida.

Outras situações como doenças da tireóide, hiperprolactinemia, uso de drogas (fenotiazinas, danazol, metirapona, ciclosporina, entre outras), podem alterar a secreção, transporte e/ou metabolismo dos androgênios e acarretar um quadro de hirsutismo.

O hirsutismo idiopático caracteriza-se por uma sensibilidade aumentada da pele aos hormônios circulantes em níveis normais, sem outras manifestações clínicas ou alterações laboratoriais. No hirsutismo periférico não há um aumento na produção de androgênios. Observa-se nessas pacientes uma maior atividade da 5a-reductase junto ao folículo piloso quando comparadas às mulheres normais, o que ocasiona uma maior conversão da testosterona em DHT, o mais potente dos hormônios masculinos. O quadro clínico é de hirsutismo isolado com ciclos menstruais regulares, ovulatórios e fertilidade preservada (31,32).

Abordagem Diagnóstica

Avaliação Clínica

A avaliação clínica é fundamental para a elaboração das hipóteses diagnósticas e direcionar a investigação complementar. A anamnese vai precisar a idade da paciente, a época do aparecimento do hirsutismo em relação à puberdade, o modo de instalação progressivo ou abrupto e rápido, sua evolução avaliada pelo número de depilações mensais, a importância da acne e seborréia. Além disso, será definida a data da menarca, a duração e periodicidade dos ciclos menstruais, a noção eventual de ovulação, a origem étnica, os antecedentes familiares. Deve ser igualmente pesquisada a presença de sintomas sugestivos de disfunção tireoideana ou adrenal e hipoestrogenismo. Enfim, a paciente deverá ser interrogada quanto a tratamentos médicos anteriores que possam ter incluído a utilização de esteróides e qual o método anticoncepcional utilizado no presente, se a paciente apresentar vida sexual ativa .

O exame físico completo deve incluir, entre outros, os seguintes ítens: obtenção de dados antropométricos como IMC e a relação cintura/quadril, que permitem de forma simplificada, avaliar pacientes com maior risco metabólico; avaliação da presença de pêlos corporais a partir de sua topografia, pigmentação e os sinais habituais que podem acompanhar o hirsutismo: acne e seborréia e, eventualmente, alopecia. Sugere-se a utilização de uma classificação semi-quantitativa do grau de hirsutismo, escore de Ferriman e Gallwey, para avaliação inicial e evolução clínica (33) (figura 1). Devem ser pesquisados outros sinais de virilização cuja presença orienta para uma hiperprodução de androgênios: hipertrofia de clitóris, aumento da massa muscular, modificação do tom de voz. A presença de acantose nigricans sugere PCOS/ hipertecose. Outros aspectos importantes a serem avaliados no exame físico incluem: presença ou não de galactorréia e sinais de distúrbio na função tireoideana ou adrenal.

Avaliação complementar

A partir dos dados obtidos na avaliação inicial, é possível caracterizar as pacientes com ciclos regulares entre as demais com ciclos poli/oligo/amenorreicos. Além disso, o modo de instalação progressivo ou abrupto deve ser também considerado. Os exames serão solicitados de acordo com estes dados clínicos.

Em pacientes com ciclos regulares confirmados, consultando por hirsutismo isolado, pode-se iniciar o tratamento sem necessidade de avaliação laboratorial mais elaborada. Se houver infertilidade inexplicada associada, obesidade ou a história dos ciclos não fôr clara, serão realizados testes para confirmação de ovulação (dosagens seriadas de progesterona ou ecografia transvaginal seriada ou biópsia de endométrio), testosterona total ou livre, prolactina e teste de estímulo com ACTH curto para exclusão de HAC-NC, conforme descrito a seguir.

Nas pacientes hirsutas com distúrbio menstrual serão determinados níveis de androgênios, LH, prolactina e o teste com ACTH curto. Quando indicado, excluir distúrbios da função tireoideana, teste de supressão "overnight" com dexametasona para rastreamento de síndrome de Cushing e avaliação por imagem se suspeita de tumores secretores de androgênios (história clínica de evolução rápida e/ou androgênios muito elevados). Além disso, em pacientes obesas, com relação cintura/quadril >0,85, história familiar de diabetes ou dislipidemia é recomendável obter-se um perfil lipídico, glicemia em jejum e 2hs pós-glicose e pelo menos uma dosagem de insulina em jejum (após dieta prévia de 3 dias com pelo menos 300g de carboidratos/dia). Embora não tenha sido ainda bem estabelecido na literatura um critério padrão para avaliação simplificada de resistência insulínica em pacientes com PCOS, a experiência do nosso grupo sugere que uma relação insulina/glicose em jejum >23 µUI/mg é um indicador indireto de hiperinsulinemia (6,14,15,22)

Um aspecto que deve ser salientado é o período adequado para a coleta de sangue em pacientes que ciclam: durante a fase folicular, preferencialmente entre os dias 2 e 8, à exceção da dosagem de progesterona (P₄), a ser colhida, quando necessário em fase luteal. Pacientes amenorréicas podem colher sangue em qualquer dia.

Sucintamente, comenta-se, a seguir o valor de algumas dosagens hormonais solicitadas com freqüência na avaliação diagnóstica do hirsutismo:

1. Testosterona total, acompanhada da SHBG, permitindo o cálculo da testosterona livre (TT/SHBG x 100) ou simplesmente a dosagem direta de testosterona livre; possibilita determinar o grau de hiperandrogenismo glandular. Concentrações plasmáticas de testosterona total inferiores a 1,7 ng/ml indicam que um tumor produtor de androgênios é pouco provável; como segunda opção pode-se solicitar a androstenediona, que é menos dependente de interconversão e reflete melhor a secreção glandular que a testosterona.

2. DHEA-S é um hormônio pouco discriminativo em relação à etiologia do hirsutismo, uma vez que níveis elevados podem ser observados em pacientes hirsutas de qualquer etiologia inclusive PCOS ou níveis normais podem ser encontrados mesmo nos casos de hiperplasia adrenal forma não clássica (25) . Entretanto, níveis circulantes muito elevados podem sugerir um tumor adrenal.

3. Teste com ACTH curto, em solução aquosa (0,25 mg, IM ou EV), iniciando entre 7 e 9h da manhã e dosagem da 17-hidroxiprogesterona (17OHP) e cortisol nos tempos 0 e 60 min (0, 30 e 60 min, se EV). O teste permite confirmar HAC-NC por deficiência de 21-hidroxilase. Com base em estudos prévios e referências da literatura, valores plasmáticos de 17OHP pós ACTH > a 12 ng/ml são diagnósticos de HAC-NC (5,26,27,34). Uma outra opção é a dosagem simples da 17OHP 60 min após a administração IM de ACTH 0,25 mg. Consideramos esta abordagem preferencial em relação à uma dosagem inicial basal e realização do teste somente se a 17OHP fôr limítrofe. Isto porque, em cerca de 15% dos casos de HAC-NC, os valores basais podem ser normais. Além disso, é relativamente comum que pacientes com PCOS apresentem dosagens basais de 17OHP um pouco acima dos valores normais, uma vez que os ovários produzem também este precursor, especialmente quando secretando aciclicamente androgênios. Nestes casos, com freqüência será necessário realizar o teste completo após uma dosagem basal discretamente elevada ou limítrofe da 17OHP.

4. Gonadotrofinas basais e teste de estímulo com GnRH; valores basais ou após estímulo com GnRH elevados de LH ou da relação LH/FSH são sugestivos de PCOS em pacientes com distúrbio menstrual e nos quais a HAC-NC tenha sido excluída. Entretanto, muitas pacientes com PCOS podem não apresentar este padrão nos níveis de gonadotrofinas, especialmente aquelas com obesidade associada (6,18). Desta forma, o resultado destas dosagens, se forem solicitadas, deve ser analisado com esta ressalva. Em termos gerais, atualmente o teste de estímulo com GnRG não é mais necessário para o diagnóstico de PCOS.

5. Avaliação ultrassonográfica ovariana; não existe consenso ainda sobre o valor da presença de ovários micropolicísticos à ultrassonografia; alguns autores consideram este critério para o diagnóstico de PCOS, mas um número maior de pesquisadores clínicos não concorda com isso (35,36). Dados do nosso grupo são favoráveis a esta posição. Entretanto, ovários maiores do que 10 cm³ podem ser úteis no diagnóstico de PCOS em adolescentes com distúrbio menstrual nos primeiros anos pós-menarca (37). Além disso, este exame é particularmente útil na pesquisa de tumores ovarianos.

Princípios do Tratamento

O tratamento do hirsutismo visa normalizar a produção androgênica nos casos em que há aumento desta, inibir a ação dos androgênios circulantes, identificar pacientes com maior risco para distúrbios metabólicos e/ou de neoplasias do trato reprodutivo e proceder à prevenção primária e secundária destes. Para os casos mais raros de tumores produtores de androgênios, o tratamento é cirúrgico. Nas situações em que se identificam doenças endócrinas associadas (distúrbios da tireóide, hiperprolactinemia, síndrome de Cushing), tratamento específico deve ser realizado.

Medidas cosméticas

O tratamento cosmético do hirsutismo deve ser iniciado após supressão da hiperprodução de androgênios e/ou bloqueio da 5a-redutase, a partir do terceiro mês de tratamento farmacológico. A utilização da eletrólise resulta em uma longa e gradual destruição do pêlo. Com repetidos tratamentos pode-se obter 15 a 50% de perda permanente (38). A eletrólise dos pêlos deve ser confiada a mãos experientes, devido ao risco de cicatrizes e discromias. Outras formas de depilação, excetuando-se o laser, não foram associadas à redução do crescimento do pêlo. A atrofia do pêlo escuro com laser tem como principal mecanismo a fototermólise. Pêlos mais claros não costumam ter a mesma resposta. O tratamento dos folículos pilosos com laser resulta em telógeno temporário, que pode durar até 2 anos após a aplicação (39,40). Uma nova opção poderá ser a utilização tópica do cloridrato de eflornitina, cujo mecanismo de ação é a inibição da enzima ornitina descarboxilase, bloqueando o crescimento do fio. Esta droga (Vaniqa, Bristol) foi recentemente aprovada nos EUA pelo FDA e ainda não está disponível no nosso meio. Como é de uso tópico poderá ser eficaz para pacientes com hirsutismo mais localizado, especialmente facial. Deve ser salientada sua ação apenas paliativa, ou seja, o uso deve ser prolongado e sua interrupção acarreta o retorno do hirsutismo em torno de 2 meses depois. Os principais efeitos colaterais descritos são eritema, prurido, ardência e ressecamento da pele (41).

Tratamento farmacológico

Existem inúmeras opções terapêuticas para o hirsutismo, podendo ser utilizadas como droga única ou associadas. A escolha dependerá da etiologia, da gravidade do hirsutismo e de outras variáveis como, por exemplo, a presença de intolerância à glicose ou hipertensão associadas. A base do tratamento será a utilização de drogas com ação supressiva sobre a produção glandular de androgênios e/ou o uso da antiandrogênios. Mais recentemente, existe ainda a possibilidade de se utilizar drogas que bloqueiam a atividade da 5a-redutase.

Para pacientes com PCOS é importante reduzir a produção ovariana de androgênios e sua conversão periférica em estrogênios. Esta medida visa não só tratar o hirsutismo como também prevenir outras patologias do trato reprodutivo, como a hiperplasia de endométrio. A opção mais freqüentemente utilizada são os anticoncepcionais orais (ACos). Em algumas situações, especialmente quando o uso de estrogênios sintéticos não é adequado (hipertensão, diabetes, hipertrigliceridemia), pode-se usar um progestogênio associado a estrogênios naturais. Nessa situação, a melhor opção é o acetato de ciproterona (CPA) e estradiol-17b não oral (gel ou adesivo) (32,42). Além de sua ação antigonadotrófica, reduzindo os níveis de androgênios de origem ovariana, o CPA também tem ação antiandrogênica periférica, o que é uma vantagem adicional quando se utiliza este esquema. Outras possibilidades incluem o uso de análogos do GnRH (43). Embora sejam eficazes quanto à ação antigonadotrófica, apresentam alguns inconvenientes: custo elevado e necessidade de reposição com estrogênios e progestogênios para prevenção de osteoporose e alívio de sintomas de hipoestrogenismo. Nas pacientes com hirsutismo idiopático não é necessário utilizar drogas com ação antigonadotrófica e o ACo será indicado apenas quando seja necessário garantir a contracepção.

Nos casos de HAC-NC, em que o motivo da consulta foi o hirsutismo, a decisão em se utilizar ou não glicocorticóides deve ser individualizada. Na grande maioria dos casos, o teste com ACTH mostra uma reserva adrenal normal de cortisol. Freqüentemente, o uso de antiandrogênios pode ser suficiente (5). Entretanto, em algumas pacientes pode ser importante a administração de doses pequenas de glicocorticóides (hidrocortisona oral ou prednisona), especialmente quando os níveis de androgênios são muito elevados ou na presença de amenorréia. Nas pacientes consultando por infertilidade por anovulação, o glicocorticóide, se indicado, será utilizado isolado (não associar antiandrogênios nesta situação) ou associado a indutores da ovulação.

Para o tratamento do hirsutismo, per se, as drogas mais efetivas são os antiandrogênios e o inibidor da 5a-redutase, que serão a primeira escolha nos casos de hirsutismo mais importante. No hirsutismo idiopático e em muitas pacientes com HAC-NC podem ser utilizados isoladamente. Deve ser enfatizado, no entanto, que pacientes com vida sexual ativa devem ter contracepção garantida, uma vez que este grupo de fármacos inibe a diferenciação sexual de fetos masculinos. Em pacientes com PCOS, como já referido, o antiandrogênio poderá ser associado a agentes com ação antigonadotrófica (44).

Entre os antiandrogênios disponíveis pode-se listar a espironolactona, a flutamida e o acetato de ciproterona. O inibidor da 5a-redutase é o finasteride. Todos apresentam efetividade relativamente comparável em relação à melhora do hirsutismo (32,45-51), embora para uma determinada paciente uma droga pode agir melhor do que outra. A flutamida apresenta uma maior incidência de toxicidade hepática e, portanto, deve-se monitorizar a função hepática antes e durante o tratamento (52). Em pacientes com hirsutismo idiopático, ciclando regularmente, o uso isolado e contínuo de espironolactona pode induzir irregularidades menstruais ou "spotting", pequenos escapes ao longo do mês. Isto ocorre porque a espironolactona apresenta uma fraca ação progestogênica. Nestas circunstâncias, pode-se administrar o antiandrogênio em esquema cíclico, 21 dias/mês, o que, na nossa experiência e de outros reduz a incidência de spotting. Outra possibilidade é associar um ACo de baixa dosagem. Quanto ao CPA, em cerca de 5% dos casos pode induzir aumento de peso. A incidência de amenorréia, que não raro ocorre com o CPA, pode ser bem resolvida individualizando o esquema terapêutico para cada paciente. O melhor esquema é a utilização do CPA, do 5^º ao 25^º dia do ciclo (em pacientes com PCOS pode ser necessário induzir o primeiro ciclo antes de iniciar o CPA) e associar estrogênio nos últimos 10 dias, ou durante os 21 dias. Neste último caso a escolha pode ser a utilização de um ACo. Como já referido, algumas pacientes podem ter contra-indicação para uso de estrogênios sintéticos (que compõem os ACos); neste caso pode-se utilizar estrogênios naturais por via oral ou não-oral. O finasteride está disponível no Brasil para tratamento da perda de cabelos nos homens e neoplasias da próstata. Vários estudos, realizados principalmente na Europa e Estados Unidos demonstram, entretanto, a eficácia terapêutica desta droga (1mg/d) para o tratamento do hirsutismo, em mulheres. Estudos comparativos têm mostrado igual efetividade entre o inibidor da 5a-redutase e os antiandrogênios tradicionais (49,50).

Prevenção primária e secundária de distúrbios metabólicos, aterosclerose e suas complicações

Confome referido, pacientes hirsutas e, em especial aquelas com obesidade de distribuição central, podem apresentar hiperinsulinemia compensatória, às vezes já com intolerância à glicose, DM2, dislipidemia e/ou hipertensão associadas. Nesta situação, é importante a modificação de hábitos de vida, incluindo principalmente dieta adequada, atividade física adaptada a cada paciente e, se necessário, a introdução de drogas específicas (estatinas, anti-hipertensivos, drogas sensibilizadoras da ação da insulina e/ou fármacos para tratamento da obesidade). Embora não seja o escopo deste artigo discutir detalhadamente esta questão, cabe salientar que a redução de peso, e conseqüente aumento da ação periférica da insulina, podem recuperar os níveis de SHBG e IGFBPs, reduzir a hiperinsulinemia e o hiperandrogenismo e conseqüentemente prevenir/ melhorar as condições metabólicas da paciente e o desenvolvimento de aterosclerose (53,54). Por outro lado, estudos preliminares sugerem que o tratamento específico com drogas que melhoram a sensibilidade à insulina, como a metformina e as glitazolidinas, pode melhorar o quadro metabólico, reduzir os níveis de androgênios, regularizar ciclos menstruais e auxiliar no tratamento da infertilidade (55-58). Até o momento, porém, os estudos disponíveis referem-se apenas a pacientes obesas e tratadas por um período curto de tempo. Embora possam ser utilizadas em casos particularizados, espera-se para um futuro próximo evidências mais claras de sua efetividade e segurança. Existe também controvérsia sobre o efeito destas drogas sobre o hirsutismo per se.

Endereço para correspondência:

Poli Mara Spritzer

Departamento de Fisiologia, ICBS

Universidade Federal do Rio Grande do Sul

90670-100 Porto Alegre, RS

Fax: [phone]

e-mail: [e-mail]

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  29 Jul 2002
• Data do Fascículo
  Abr 2002

Histórico

• Revisado
  30 Out 2001
• Recebido
  16 Out 2001
• Aceito
  13 Nov 2001