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Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia

On-line version ISSN 1677-9487

Arq Bras Endocrinol Metab vol.46 no.2 São Paulo Apr. 2002

http://dx.doi.org/10.1590/S0004-27302002000200012 

perspectivas


Diabetes Mellitus do Tipo MODY

 

Carolina S.V. Oliveira
Gilberto K. Furuzawa
André F. Reis

Laboratório de Biologia Molecular,
Disciplina de Endocrinologia, Universidade
Federal de São Paulo / Escola Paulista de
Medicina (UNIFESP/EPM), São Paulo, SP

Recebido em 24/09/01
Revisado em 07/12/01
Aceito em 10/12/01

 

 

RESUMO

Estima-se que perto de 5% dos indivíduos classificados como portadores de diabetes mellitus (DM) tipo 2 e 10% daqueles considerados como tipo 1 (anteriormente classificado como juvenil) sejam, na verdade, portadores de mutações MODY. Nesta forma de DM ocorre uma co-segregação evidente de algumas mutações com a hiperglicemia, fato este reproduzido em inúmeras famílias estudadas em várias populações do mundo. Caracteriza-se por ser uma das poucas causas de DM cujo modo de transmissão da predisposição genética ocorre de uma forma autossômica-dominante, compondo o grupo chamado de DM monogênicos, onde os outros representantes têm uma prevalência bastante rara. As mutações nos genes MODY, mesmo no estado heterozigoto, apresentam um forte impacto no fenótipo (alta penetrância), sendo que 95% dos indivíduos nascidos com alguma mutação MODY serão diabéticos ou apresentarão alterações no âmbito do metabolismo glicídico antes dos 55 anos de idade. Este trabalho objetiva a discussão desta forma de DM, enfatizando suas características clínicas e genéticas mais relevantes. A pesquisa sistemática de mutações MODY começa a ser feita de forma rotineira em vários países, havendo uma tendência de se colocar este recurso diagnóstico como um exame na prática da diabetologia. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002; 46/2:186-192)

Descritores: Diabetes mellitus; Genética; MODY; Glicoquinase; Fatores de transcrição.

 

ABSTRACT 

The MODY Type of Diabetes Mellitus.
It is estimated that close to 5% of the individuals classified as having type 2 diabetes mellitus (DM) and about 10% of those considered type 1 DM (previously categorized as juvenile type) are actual carriers of a MODY mutation. In this form of DM, there is evident co-segregation of some mutations and the advent of hyperglycemia, this fact having been reproduced by the study of several families of different populations. Its main characteristic is being one of the few causes of DM in which the transmission of the genetic susceptibility is due to an autossomical dominant inheritance, making part of the group classified as monogenic DM, where the other members are very rare. Mutations occurring in MODY genes, even in the heterozygous form, lead to a profound phenotypic impact (high penetrance), in that 95% of the individual carriers of a MODY mutation will be diabetic or will have altered glicemic metabolism before the age of 55 years. In this paper we approach this form of DM, emphasizing its most relevant clinical and genetic characteristics. The systematic search for MODY mutations is beginning to take place regularly in many countries, and there is a tendency to add this diagnostic tool to the routine exams in the practice of diabetology. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/2:186-192)

Keywords: Diabetes mellitus; Genetics; MODY; Glucokinase; Transcription factors.

 

 

O PAPEL DOS FATORES GENÉTICOS na gênese do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é conhecido há muitos anos, baseado principalmente na observação da forte concordância da doença entre gêmeos monozigóticos (50-90%). Entretanto, nas formas mais comuns de DM2 acredita-se que a predisposição genética desfavorável seja composta de inúmeros genes (não se tendo ao certo uma idéia exata do número ou o papel individual de cada um deles) que interagem com fatores ambientais promovendo o advento da hiperglicemia. Nesta forma poligênica de DM2, de início tardio, não se conhece o modo de transmissão dos genes desfavoráveis, mas certamente não é autossômico dominante nem recessivo, caracterizando um modo de transmissão complexo.

No entanto, existem formas monogênicas de diabetes, secundárias a mutações em um único gene cujo modo de transmissão é autossômico dominante. Análises epidemiológicas realizadas em inúmeras populações sugerem que estas formas monogênicas possam representar perto de 10% de todos os casos de diabetes mellitus (1). Dentre as formas monogênicas, o diabetes do tipo MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) tem sido intensamente investigado não apenas pela sua prevalência mas também devido às implicações fundamentais que este diagnóstico tem no tratamento e no prognóstico dos indivíduos afetados. Neste artigo abordamos os aspectos clínicos e genéticos mais relevantes desta forma de hiperglicemia.

 

HISTORICO E DEFINIÇÃO

Em 1960, o pesquisador americano Stefan S. Fajans descreveu pela primeira vez um grupo de crianças e adolescentes não obesas, com forte história familiar de DM2, que apresentava diabetes mellitus leve e que obtinha bom controle metabólico com emprego de sulfoniluréia, isto após uma observação de vários anos (2). Poucos anos depois o mesmo grupo utilizava pela primeira vez o termo maturity-onset type diabetes of childhood or of young people enfatizando a importância da transmissão familiar neste tipo de diabetes (3). A abreviação MODY, empregada até os dias de hoje, surgiria após a constatação do modo de transmissão autossômico-dominante desta forma de diabetes que o diferenciava geneticamente da forma juvenil (atual tipo 1) (4).

O MODY é definido como um diabetes familiar com idade de diagnóstico precoce (infância, adolescência ou adultos jovens) e modo de transmissão autossômico-dominante (revelado pela presença de três gerações de mesma linhagem afetadas) associado a defeitos no âmbito da secreção de insulina (1). Em relação à idade precoce do diagnóstico, existe uma tendência clássica de considerar como suspeito aquele indivíduo cujo diagnóstico da hiperglicemia tenha sido feito antes dos 25 anos de idade. Entretanto, demonstrou-se que muitas vezes o diagnóstico é feito mais tardiamente em um exame rotineiro ou quando se testa o indivíduo durante uma análise familiar. Neste sentido não é a idade do diagnóstico mas sem dúvida os dados provenientes dos antecedentes familiares que devem nortear a suspeita clínica. Como as mutações nos genes MODY têm um forte impacto no fenótipo (alta penetrância), 95% dos indivíduos nascidos com uma mutação MODY serão diabéticos ou apresentarão alterações glicêmicas até os 55 anos de idade. Nos casos de MODY2 a hiperglicemia pode ser detectada muitas vezes em crianças ou na primeira infância (1). Alguns comemorativos clínicos freqüentes no DM2 de início tardio que compõem a chamada síndrome plurimetabólica como obesidade, dislipidemia, hipertensão arterial sistêmica são muito menos freqüentes nos pacientes MODY, não sendo, porém, considerados com dados de exclusão para o diagnóstico clínico.

 

OS GENES MODY

O modo de transmissão bem definido com mutações que apresentam forte penetrância, com diagnóstico em idades precoces, permitiram análises clínicas de famílias com várias gerações contendo indivíduos diabéticos. Estas análises demonstraram que o diabetes do tipo MODY cursa, na verdade, com fenótipos (dados clínicos) diversos, sugerindo tratar-se de entidades genéticas diversas. Na última década esta heterogeneidade genética foi confirmada através do emprego de estratégias de genome scannings, realizados em várias famílias com diagnóstico clínico de MODY. Hoje conhecemos 6 subtipos de MODY secundários a 6 genes diferentes (tabela 1). Estes genes codificam a enzima glicoquinase (MODY2) (5) ou fatores de transcrição com expressão demonstrada nas células b-pancreáticas (6). Estes fatores de transcrição são: o Fator Hepatocítico Nuclear 4a (HNF-4a/MODY1) (7); Fator Hepatocítico Nuclear 1a (HNF-1a/MODY3) (8); Fator Promotor da Insulina (IPF1/MODY4) (9); Fator Hepatocítico Nuclear 1b (HNF-1b/MODY5) (10) e NeuroD/Beta2 (MODY6) (11).

Chama a atenção que 5 dentre os 6 genes descritos pertencem à família dos fatores de transcrição. As proteínas produzidas por estes genes regulam a transcrição de uma enorme gama de outros genes e são compostas tipicamente por um domínio de ligação que identifica pequenas seqüências do DNA (~ 10 pares de bases), onde se ligam, e por um domínio de ativação ou repressão que influencia diretamente a transcrição gênica (6). Neste contexto, foi bem demonstrado que estes fatores de transcrição que têm expressão nas células b-pancreáticas são reguladores da expressão de alguns genes chave na produção da insulina (provavelmente também nos seus mecanismos de secreção), no transporte da glicose (GLUT2) e também na embriogênese pancreática (6). Devido a uma inter-relação funcional entre estes vários fatores de transcrição implicados nos MODYs 1,3,5 e 6 (figura 1), os indivíduos com estes subtipos apresentam fenótipos semelhantes, como será discutido em seguida quando detalhado o padrão clínico do MODY3 (HNF-1a).

 

 

EPIDEMIOLOGIA

A prevalência de MODY não foi ainda definida, mas calcula-se que 2-5% dos indivíduos considerados como portadores de DM2 são, na verdade, MODYs (12). Aparentemente as mutações MODY3 predominam em países como Inglaterra, Dinamarca, Escandinávia, Alemanha, Estados Unidos e Espanha (5,13-18), enquanto que as mutações MODY 2 parecem predominar na França e Itália (4,14). Na França, em famílias MODY Caucasianas, 63% foram definidas como MODY2 e 21% com MODY3. Porém, na Inglaterra, a situação se inverteu, com 73% de MODY3 e 11% de MODY2. Estes dois países sem dúvida apresentam as maiores casuísticas até o momento descritas. Existem descrições isoladas de casos diagnosticados geneticamente em várias outras populações como orientais (japoneses e chineses), populações do norte europeu, holandeses etc. No Brasil existem descrições de algumas famílias portadoras das formas MODY2 e MODY3 (19,20).

Especula-se que estas análises de prevalência sejam, na verdade, associadas ao viés de como foram feitas as captações dos pacientes. Por exemplo, na França e Itália os casos foram selecionados em clínicas pediátricas, enquanto que nos outros países em clínicas de adultos. Quando se recruta os pacientes em clínicas de adultos especializadas em diabetes existe a possibilidade do encontro de indivíduos com quadro clínico mais severo, como é o caso do MODY3. Em clínicas infantis é muito mais provável a detecção de uma glicemia alterada em uma criança durante uma consulta rotineira de pediatria. Alguns estudos demonstraram que perto de 10% dos indivíduos jovens que haviam inicialmente sido considerados como portadores de diabetes juvenil (Tipo 1), apresentavam mutações MODY (21). Neste sentido, a dosagem dos auto-anticorpos anti-ilhotas pancreáticas apresenta uma indicação bem definida na elucidação diagnóstica em casos de dúvida, visto que nos MODYs esta dosagem resulta negativa.

De toda forma, através das inúmeras casuísticas realizadas em diversas populações fica claro que os MODY2 e MODY3 representam mais de 80% dos casos diagnosticados. As outras formas são mais raras. Do ponto de vista histórico é importante citar que a família inicialmente descrita por S. Fajans é portadora de mutação no gene HNF-4a (MODY1).

 

ASPECTOS CLINICOS: MODY2 E MODY3

MODY2

Esta forma de MODY é secundária a mutações no gene codificador para a enzima glicoquinase, que catalisa a primeira etapa do metabolismo da glicose em glicose-6-fosfato (22). As mutações neste gene promovem uma redução da atividade enzimática da proteína, reduzindo sua afinidade pela glicose. Como resultado ocorre uma redução do fluxo glicolítico nas células b-pancreáticas (23), etapa inicial básica para o desencadeamento da secreção da insulina. A tradução deste defeito in vivo é uma alteração da sensibilidade das células b-pancreáticas pela glicose, levando a um aumento do limiar de glicose que estimula a secreção de insulina (24). A comparação entre a secreção de insulina em presença de diferentes concentrações de glicose demonstra que os portadores de mutações MODY2 apresentam uma redução de aproximadamente 60% da secreção de insulina para uma dada glicemia quando comparados aos controles (1). A secreção de insulina em resposta à arginina é preservada nestes indivíduos, reforçando que o defeito secretório é limitado à sensibilidade à glicose (25). Outro aspecto relevante na fisiopatologia da hiperglicemia no MODY2 relaciona-se à redução da formação de glicogênio hepático observada nos pacientes (26). Ocorre redução da gliconeogênese após as refeições, levando a uma situação de hiperglicemia pós-prandial (27).

Do ponto de vista clínico, os portadores de mutações no gene da glicoquinase apresentam um diabetes leve, sendo que menos de 50% dos indivíduos podem ser classificados como portadores de diabetes mellitus pelos critérios clássicos adotados segundo a glicemia de jejum ou após uma sobrecarga oral com 75 gramas de glicose. Uma grande parcela destes indivíduos cursa com glicemias de jejum entre 100 e 140mg/dL, e que após sobrecarga com glicose não mostra um incremento maior do que 90mg/dL na segunda hora do teste oral (14,28,29). Desta forma, o padrão clínico típico do MODY2 é traduzido por um indivíduo com uma glicemia de jejum levemente alterada detectada em um exame rotineiro, intolerante à glicose durante uma sobrecarga oral ou cujo diagnóstico de diabetes foi feito em situações "diabetogênicas", como por exemplo na gestação (30). A grande maioria destes pacientes evolui com um bom controle metabólico apenas com medidas dietéticas. Um dado importante se refere à relativa estabilidade do diabetes com o passar dos anos, não havendo uma piora do padrão metabólico na evolução, fato contrário ao que habitualmente observa-se nos diabéticos tipo 2 clássico. Provavelmente devido a esta hiperglicemia leve, os portadores de MODY2 cursam com baixa prevalência de complicações crônicas vasculares (micro/macroangiopatias) quando comparados às outras formas de diabetes.

MODY3

O MODY3 é secundário a mutações em um fator de transcrição (HNF-1a) cujo papel parece ser fundamental na fisiologia das ilhotas pancreáticas. As mutações neste gene causam um defeito funcional nas células b-pancreáticas ainda não definido. Este defeito difere do observado nas mutações no gene da glicoquinase visto que a sensibilidade à glicose permanece inalterada, como demonstrado em estudos in vitro e in vivo (31,32). Especula-se que o defeito secundário a mutações no gene HNF-1a se deva ao comprometimento das vias de secreção da insulina (32). Este fato fica evidente quando se observa uma profunda disfunção secretória das células b-pancreáticas após estímulo com glicose e com a arginina em indivíduos diabéticos e normoglicêmicos portadores de mutações MODY3 (33), associado à constatação de que a expressão do gene da insulina é preservada em camundongos knock-out com perda total do gene HNF-1a (32). Nesta forma de MODY a hiperglicemia é um evento mais tardio em relação ao MODY2, de tal sorte que muitas crianças portadoras de mutações no gene HNF-1a ainda apresentam tolerância normal à glicose. Existe um pico de diagnóstico após o desenvolvimento puberal, por volta dos 21 anos de idade, de causa ainda obscura. Até os 55 anos de idade quase 100% dos indivíduos nascidos com estas mutações serão diabéticos (34).

Do ponto de vista clínico estes pacientes apresentam um diabetes mais grave quando comparados ao MODY2. Não é incomum o diagnóstico ser feito mediante um quadro osmótico (poliúria/polidipsia) em geral sem cetose. Os pacientes portadores de MODY3 evoluem rapidamente de um estado de intolerância à glicose para diabetes manifesto, cursando com uma piora progressiva da secreção de insulina. Em um estudo conduzido no Reino Unido, que acompanhou 100 indivíduos portadores de MODY3, um terço era controlado por medidas dietéticas, um terço com emprego de drogas orais (sobretudo sulfoniluréias) e o terço restante por insulinoterapia (35). Em um outro estudo prospectivo com 79 pacientes americanos acompanhados por um período de 18 anos, 48% dos indivíduos estavam usando insulina (36). Um dado bastante interessante do MODY3 refere-se à expressão fenotípica diversa entre os pacientes, muitas vezes dentro de uma mesma família (37). Clinicamente este fato é traduzido por uma gravidade diversa do diabetes em indivíduos portadores de mutações diferentes e também de uma mesma mutação no HNF-1a. Não se conhece a razão para esta expressão diferenciada, oposta do que se observa no MODY2 onde o padrão clínico é sempre muito semelhante. Aparentemente não há uma correlação entre o tipo ou topografia da mutação (diferentes domínios) no gene HNF-1a com o padrão clínico (34). Especula-se que deva haver outros genes moduladores que irão determinar para cada indivíduo a gravidade do diabetes e a deficiência secretória da insulina em resposta à glicose.

Um dado que tem gerado muito interesse nos pacientes portadores de MODY3 relaciona-se à observação de que alguns destes indivíduos apresentam uma redução do Tm renal da glicose, com glicosúrias positivas em presença de glicemias por volta de 130mg/dL (38,39), provavelmente causada por expressão inadequada do co-transportador de glicose SGLT2, controlada diretamente pelo HNF-1a. Esta perda renal de glicose pode ser útil no controle metabólico em fases inicias da hiperglicemia, e talvez tenha alguma utilidade em testes de screening em alguns pacientes. Em função da gravidade da hiperglicemia nestes pacientes, a prevalência de microangiopatia diabética é semelhante à observada em pacientes com diabetes tipo1 e 2 clássico, sendo igualmente correlacionada com o grau de controle metabólico (40).

Deve ser ressaltado que existem algumas observações que têm sugerido que os portadores de MODY3 possam ser hipersensíveis ao uso de sulfoniluréias (41,42). Se confirmado em novos estudos (em andamento), este dado é de extrema importância para os pacientes, pois se por um lado a prescrição destas drogas pode ser extremamente eficaz para o controle metabólico, ela deverá ser titulada com cuidado para evitar episódios de hipoglicemia. Em um estudo prospectivo envolvendo mais de 100 indivíduos MODY3, a hipersensibilidade às sulfoniluréias parece ser um evento freqüente na maioria dos pacientes, ao menos em uma fase inicial da evolução da hiperglicemia (Hattersley AT-comunicação pessoal).

O quadro clínico das outras formas mais raras de MODY (1,4,5 e 6) também secundárias às mutações em fatores de transcrição é semelhante ao MODY3, seja na gravidade da hiperglicemia, seja na redução da secreção da insulina após o estímulo com glicose ou arginina (43,44). Ressalta-se que nos portadores de MODY5 (HNF-1ß) a presença de doença renal, principalmente representada por cistos bilaterais, é um dado clínico encontrado em todos os pacientes estudados até o momento, diferenciando-os das demais formas de MODY (45).

 

CONCLUSÕES ¾ PERSPECTIVAS

O diabetes do tipo MODY é geneticamente heterogênio caracterizado por um início precoce, um modo de transmissão autossômico-dominante e defeitos primários no âmbito da secreção da insulina. Trata-se de uma forma de diabetes relativamente freqüente, como demonstrado em vários estudos que sugerem que 2-5% dos casos de DM2 sejam, na verdade, MODY.

O diagnóstico clínico relativamente fácil de ser realizado aponta para a necessidade da determinação exata de qual subtipo de MODY o paciente é portador, pois esta definição tem repercussões óbvias na escolha correta do tratamento e também no prognóstico destes indivíduos. Além disto, a suspeita ou confirmação de que um paciente é portador de MODY permite o diagnóstico de outros familiares que desconheciam sua condição, propiciando o emprego do tratamento mais adequado e precoce, o que certamente os protegerá do advento das complicações crônicas secundárias ao mau controle metabólico (46). O diagnóstico genético de MODY já é feito de forma rotineira em alguns países e espera-se que em médio prazo se torne um recurso disponível em vários centros por se tratar de um exame de extrema importância prática na diabetologia.

 

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André F. Reis
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