Densidade Mineral Óssea: Estudo Transversal em Pacientes com Síndrome de Turner

Bone Mineral Density: Cross-sectional Study in Turner Syndrome

artigo original

Densidade Mineral Óssea: Estudo Transversal em Pacientes com Síndrome de Turner

Aline M.G. Costa

Sofia H.V. Lemos-Marini

Maria T.M. Baptista

Allan O. Santos

André M. Morcillo

Andréa T. Maciel-Guerra

Gil Guerra Jr.

Departamento de Pediatria

(AMGC, SHVL-M, AMM, GGJ) -

Unidade de Endocrinologia

Pediátrica; Departamento de

Clínica Médica (MTMB) -

Disciplina de Endocrinologia;

Departamento de Radiologia (AOS); e Departamento de Genética

Médica (ATM-G) da

Faculdade de Ciências Médicas

- Universidade Estadual de

Campinas, SP.

Recebido em 04/06/01

Revisado em 13/08/01 e em 12/11/01

Aceito em 21/11/01

RESUMO

A síndrome de Turner (ST) caracteriza-se pela perda parcial ou total de um dos cromossomos X, hipogonadismo hipergonadotrófico e baixa estatura. A maioria dos estudos de densidade mineral óssea (DMO) em ST atribuem a osteoporose à ausência do desenvolvimento puberal e ao hipoestrogenismo, enquanto o envolvimento das alterações ósseas intrínsecas à ST permanece obscuro. O objetivo deste estudo foi verificar a associação entre a DMO com as variáveis como idade cronológica e óssea, peso, altura, cariótipo, doenças associadas e reposição estrogênica em pacientes com ST. Realizou-se um estudo transversal da DMO areal de L2-L4 por DEXA em 34 pacientes com diagnóstico citogenético de ST. Encontrou-se diferença estatística em relação à idade (as pacientes com z DMO < -2,5 eram as de idade mais avançada), à altura (as pacientes com z DMO < -2,5 eram as mais altas) e a reposição estrogênica (o z DMO foi menor nas pacientes que necessitaram de reposição hormonal). Sugere-se, portanto, que a idade e a reposição estrogênica podem ser fatores associados à baixa DMO na ST. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/2:143-149)

Descritores: Densidade mineral óssea; Síndrome de Turner; Estrógeno; Osteoporose

ABSTRACT

Bone Mineral Density: Cross-sectional Study in Turner Syndrome.

Total or partial X chromosome loss, hypergonadotrophic hypogonadism and short stature characterize Turner syndrome (TS). Delayed puberty and hypoestrogenism are the determinant factors of osteoporosis in TS, and the compromise of intrinsic bone defect is yet obscure. The aim of this study was to evaluate the association between bone mineral density (BMD) and chronological and bone age, weight, height, karyotype, associated diseases, bone age and estrogen therapy in TS patients. We performed a transversal study with areal BMD of L2-L4 with DEXA in 34 patients with cytogenetic diagnosis of TS. Statistical differences were present concerning age and height, since TS patients with z BMD <2.5 were older and taller. The z BMD analysis revealed lower values in patients who needed estrogen therapy. These results suggest that in patients with TS, age and estrogen therapy could be associated with low BMD. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/2:143-149)

Keywords: Bone mineral density; Turner syndrome; Estrogen; Osteoporosis

A SÍNDROME DE TURNE (ST) é caracterizada citogeneticamente pela presença de um cromossomo X normal e perda total ou parcial do segundo cromossomo sexual (1). Os diversos sinais dismórficos e condições mórbidas associadas que podem ser encontrados nas portadoras da ST são o distúrbio do crescimento esquelético (baixa estatura, cubitus valgus, genu valgum...), as anomalias das células germinativas (hipogonadismo primário e esterilidade), a obstrução linfática (higroma cístico, anomalias cardiovasculares...), entre outros (2).

O pico de formação óssea está sob a influência de diversos fatores, como herança genética, sexo, raça, atividade endócrina (fatores endógenos), nutrição e atividade física (fatores exógenos) (3,4). Esse período de ápice de aquisição de massa óssea representa a chave determinante para a saúde do osso no decorrer da vida. Aproximadamente 60% do risco de osteoporose pode ser explicado pela quantidade de osso mineral ineficazmente adquirida no início da vida adulta, o que representa um risco importante para o desenvolvimento de osteoporose (5). Mulheres que apresentam conteúdo ósseo baixo por hipoestrogenismo na puberdade apresentam risco proporcionalmente elevado de osteoporose e fratura óssea (6).

Desde as primeiras descrições sobre a ST, a osteoporose tem sido relatada como um achado inerente a essa patologia (7), devido à deficiência estrogênica conseqüente à falência ovariana, semelhante às mulheres pós-menopausadas, e/ou a um defeito ósseo intrínseco, semelhante às outras anormalidades ósseas encontradas nessa condição, ligadas à displasia esquelética (8).

Além da densidade mineral óssea (DMO), outros fatores contribuem para o risco de fratura óssea, entre eles a idade, a geometria e tamanho do esqueleto, a arquitetura e o turnover ósseo e o risco de queda (9). O preciso envolvimento da DMO no risco de fratura ainda permanece em discussão em diversas situações clínicas, entre elas a ST. No entanto, estudos com ST têm mostrado um risco aumentado de fratura de punho em pacientes pré-puberais e DMO normal (10), assim como fraturas de membros superiores, colo do fêmur e vertebrais em pacientes acima dos 45 anos de idade e DMO alterada (11).

A medida da DMO representa um dos melhores parâmetros para avaliação das condições ósseas (12), apresentando alto valor preditivo para a existência de osteoporose (13). Dentre os métodos mais utilizados para a avaliação da DMO destaca-se o densitômetro duo-energético ou de dupla absorção (DEXA - Dual Energy X-Ray Absorptiometry), que tem mostrado maior precisão com a utilização de menor dose de irradiação quando comparado aos demais métodos disponíveis.

O objetivo deste estudo foi analisar os fatores associados à DMO de pacientes com ST.

CASUÍSTICA E MÉTODOS

Foram avaliadas 34 pacientes caucasóides com diagnóstico citogenético de ST acompanhadas rotineiramente nos ambulatórios de Endocrinologia Pediátrica e Endocrinologia do Hospital das Clínicas da UNICAMP. Nenhuma destas pacientes utilizou hormônio de crescimento recombinante humano até a realização da densitometria óssea.

Em um estudo transversal, a DMO areal foi realizada nas pacientes com ST pela técnica de Dual Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA) utilizando-se o Densitômetro Lunar DPX, com diferente software para adultos (versão 3.65) e crianças (versão 3.8h). Foi avaliada a coluna lombar, segmento L2-L4, em relação ao z escore (z DMO), correspondente ao número de desvios-padrão acima ou abaixo da média do indivíduo normal de referência, sendo o resultado classificado em um dos 3 grupos: DMO acima de -1 DP em relação à média da população de referência; DMO entre -1 e -2,5 DP e DMO abaixo de -2,5 DP.

Os 3 grupos de DMO foram comparados quanto a idade, peso, altura, cariótipo, idade óssea, doenças associadas (nefropatia, cardiopatia e hipotireoidismo) e reposição estrogênica. As variáveis peso, altura e índice de massa corporal (IMC = P/A²) foram analisadas em valores absolutos e em relação ao z escore com dados da população normal (14), sendo a variável z altura também obtida em relação à população com ST (15).

Em relação ao cariótipo, as pacientes foram divididas em 4 grupos: as com cariótipo 45,X; as com mosaicismo cromossômico com linhagem 46,XX normal; as com aberrações estruturais do cromossomo X, e as com presença de cromossomo Y íntegro ou não na constituição cromossômica.

A idade óssea foi analisada por um dos autores previamente treinado (AMM) pelo método do TW2 com análise de 20 ossos (16).

Na análise estatística aplicou-se o teste exato de Fisher e estudo de freqüências para avaliação das variáveis categóricas e o teste de Kruskal-Wallis e estudo descritivo para as variáveis contínuas. O programa computacional utilizado foi o Statistical Analysis System for Windows, versão 6.12 (SAS Institute Inc., 1989-1996, Cary, NC, USA).

RESULTADOS

A distribuição das 34 pacientes segundo o z DMO mostrou que 7 apresentaram valores de z DMO acima de -1 em relação à idade cronológica, 12 entre -1 e -2,5, e 15 abaixo de -2,5.

A idade cronológica das pacientes com ST na época da realização do exame variou de 5 a 29,4 anos (média de 16,8 anos, com DP de 6,2 anos).

Observou-se diferença estatisticamente significativa da idade cronológica em relação aos grupos de z DMO, com a diferença no grupo com z DMO < -2,5, onde encontram-se as pacientes mais velhas (teste de Kruskal-Wallis com p = 0,028) (figura 1 e tabela 1), porém o mesmo não ocorreu em relação à idade óssea (p = 0,203) (tabela 1). Não se observou diferença estatística nesses 3 grupos de z DMO com relação ao peso, tanto em Kg (teste de Kruskal-Wallis com p = 0,106), quanto em z escore em relação à população normal (p = 0,346); e o mesmo ocorreu em relação ao IMC, tanto em Kg/m² (p = 0,37), quanto ao z escore em relação à população normal (p = 0,534) (tabela 2).

Observou-se diferença estatisticamente significativa, com a diferença no grupo com z DMO < -2,5 (teste de Kruskal-Wallis com p = 0,045), quando se avaliou a altura em cm das pacientes com ST em relação aos grupos de z DMO (figura 2 e tabela 1), estando neste grupo as pacientes mais altas, porém o mesmo não foi observado tanto em relação ao z escore da altura comparada à população normal (p = 0,609), quanto à população com ST (p = 0,233) (tabela 1).

Em relação à constituição cromossômica, 14 (41%) das pacientes apresentaram cariótipo 45,X, 10 (29%) mosaicismo com linhagem 46,XX normal, 6 (18%) com aberração estrutural do cromossomo X, e 4 (12%) com presença de cromossomo Y íntegro ou não. Não se observou diferença estatisticamente significativa nos grupos quanto à constituição cromossômica das 34 pacientes estudadas (teste exato de Fisher com p = 0,676) (tabela 3).

Também, não houve diferença quanto ao z DMO entre as pacientes com e sem doenças associadas, como cardiopatia (teste exato de Fisher com p = 0,91), nefropatia (p = 0,084) e hipotireoidismo (p = 0,39) (tabela 4).

Em relação à reposição estrogênica prévia à densitometria óssea, 8 pacientes não realizaram (5 eram menores que 10 anos e as outras 3 realizaram a densitometria óssea antes do início da reposição estrogênica) e 26 realizaram, sendo que apenas 5 estavam com puberdade completa no momento da realização do exame. Destas 26 que realizaram reposição estrogênica, 17 fizeram com doses iniciais baixas (10ng/kg/dia de etinilestradiol) que foram sendo progressivamente aumentadas e 9 com doses iniciais altas (estrógenos conjugados). Observou-se associação estaticamente significativa entre os grupos com ou sem reposição estrogênica e os grupos de z DMO maior ou menor que -2,5 (teste exato de Fisher com p = 0,041), sendo que entre as pacientes sem reposição estrogênica observou-se maior número de casos com z DMO > -2,5 (figura 3).

DISCUSSÃO

Embora a associação entre ST e osteoporose já tenha sido relatada há anos, ainda persistem controvérsias sobre os mecanismos envolvidos para que isso ocorra. Os relatos disponíveis na literatura mundial ainda são discordantes, diferindo desde os achados correlacionados com a DMO até a forma de avaliação desta medida, sendo talvez por isso a divergência encontrada também nos resultados.

A metodologia (DEXA) utilizada neste estudo, assim como em vários outros, para avaliar a DMO analisa apenas a medida bidimensional do osso (g/cm²) e não o seu volume real (g/cm³), e justifica-se devido à sua aplicação clínica, precisão, baixa exposição à radiação (quando comparada à Tomografia Computadorizada Quantitativa) e alto índice de reprodutibilidade dos resultados, quando comparada à avaliação da DMO por volume (17-22).

Os resultados encontrados neste estudo transversal indicam que uma parcela significativa (quase 50%) das pacientes portadoras de ST apresentam redução acentuada (< -2,5) da DMO areal da coluna lombar. As características clínicas da amostra estudada foram bastante heterogêneas, pois não houve um critério restrito de inclusão em relação à idade e ao estágio de seguimento e/ou tratamento.

Dentre as pacientes estudadas, as que apresentavam estatura mais elevada tinham significativa redução nas medidas de DMO areal, provavelmente devido ao fato de serem de mais idade, já que com o avanço da idade cronológica das pacientes houve um aumento estatisticamente significativo na perda mineral óssea que deve estar associado ao tempo maior de hipoestrogenismo (23). Portanto, deve-se considerar a altura uma variável que causa confusão nesta análise.

As pacientes com ST freqüentemente apresentam atraso de maturação esquelética, especialmente pelo atraso puberal causado pelo hipogonadismo primário e hipoestrogenismo. Dessa forma, valores reduzidos de DMO areal para uma determinada idade cronológica poderiam ser normais quando corrigidos para a idade óssea. Tal fato não foi constatado nesta amostra de pacientes com ST.

Feita a análise das variáveis de peso e IMC em valores absolutos e seus z escores, não se observou nenhuma relação com a perda mineral óssea, sugerindo que o peso na amostra estudada não interferiu na DMO areal. O mesmo ocorreu em relação aos valores de z escore da altura tanto em relação à população normal quanto àquelas com ST.

A reposição estrogênica é indicada nas pacientes com ST com base na idade cronológica de início da puberdade, idade óssea e em parâmetros laboratoriais, como as concentrações séricas de gonadotrofinas. Esta amostra é composta por pacientes de uma faixa etária ampla, desde a infância até a vida adulta, e conseqüentemente na época da avaliação da densitometria óssea nem todas necessitavam de reposição hormonal, umas necessitavam mas não haviam iniciado ainda a reposição, e outras ainda que necessitavam e já estavam em uso de estrógenos.

O sub-grupo representado pelas pacientes com z DMO < -2,5 associou-se significativamente àquele de pacientes com reposição estrogênica (14 de 15 pacientes), e este dado pode ser explicado pelo fato de neste grupo estarem as pacientes de maior idade e com hipogonadismo hipergonadotrófico manifesto. O outro sub-grupo com z DMO > -2,5 era composto por um maior número de casos de pacientes que não estavam em reposição estrogênica (7 em 19 pacientes), devido ao fato de serem as pacientes mais novas ou terem realizado puberdade espontânea.

Apesar de haver doenças crônicas associadas, como hipotireoidismo, cardiopatia e/ou nefropatia em 25% dos casos, este estudo não constatou a interferência destas doenças sobre a perda mineral óssea deste grupo de pacientes. Portanto, apesar das doenças associadas poderem contribuir para a perda estatural, elas parecem não aumentar o risco de perda mineral óssea nas pacientes com ST.

Não houve associação entre a constituição cromossômica deste grupo de pacientes com ST e a perda mineral óssea, coincidindo com dados de literatura (24).

Partindo-se do princípio de que uma população jovem normal tem uma prevalência aproximada de 16% de indivíduos com densidade mineral óssea comprometida, este estudo mostrou que cerca de 79% (27 entre 34) das pacientes com ST estudadas apresentaram densidade mineral óssea reduzida para a coluna lombar, dentre as quais 44% eram compatíveis com osteoporose. Frente a esta constatação, torna-se imperativa a necessidade de se buscar meios que possam reduzir a instalação e/ou progressão dessas alterações. Porém, é necessário ressaltar que a avaliação da DMO areal pode ter subestimado a massa óssea da coluna lombar nessas pacientes com ST devido ao tamanho ósseo reduzido, provocando essa freqüência elevada de alterações na DMO, que poderia ser menor caso a avaliação da DMO tivesse sido volumétrica.

Assim sendo, sugere-se que tanto a idade quanto a necessidade de reposição estrogênica são fatores que podem estar associados à baixa DMO nas pacientes com ST.

AGRADECIMENTOS

Ao Laboratório de Citogenética do Departamento de Genética Médica da FCM - UNICAMP, onde foram realizados os cariótipos e ao Serviço de Medicina Nuclear do Departamento de Radiologia - FCM - UNICAMP onde foram realizadas as Densitometrias ósseas. Trabalho realizado com auxílio financeiro da CAPES, em forma de bolsa de mestrado a AMGC.

Endereço para correspondência:

Gil Guerra Júnior

Rua Giuseppe Máximo Scolfaro 371, casa 18

13083-100 Campinas, SP

e.mail: [e-mail]

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  29 Jul 2002
• Data do Fascículo
  Abr 2002

Histórico

• Recebido
  04 Jun 2001
• Revisado
  12 Nov 2001
• Aceito
  21 Nov 2001