Aspectos fisiológicos do balanço energético

Physiologic aspects of energy balance

revisão

Aspectos Fisiológicos do Balanço Energético

Marcio C. Mancini

Alfredo Halpern

Serviço de Endocrinologia e Metabologia, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, FMUSP, São Paulo, SP.

Recebido em 20/12/01

Revisado em 27/02/02

Aceito em 16/04/02

RESUMO

Esta revisão apresenta informações a respeito de substâncias fisiológicas que afetam a homeostase energética. Os autores fizeram uma extensa revisão em relação aos mecanismos fisiológicos que modulam o balanço energético quando administrados central ou perifericamente (por exemplo, nutrientes, monoaminas e peptídeos). (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/3:230-248)

Descritores: Obesidade; Fisiologia; Fisiopatologia; Nutrientes; Monoaminas; Peptídeos

ABSTRACT

Physiologic Aspects of Energy Balance.

This review presents information regarding physiologic compounds that affect energetic homeostasis. Authors made an extensive review about physiological mechanisms that modulate energy balance centrally and/or peripherally (e.g., nutrients, monoamines and peptides). (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/3:230-248)

Keywords: Obesity; Physiology; Pathophysiology; Nutrients; Monoamines; Peptides

Há vários mecanismos fisiológicos moduladores da homeostase energética conhecidos. Nesta revisão, abordamos os nutrientes, monoaminas e peptídeos que podem levar a redução da ingestão e, em alguns casos, aumentar a ingestão de alimentos. Vários desses mecanismos podem levar ao desenvolvimento de novas abordagens no tratamento da obesidade ou na elucidação do mecanismo de ação de agentes farmacológicos.

NUTRIENTES

Agentes de Ação Periférica

a. Análogos e metabólitos da hexose

A teoria glicostática (1) propõe que taxas de utilização de glicose podem ser sinais para iniciar ou ultimar a ingestão alimentar.

Glicose. Uma diminuição no nível de glicose pode preceder e iniciar a alimentação em animais e humanos (2,3). Infusões periféricas de glicose diminuem a ingestão alimentar em animais experimentais, sendo o nervo vago a conexão entre os glicorreceptores periféricos e o cérebro. Quando glicose é infundida na circulação portal, a descarga de aferentes vagais é reduzida à medida que a concentração de glicose aumenta (4). A infusão de glicose ou arginina diminui a taxa de transmissão aferente e aumenta a transmissão simpática eferente ao tecido adiposo marrom (5).

Deoxifrutose. Deoxifrutose (ou 5,7-anidromanitol) é um análogo da frutose que diminui a concentração hepática de ATP e estimula a ingestão quando administrado perifericamente (6). Outro análogo (2,5-anidromanitol) estimula a ingestão alimentar quando administrado por via intracerebroventricular (icv), mas não quando administrado por via intraperitoneal (ip) (7). Piruvato e lactato, dois metabólitos da glicose, também diminuem a ingestão alimentar quando injetados perifericamente (8). Glucosamina e N-acetilgluco-samina aumentam a ingestão alimentar quando administrados a ratos por via oral (vo) (22). A estimulação da alimentação pela N-acetilglucosamina é diminuida pela vagotomia, mas o efeito da glucosamina é apenas modestamente atenuado. Glucosamina, quando administrada icv, estimula a ingestão alimentar, acelerando a atividade neuronal hipotalâmica lateral e freando a atividade ventromedial (9), enquanto a N-acetilglucosamina não possui efeito quando administrada centralmente.

b. Cetonas, ácidos graxos e lipoproteínas

Ácido hidroxibutírico. A administração ip de ácido 3-hidroxibutírico (3-OHB), um produto metabólico da oxidação de ácidos graxos, diminui a ingestão alimentar (24,10), sendo que o nível circulante deste metabólito é considerado um fator de saciedade (11,12). A inibição da ingestão alimentar pelo 3-OHB é dependente do nervo vago, uma vez que a vagotomia ou o tratamento por capsaicina (que destrói as fibras aferentes vagais) bloqueiam os efeitos inibitórios sobre a alimentação (13).

Derivados de ácidos graxos. Derivados endógenos de ácidos graxos circulantes podem afetar a alimentação em ratos e humanos (14), inibindo (15-17) ou estimulando a ingestão (18). Não está definida a importância biológica da modulação da atividade neuronal no hipotálamo lateral por essas substâncias (19).

A inibição da oxidação de ácidos graxos pelo 2-mercaptoacetato, um inibidor da enzima acetil-CoA desidrogenase, ou pelo metilpalmoxirato, um inibidor da enzima carnitina aciltransferase I, leva a aumento da ingestão alimentar (20,21). Os efeitos periféricos do 2-mercaptoacetato são bloqueados pela vagotomia hepática, o que não ocorre com o metilpalmoxirato (22).

Os nutrientes que afetam a ingestão alimentar administrados perifericamente estão apresentados na tabela 1.

Agentes de Ação Central

a. Glicose e análogos da glicose

Os mesmos nutrientes que regulam a alimentação perifericamente podem também agir no sistema nervoso central (SNC).

Glicose. A injeção de glicose no sistema ventricular em doses de 2 a 30µmol levou à redução da ingestão alimentar (23,24), e a presença de glico-receptores no hipotálamo (25) sugere que ela esteja envolvida no controle da alimentação. A glicose, quando injetada no terceiro ventrículo, leva a aumento da descarga simpática ao tecido adiposo marrom, demonstrando um papel funcional dos glico-receptores hipotalâmicos na modulação de ingestão alimentar e atividade nervosa autonômica (26).

Deoxiglicose. Análogos da glicose, como a 2-deoxi-D-glicose (2-DG), foram estudados para tentar explorar o papel da glicose na alimentação. 2-DG é transportado para o interior das células e fosforilado, mas não mais metabolizado, bloqueando o metabolismo da glicose-6-fosfato e levando a glucopenia intracelular, que estimula o apetite em estudos experimentais em animais e humanos, administrada tanto periférica quanto centralmente (39,27). 2-DG aumenta o apetite, inibe a atividade simpática ao tecido adiposo marrom e aumenta a descarga dos nervos adrenais, que leva a aumento de secreção de epinefrina (28,29). A hiperglicemia promovida pela 2-DG pode ser bloqueada por adrenodemedulação, indicando que é a liberação de epinefrina e a glicogenólise hepática que sucede essa liberação que eleva a glicose plasmática. O aumento do consumo de alimentos induzido pela 2-DG pode ser antagonizado por injeção de anfetamina no núcleo paraventricular (PVN) (30). A injeção de 2-DG ativa vários grupos neuronais cerebrais, incluindo o núcleo do trato solitário, o núcleo parabraquial lateral e o núcleo central da amígdala. Essa ativação não é bloqueada por vagotomia hepática seletiva e pode envolver receptores do ácido g-aminobutírico (GABA), uma vez que a estimulação da alimentação induzida pela 2-DG é bloqueada pela injeção de picrotoxina, um antagonista de receptores GABA_A (38,39,31).

Thioglicose. A 5-thioglicose é um segundo análogo da glicose que prejudica o metabolismo da glicose e estimula a ingestão (32), enquanto a ouro thioglicose é transportada até o hipotálamo, onde o ouro deposita-se, danificando o tecido neuronal e levando a hiperfagia e obesidade (33).

A phlorizina é um inibidor competitivo do transporte de glicose, aumentando o apetite quando é administrado no sistema cerebroventricular, que reforça a sugestão de um papel da glicose cerebral regulando o apetite (39,34).

b. Ácidos graxos e cetonas

A infusão de 3-hidroxibutirato no sistema cerebro-ventricular reduz a ingestão de alimento em animais e aumenta a atividade simpática (27,35), o que é coerente com a presença de neurônios responsivos a ácidos graxos no hipotálamo lateral (36).

c. Aminoácidos

Triptofano. A administração de 5-hidroxitriptofano a indivíduos obesos e diabéticos diminui a ingestão de alimento (37,38), provavelmente por elevação do triptofano cerebral, que é convertido em serotonina, um neurotransmissor que reduz a ingestão alimentar. O triptofano é transportado através da barreira hemato-encefálica por um transportador que também transporta outros aminoácidos. Quando há abundância desses outros aminoácidos, a entrada de triptofano é reduzida por competição pelo transportador.

Os aminoácidos podem ser inibitórios ou excitatórios no SNC. O ácido glutâmico em geral tem atividade neuronal excitatória e o GABA e a glicina, inibitória. A infusão de glutamato na área perifornical do hipotálamo leva a aumento da ingestão de alimento e do peso corporal (39).

Ácido gama-aminobutírico. O GABA pode aumentar ou diminuir a ingestão de alimento, na dependência do seu sítio de ação. Quando microinjetado no hipotálamo medial, ocorre aumento de ingestão, enquanto no hipotálamo lateral, leva a diminuição (40). Antagonistas do GABA, como picrotoxina ou bicuculina, podem bloquear a estimulação do apetite promovida pela 2-DG (56), sugerindo que neurônios GABAérgicos participam dessa regulação.

Ácido glutâmico. Glutamato monossódico, que é utilizado para realçar o sabor dos alimentos, quando injetado em ratos recém-nascidos, provoca lesão hipotalâmica, seguindo-se um quadro de obesidade que se desenvolve sem hiperfagia significativa, mas com diminuição da atividade simpática (41).

Medicações que agem via neurotransmissão do GABA ou via glutamato possuem um potencial de uso clínico, sugerido por estudos com drogas desenvolvidas para tratamento da epilepsia. Valproato, que age em receptores GABA, produz ganho de peso na maioria dos pacientes tratados (42). Uma outra medicação anti-epilética da classe dos sulfamatos, topiramato, que também age sobre receptores GABA, produz uma redução do peso corporal que é dependente da dose usada (43,44). O topiramato bloqueia os canais de sódio (45) e os canais de kainato (46), aumentando a atividade do receptor GABA_A (47) e inibindo fracamente a anidrase carbônica (48). Em doses menores que 200mg por dia, a perda de peso foi 1,7% (1,3kg) e aumentou para 7,2% (6,1kg) em pacientes que receberam mais que 800mg por dia. A perda de peso foi evidente em 3 meses e continuou além de 6 meses de tratamento. Embora tenha ocorrido alguma recuperação de peso, 50 pacientes tratados por 60 a 66 meses estavam 3,3kg abaixo do peso inicial (8). Em outro estudo (59), 14 de 16 pacientes que permaneceram no estudo por pelo menos 6 meses tiveram uma perda de peso média de 11%. Num estudo retrospectivo (60), os prontuários de 40 pacientes foram revisados após o topiramato ser adicionado a outras medicações anti-epiléticas (como ácido valpróico, carbamazepina, fenitoína). A adição de topiramato foi acompanhada de perda de peso significativa, particularmente em pacientes recebendo terapia concomitante com ácido valpróico, que perderam em média 8kg. Um relato de caso (49) mostra uma perda de peso de 10kg em paciente recebendo topiramato, a despeito de continuar sendo tratada com ácido valpróico e clorpromazina, que sabidamente contribuem para ganho de peso. O exato mecanismo indutor de perda de peso com topiramato não foi totalmente elucidado, embora tenha sido sugerido que isso seria atribuído a suas propriedades anti-glutamatérgicas (50).

MONOAMINAS

Agentes de Ação Periférica

a. Norepinefrina e compostos relacionados

A injeção periférica de norepinefrina (NE) em animais reduz a ingestão de alimentos (51). Os receptores b₂- e b₃-adrenérgicos podem mediar este efeito. O tratamento com agonistas b₂-adrenérgicos leva a redução da ingestão alimentar, com pouco efeito sobre a termogênese (52). Clembuterol tem potência 10 a 30 vezes maior que agonistas b₁ (dobutamina) ou agonistas b₃ (ICI D-7114) em relação a redução de ingestão de alimentos (68). Porém, agonistas b₃ levam a redução aguda da ingestão em roedores obesos, efeito que não é obtido com tratamento contínuo (53). Em camundongos, a eliminação (knock out) dos receptores b₃-adrenérgicos na gordura branca bloqueia a redução de ingestão alimentar pelos agonistas b₃, indicando que há um envolvimento desses receptores periféricos na modulação da ingestão agindo nos adipócitos e possivelmente outros tecidos, que produzem sinais inibitórios da ingestão (54).

Os receptores a-adrenérgicos são universalmente distribuídos no organismo e têm múltiplas funções, mas parecem não participar da regulação periférica da ingestão alimentar.

b. Serotonina

A injeção periférica de serotonina reduz a ingestão alimentar e especialmente a ingestão de gordura (55). Os receptores serotoninérgicos no trato gastrintestinal (GI) provavelmente exercem um papel importante na modulação da ingestão em resposta a sinais enterais ou à taxa de esvaziamento gástrico.

Agentes de Ação Central

As monoaminas, incluindo a NE, a serotonina, a dopamina e a histamina têm importante papel na regulação do apetite e dependendo do sistema de receptor que é ativado, elas podem levar tanto a aumento como a diminuição da ingestão alimentar. Por exemplo, a ligação ao receptor serotoninérgico 1A, ao receptor de NE a₂ ou ao auto-receptor de histamina-3 levam a aumento do apetite, enquanto que a ativação de outros receptores pela NE, serotonina, dopamina e histamina reduzem a ingestão.

a. Norepinefrina

Lesões do feixe noradrenérgico ventral abolem a liberação de NE na área perifornical e estão associadas a ganho de peso (56). Essa lesão bloqueia o efeito anorético da anfetamina e da dietilpropiona (57). Além disso, o bloqueio da tirosina hidroxilase através de injeção de a-methyl-p-tirosina na área perifornical leva a aumento da ingestão por bloqueio da síntese de NE (58). Finalmente, a infusão de NE no núcleo ventromedial (VMN) aumenta a ingestão alimentar, diminui a atividade simpática e produz obesidade (59).

A NE pode aumentar ou diminuir a ingestão alimentar na dependência do tipo de receptor adrenérgico envolvido. Quando a NE age em receptores a₁-adrenérgicos no núcleo paraventricular (PVN), leva a diminuição da ingestão de alimento. Agonistas adrenérgicos como fenilpropanolamina e metaraminol reduzem o apetite agindo nesse receptor e esse efeito é bloqueado pela injeção de antagonistas a₁-adrenérgicos. O antagonista a₁-adrenérgico terazosina, usado no tratamento de hipertensão, está associado a pequeno ganho de peso em estudos controlados com placebo (60-62).

Há três receptores a₂-adrenérgicos: a_2A, a_2B e a_2C. Esses receptores, quando ativados no PVN pela NE ou pela clonidina em animais, levam a estímulo da ingestão, que pode ser bloqueado por antagonistas a₂-adrenérgicos como ioimbina ou idazoxana, embora clinicamente nenhuma dessas drogas tenha efeito consistente sobre o peso corporal em ensaios clínicos (63).

A estimulação de receptores b₂-adrenérgicos localizados na área perifornical leva a diminuição da ingestão alimentar. Agonistas de receptores b₂-adrenérgicos como clembuterol e salbutamol e agonistas b₃-adrenérgicos levam a redução do apetite quando injetados diretamente no SNC (78).

b. Serotonina

Há sete famílias diferentes de receptores da serotonina (5-HT) com vários subtipos de receptores em algumas dessas famílias, principalmente em receptores 5-HT₁ e 5-HT₂ (64). Esses receptores são responsáveis pela redução da ingestão de alimento associada à injeção de agonistas serotoninérgicos como quipazina, meta-clorofenilpiperazina (mCPP) e d-norfenfluramina no PVN (65).

Com exceção do receptor 5-HT₃, que age através de canais de cálcio, os receptores de serotonina agem através de ativação ou inibição da adenil ciclase acoplada à proteína G (80).

A ativação do receptor 5-HT_1A e a administração aguda do agonista flesinoxana na dose de 10mg/kg em ratos aumenta a ingestão de alimento, assim como aumenta o nível de neuropeptídeo Y (NPY) no PVN e no núcleo arqueado (ARC). No entanto, a administração crônica desse agonista leva a sub-regulação dos receptores perdendo o poder de estimular a ingestão (66).

A estimulação do receptor 5-HT_1B leva a diminuição da ingestão. A deleção gênica desse receptor bloqueia a redução da ingestão de alimento, sugerindo um importante papel desse receptor na homeostase energética. O mCPP, um agonista 5-HT_1B/2C, reduz o nível de NPY e a ingestão de alimento agudamente e após 7 dias de administração na dose de 10mg/kg em ratos (82).

Os receptores 5-HT_2C e 5-HT₃ parecem ter um envolvimento menor sobre a regulação da ingestão alimentar, quando comparados aos discutidos anteriormente. Mesmo assim, ratos transgênicos sem receptor 5-HT_2C apresentam epilepsia e aumento de peso (67) e o receptor 5-HT₃ parece estar envolvido em resposta anorética a dietas deficientes em determinados aminoácidos (68).

Medicamentos que bloqueiam a recaptação de serotonina, como a fluoxetina e a sertralina, diminuem significativamente a ingestão alimentar. O efeito da fluoxetina sobre o apetite não é inibido pela metergolina (antagonista serotoninérgico), sugerindo que a droga pode ter uma ação por outro mecanismo além da serotonina (69). Medicamentos como a dexfenfluramina, que liberam serotonina na fenda sináptica e que agem como inibidores parciais da recaptação também diminuem a ingestão de alimento e esses efeitos são atenuados pela metergolina e bloqueados por lesões no núcleo parabraquial lateral do hipotálamo (70).

c. Dopamina

Foram identificados cinco receptores dopaminérgicos: D₁, D₂, D₃, D₄ e D₅. Os medicamentos que agem sobre esses receptores estão associados a efeitos sobre o humor e sobre a ingestão alimentar. O receptor D₁ guarda uma similaridade notável com o receptor D₅, enquanto que os receptores D₂, D₃ e D₄ são parecidos (71).

Agonistas D₁/D₅ reduzem a ingestão alimentar por uma diminuição do número de episódios de alimentação, enquanto que agonistas D₂ diminuem a quantidade de alimento ingerido (87). Sulpiride é um antagonista do receptor D₁, aumentando a ingestão alimentar e a apomorfina é um agonista D₁/D₅, promovendo diminuição da ingestão. A d-anfetamina também age como inibidor da recaptação da dopamina (72).

A bromocriptina é um agonista específico D₂, usado no tratamento de adenomas produtores de prolactina, não havendo documentação de perda de peso nesses pacientes. Há estudos em animais, nos quais a secreção de prolactina está associada a acúmulo de gordura em pássaros na fase pré-migratória e em mamíferos na fase de pré-hibernação. Baseado nesses dados, foi conduzido um estudo com a bromocriptina que documentou perda de peso e redução de pregas cutâneas em relação a placebo (73).

O ecopipam atuaria em receptores D₁/D₅ reduzindo o efeito de reforço relacionado à cocaína e o desejo de consumo da droga; estudos em humanos para sua avaliação no tratamento da obesidade estão em andamento (74).

d. Histamina

Existem evidências experimentais da implicação de receptores histaminérgicos H₁ e H₃ na modulação da ingestão. O receptor H₃ é um auto-receptor através do qual a histamina inibe a liberação de histamina em terminações nervosas. A tioperamida, um antagonista H₃, suprime a ingestão de alimento por bloqueio do auto-receptor levando a liberação de histamina. Sua ação pode ser bloqueada pelo antagonista H₁ clorfeniramina, que impede que a histamina liberada aja no receptor H₁. A depleção de histamina neuronal por destruição da descarboxilase com a-fluor-histadina leva a aumento da ingestão de alimento, sugerindo ação da histamina em receptores H₁ como uma monoamina inibitória (75).

Há dois estudos em humanos usando cimetidina, um medicamento bloqueador H₂, com resultados contraditórios (um deles resultou em perda de 7,3kg mais que placebo em oito semanas e no outro não houve variação de peso no mesmo período, com 200mg de cimetidina 30 minutos antes das refeições) (76,77).

Alguns neurolépticos fracos como clorpromazina, tioridazina e mesoridazina poderiam levar a aumento do peso corporal por suposta ação em receptores histaminérgicos e serotoninérgicos.

PEPTÍDEOS

Agentes de Ação Periférica

Vários peptídeos promovem diminuição da ingestão alimentar quando administrados perifericamente (tabela 1).

a. Colecistoquinina

A colecistoquinina (CCK) é produzida no trato GI sob a forma de peptídeos de 33 aminoácidos (CCK-33) e oito aminoácidos (CCK-8). Existem dois mecanismos que estimulam a liberação de CCK. O primeiro é o assim chamado peptídeo monitor, produzido nas células acinares pancreáticas e secretados no lúmen intestinal. O segundo é um fator intestinal (fator liberador de CCK luminal) que estimula a liberação de CCK em resposta à ingestão de proteína ou gordura, ou em resposta a inibidores de protease. Este sistema coordenado regula o nível de CCK no trato GI (78,79).

Quando administrado por via parenteral, CCK-8 provoca uma redução da ingestão de alimentos dependente da dose em animais (80) e em humanos (81). Existem dois receptores para colecistoquinina: o receptor CCK_A e o receptor CCK_B. O receptor CCK_A localiza-se no trato gastrintestinal e o receptor CCK_B, no cérebro. Acredita-se que a CCK exerça sua ação no receptor CCK_A a nível do piloro, determinando a sua constrição e dessa forma diminuindo a velocidade de esvaziamento gástrico (82). O rato Otsuka Long-Evans Tokushima, que não tem receptores CCK_A, é obeso e não responde a CCK exógena (83). Análogos da CCK são, evidentemente, um campo na pesquisa de medicações anti-obesidade. Recentemente foram descritos benzodiazepínicos que são agonistas da CCK (84). Substâncias que diminuam a degradação da CCK e de fatores de liberação da CCK no trato gastrintestinal representam uma outra estratégia que visa aumentar o efeito da CCK sobre o esvaziamento gástrico, distensão gástrica e/ou ingestão de alimento (94). Embora o tratamento com injeções de CCK reduza agudamente a ingestão alimentar, a redução de peso e de ingestão de alimento a longo prazo só foi conseguida em animais que recebem alimento em um período de tempo restrito (alimentação programada). Além disso, a vagotomia bloqueia a redução de ingestão provocada por injeção periférica de CCK, sugerindo que mensagens aferentes são geradas a nível hepático e gastroduodenal e encaminhadas ao cérebro via nervo vago. Essas mensagens ativam vários complexos neuronais cerebrais, incluindo o núcleo do trato solitário, o núcleo parabraquial lateral e o núcleo central da amígdala (85). É interessante que a produção de saciedade precoce pela CCK independe da integridade do hipotálamo medial, uma vez que ocorre em humanos com lesão hipotalâmica e obesidade. Estudos em humanos demonstram que a CCK reduz a ingestão alimentar em aproximadamente 27% em indivíduos não obesos e 21% em obesos e que os efeitos colaterais são basicamente gastrintestinais (8).

Além dos efeitos periféricos, a CCK injetada via cérebro-ventricular também leva à redução da ingestão de alimentos e aumenta a atividade simpática, por ação em receptores CCK_B (86).

b. Bombesina, neuromedina B e peptídeo liberador de gastrina (GRP)

A bombesina é um peptídeo com 40 aminoácidos que foi isolado da pele de anfíbios e que tem uma estrutura similar aos peptídeos de mamíferos neuromedina B e GRP (87). A bombesina age através de três diferentes receptores: o receptor para GRP, o receptor para neuromedina B e o receptor bombesina-3. A supressão de ingestão alimentar é maior com a bombesina do que com o GRP, que, por sua vez, é mais potente que a neuromedina B (88). Camundongos com deleção gênica do receptor bombesina-3 ficam moderadamente obesos após 6-8 semanas de idade, sugerindo que ao menos um dos três receptores para bombesina pode estar envolvido na regulação dos depósitos de gordura (89).

A administração parenteral de bombesina reduz a ingestão em animais e em homens (90,91), mas seu efeito não é bloqueado pela vagotomia (ao contrário do que ocorre com a CCK) (100). Além disso, os efeitos da bombesina independem da CCK, já que drogas que bloqueiam os efeitos da CCK não reduzem a ação da bombesina. Os efeitos sacietógenos da bombesina são maiores em mulheres não obesas do que em mulheres obesas (92). Além de levar à diminuição da ingestão, a bombesina também promove ativação do sistema nervoso simpático, com aumento de termogênese em tecido adiposo marrom (93).

O GRP tem 27 aminoácidos e inibe a ingestão de alimento em ratos e seres humanos (94,95). Para que aja resposta periférica ao GRP, devem estar íntegros tanto os receptores periféricos como os receptores centrais para GRP (96).

c. Glucagon

O glucagon tem 29 aminoácidos, leva à redução da ingestão alimentar quando administrado perifericamente e produz inibição da ingestão que é dependente da dose após administração portal em animais (97). Anticorpos anti-glucagon levam ao aumento de apetite, o que sugere que a sinalização gerada pelo glucagon pancreático é fisiologicamente relevante na regulação da alimentação. A infusão de glucagon e de CCK promovem redução da alimentação quando o peptídeo é administrado isoladamente, mas isso não ocorre quando os dois são infundidos simultaneamente (98).

O peptídeo semelhante ao glucagon-1 corresponde ao glucagon 6-29 e é chamado de GLP-1. Esse peptídeo é produzido por um processamento do proglucagon e acredita-se que é um sinal que leva a aumento da secreção de insulina (99). A infusão periférica de GLP-1 em humanos leva à redução de ingestão alimentar (100).

d. Insulina

O efeito da insulina sobre a ingestão de alimento depende da via de administração e da dose administrada. Em doses que diminuem a glicose plasmática, a insulina leva a hiperfagia, possivelmente por indução de hipoglicemia. Há autores que especulam que o declínio transitório na glicose plasmática que precede a refeição resulte de uma breve elevação nos níveis de insulina (101). De modo inverso, a infusão crônica de insulina em baixas doses no sistema ventricular inibe a ingestão alimentar e leva a perda de peso (102), mas somente em animais alimentados com dieta rica em carboidratos e não em dietas ricas em gordura (27). Além disso, a entrada de insulina no SNC se dá por um processo facilitado, estando o nível liquórico de insulina relacionado à ingestão alimentar e sendo proporcional ao nível plasmático. Haveria um sistema de retroalimentação negativa em relação à regulação dos depósitos adiposos corpóreos (103). Em índios Pima, um nível baixo de secreção de insulina com aumento de sensibilidade à insulina prediz o ganho de peso (104).

Em animais, o tratamento com diazóxido reduzindo o nível de insulina logrou sucesso na diminuição de peso corporal (105). Há documentação de um caso de obesidade grave, no qual o tratamento com octreotide levou a perda de peso, diminuição da resistência à insulina e da acantose (106).

e. Enterostatina e ciclo-histidil-prolina (ciclo[His-Pro])

A enterostatina é um pentapeptídeo produzido pela clivagem por tripsina da procolipase pancreática no intestino e aparece nas células cromafins do estômago. A procolipase é secretada em resposta à gordura dietética (107). Injeções de enterostatina por via central e periférica reduzem a ingestão de gordura em cerca de 50% em animais. Seus efeitos são bloqueados por vagotomia ou tratamento com capsaicina, o que demonstra a importância da informação aferente vagal para a ação desse peptídeo (108). Essa informação aferente leva a ativação do núcleo do trato solitário (NTS), do núcleo parabraquial lateral, do núcleo central da amígdala e do núcleo supra-óptico, de modo similar ao que ocorre com a CCK (109). A curva que correlaciona a resposta e a dose de enterostatina é em forma de "U" com um efeito inibitório ótimo da ingestão de ratos da dose de 1nmol, perifericamente. Doses altas e baixas são menos efetivas, e, na verdade, doses muito elevadas podem ter um efeito estimulatório sobre a ingestão alimentar. A enterostatina reduz a ingestão alimentar, estimula o sistema nervoso simpático e leva à redução de peso em animais (110), mas não em um único estudo em humanos (111).

f. Somatostatina

A somatostatina é um peptídeo de 14 aminoácidos que inibe a motilidade gastrintestinal e diminui secreções endócrinas e exócrinas. Está presente no pâncreas, no trato gastrintestinal e no cérebro. Em estudos com animais e humanos levou à redução da ingestão (112,113). A sensação de fome foi reduzida na primeira hora após a infusão.

g. Amilina

Amilina ou polipeptídeo associado à ilhota é um peptídeo com 37 aminoácidos que é co-secretado com a insulina pela célula b. Várias atividades biológicas mimetizam as do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina, que não é um peptídeo da célula b. O nível de amilina tem correlação com o nível de insulina, sendo mais elevado em animais mais velhos e mais obesos. A relação amilina/insulina está aumentada em animais geneticamente obesos e em diabéticos tipo 1 a amilina está ausente (114). Amilina leva à diminuição de apetite em camundongos e ratos quando administrada por via periférica ou por via cerebroventricular, causando uma inibição do esvaziamento gástrico (115,116). Estudos em humanos não foram até o momento publicados.

h. Leptina

A leptina foi descoberta em 1994 pela clonagem do gene ob no camundongo obeso, um modelo de estudo de obesidade, diabetes e resistência à insulina (117). A leptina é um peptídeo de 167 aminoácidos cujo receptor é membro da superfamília de receptores de citoquinas, sintetizada e secretada primariamente por adipócitos, embora possa também ser produzida pela placenta. O nível circulante de leptina correlaciona-se com a quantidade de gordura corporal em animais e humanos (118-120). Em mulheres obesas e de peso normal de nossa população, obtivemos correlação entre leptinemia e adiposidade avaliada pelo índice de massa corpórea e pela porcentagem de gordura corporal (136). Obtivemos correlação significante entre adiposidade central medida pela relação abdome-quadril em pacientes brancas, porém não obtivemos em pacientes negras (136).

A produção de leptina pelos adipócitos é estimulada pela insulina e pelos glicocorticóides, e é inibida pelo estímulo b-adrenérgico e a leptina circulante pode ligar-se a uma proteína carreadora (121). A deficiência de leptina em camundongos e humanos determina obesidade grave (122). A leptina reduz a ingestão de alimento e aumenta a atividade do sistema nervoso simpático e sua administração crônica a animais e humanos (123), bem como a hiperexpressão da leptina em camundongos transgênicos leva à redução de peso que está relacionada à dose.

No estudo clínico em humanos com leptina, 54 não obesos (72kg) e 73 obesos (90kg) receberam durante quatro semanas de tratamento três injeções subcutâneas por dia de r-met-HuLeptin em doses de 0,01 a 0,3mg/kg ou placebo. Ao fim das quatro semanas, 60 obesos continuaram no estudo por mais 20 semanas, submetidos a uma deficiência calórica de 500kcal por dia. Os autores demonstraram um efeito dose-resposta nos obesos tratados por 24 semanas, com uma perda de 7,1kg com a dose de 0,3mg/kg versus -1,7kg com placebo. O efeito colateral mais comum foi reações no local da injeção, porém apenas dois indivíduos abandonaram o estudo por esse motivo (139).

O tratamento com leptina de uma criança com deficiência de leptina, que é extremamente rara, levou à dramática redução do apetite e perda de peso (124).

i. Apolipoproteína A-IV

A apolipoproteína A-IV é produzida no intestino e incorporada em lipoproteínas e quilomícrons. A injeção periférica leva à redução de apetite em animais, postulando-se uma ação sacietógena relacionada à ingestão de gordura (125).

j. Ghrelina

Foi recentemente descoberto um peptídeo de 28 aminoácidos que é um ligante endógeno de receptores (localizados na pituitária, no hipotálamo e em várias outras regiões cerebrais) de moléculas secretagogas de hormônio de crescimento (GHS-R), denominado ghrelina. É interessante que a ghrelina é produzida no estômago, o que suscitou a hipótese de um novo sistema sinalizador entre a periferia (sistema digestório) e o cérebro, com implicações óbvias na homeostase energética (126). A ghrelina também está presente no ARC no hipotálamo, onde está presente a maior concentração de GHR-S, assim como na pituitária de roedores e humanos e em adenomas pituitários funcionantes e não funcionantes. Nessas localizações postula-se que exerça sua ação de modo autócrino e/ou parácrino (127). Injeções cerebroventriculares de ghrelina estimulam intensamente a ingestão alimentar em ratos, induzindo ganho de peso, e evocam a ativação neuronal de regiões de importância básica na regulação da alimentação, incluindo neurônios produtores de NPY e proteína agouti-relacionada (AGRP), havendo um aumento da expressão destes peptídeos (128,129). Em contrapartida, a administração tanto de imunoglobulina IgG anti-ghrelina, assim como de antagonistas do NPY e da AGRP suprime esse comportamento, o que sugere a existência de uma interação competitiva entre ghrelina e leptina na regulação alimentar, assim como participando como mediador fisiológico de crescimento, já que a um só tempo estimula a alimentação e aumenta a liberação de GH (144). Finalmente, em caucasianos e índios Pima (uma população com prevalência muito alta de obesidade), a ghrelina plasmática em jejum correlacionou-se negativamente com a porcentagem de gordura corporal, com a insulinemia em jejum e com a concentração de leptina. A concentração plasmática de ghrelina foi menor em caucasianos obesos quando comparados com caucasianos não obesos, e foi menor nos índios Pima quando comparados com o grupo de caucasianos (130). Parece, portanto, que, embora seja adipogênica, contrariamente ao que se esperaria, a ghrelina está diminuída na obesidade humana. Pode-se especular que este fato possa ser uma conseqüência do nível elevado de leptina e/ou insulina e ainda que a ghrelina baixa possa ser responsável pelo nível baixo de GH observado em obesos.

Agentes de Ação Central

Vários peptídeos agem no SNC aumentando a ingestão de alimentos (tabela 2).

a. Neuropeptídeo ¡

NPY é um peptídeo de 36 aminoácidos que representa um dos mais potentes agentes orexigênicos conhecidos. A administração crônica de NPY acarreta uma redução dependente da dose na atividade simpática e produz ganho de peso (131). O NPY estimula primariamente a ingestão de carboidratos agindo em receptores no PVN. Foram identificados cinco receptores para NPY, sendo o receptor Y-5 o mais implicado na regulação da homeostase energética (132). O efeito do NPY é bloqueado por anticorpos ou por oligonucleotídeos antissenso à síntese do NPY (133). É interessante que a deleção gênica (knock out) do NPY em camundongos não afeta a ingestão alimentar ou o peso corporal, sugerindo que a ação desse peptídeo, embora possa modificar o comportamento alimentar, não é essencial. Esses camundongos, porém, são mais susceptíveis a convulsões (134).

As vias que envolvem o NPY originam-se no ARC, projetando-se para a área perifornical e para o PVN. O nível de NPY no ARC é reduzido pela leptina e aumentado na presença de jejum ou diabetes. Em algumas circunstâncias existe uma co-secreção de NPY e NE (135). Antagonistas do NPY representam uma terapêutica promissora no tratamento da obesidade. O NPY é antagonizado por injeções parenterais de naloxona, sugerindo que pode haver uma ativação do sistema de receptores opióides pelo NPY, provavelmente no PVN (136).

b. Peptídeos opióides endógenos

Dinorfina e b-endorfina (produto de clivagem proteolítica da proopiomelanocortina - POMC) estimulam a ingestão alimentar quando administrados por injeção cerebroventricular. Estes efeitos podem ser bloqueados por antagonistas a receptores opióides k. A estimulação de receptores opióides k aumenta a ingestão de gordura e o uso de naloxone, um antagonista de receptores opióides, diminui a ingestão de gordura e interfere com o efeito orexígeno do NPY (137).

Naltrexone, um antagonista opióide de longa ação, foi utilizado em ensaios clínicos, com resultados frustrantes em baixa dose. O uso de doses mais elevadas associou-se a toxicidade hepática (138).

c. Galanina

A galanina é um peptídeo de 29 aminoácidos isolado no cérebro e no trato gastrintestinal. A injeção de galanina no terceiro ventrículo ou no PVN leva a aumento da ingestão alimentar, efeitos que são bloqueados pelo M40, um peptídeo antagonista da galanina. Muito embora o tratamento crônico com galanina não leve a aumento de peso, antagonistas da galanina são potenciais agentes terapêuticos da obesidade (139,140).

d. GHRH e somatostatina

Tanto o GHRH como a somatostatina são liberados no hipotálamo e, respectivamente, estimulam ou inibem a liberação de GH na pituitária. Em doses baixas, ambos os peptídeos levam a aumento da ingestão alimentar. O GHRH parece levar a um aumento seletivo do consumo de proteína (141) e um peptídeo liberador de GH sintético, KP-102, também causa aumento de apetite em animais (142).

e. Hormônio concentrador de melanina (MCH)

O MCH, neuropeptídeo cíclico de 19 aminoácidos, expressa-se na região perifornical, na zona incerta e no hipotálamo lateral (143). Esses grupos de células nervosas emitem projeções para o córtex cerebral e para a medula espinhal (159). O nível de RNAm do MCH eleva-se com o jejum e queda da leptina e é restaurado com a realimentação ou com a administração de leptina (144). A injeção de MCH no ventrículo lateral deflagra alimentação (160) e a deleção gênica do MCH resulta em hipofagia e redução de peso em ratos (145). Os corpos celulares de neurônios que expressam o MCH recebem aferências de regiões mediobasais hipotalâmicas, em particular do ARC lateral (onde receptores para leptina estão densamente situados), de grupamentos neuronais que co-expressam a-MSH/CART (a-MSH: a-melanotropina; CART: transcrito regulado por cocaína e anfetamina), com influência negativa na liberação de MCH, e de outros neurônios que co-expressam NPY/AGRP, com efeito liberador de MCH (146). O camundongo ob/ob, deficiente em leptina, apresenta expressão aumentada de MCH (160). O MCH liga-se ao receptor órfão SLC-1, homólogo ao receptor da somatostatina. Muito embora existam antagonismos funcionais entre MCH e a-MSH em animais e no homem (como, por exemplo, determinação da coloração da pele de alguns peixes, além do efeito oposto no comportamento alimentar), o MCH não é reconhecido pelos receptores de melanocortinas e o a-MSH não se liga ao receptor SLC-1, concluindo-se que o antagonismo entre as duas moléculas resulta da ativação de receptores distintos (147).

f. Orexinas (ORX)

As orexinas A (ORX-A) e B (ORX-B) são peptídeos que foram caracterizados simultaneamente ao seu receptor, como ligantes de receptores órfãos acoplados à proteína G (chamados de OX₁R e OX₂R). ORX-A (33 aminoácidos) e ORX-B (28 aminoácidos) derivam de um mesmo precursor, a prepro-orexina, por clivagem proteolítica, em neurônios do núcleo perifornical, do hipotálamo lateral e posterior e do subtálamo (ou tálamo ventral), mas está ausente no ARC e no PVN. A prepro-orexina está localizada quase que exclusivamente no SNC (exceto por uma pequena quantidade localizada nos testículos). A população de neurônios que expressam ORX sobrepõe-se com os neurônios produtores de MCH (embora sejam separados e independentes). A expressão das ORXs aumenta com o jejum e a injeção de ORX no ventrículo lateral promove hiperfagia (148). Foram caracterizados simultaneamente por outros pesquisadores que chamaram esses peptídeos de hipocretinas 1 e 2 (149).

g. Proteína relacionada a agouti (AGRP)

A AGRP (inicialmente chamada de ART, ou transcrito relacionado a agouti) foi recentemente clonada em virtude de sua homologia com a proteína agouti do camundongo (150). A AGRP tem 132 aminoácidos, um a mais que a proteína agouti (151).

A compreensão do papel das melanocortinas e de seus receptores na regulação do peso corporal aumentou com o estudo de um distúrbio que ocorre naturalmente em camundongos, chamado de síndrome do camundongo amarelo obeso (agouti), que decorrem de mutações de caráter autossômico dominante no lócus agouti, levando a hiperfagia, diminuição da termogênese, hiperinsulinemia, obesidade, aumento do crescimento linear e pelagem amarela (152). A mutação leva a expressão em todos os tecidos do corpo da proteína agouti, normalmente presente apenas na pele e nos testículos adultos (153). A proteína agouti tem 131 aminoácidos e é um antagonista de alta afinidade do a-MSH, agindo nos receptores MC1 (pele) e MC4 (hipotálamo). O antagonismo farmacológico no receptor MC1 previne a síntese de eumelanina (que levaria a pelagem preta), normalmente estimulada pelo a-MSH, levando a acúmulo de pigmento amarelo, responsável pela coloração da pelagem desses camundongos (154). O antagonismo farmacológico no receptor MC4, presente no hipotálamo, seria a causa de obesidade nesses animais (167). Haveria ainda um possível segundo mecanismo de desenvolvimento de obesidade nesses animais, uma vez que a proteína agouti aumenta o influxo de cálcio em adipócitos, estimulando a expressão e atividade da enzima ácido graxo sintase e aumentando o acúmulo de triglicérides em cultura de adipócitos (155).

Voltando ao papel da AGRP, essa proteína é expressada no cérebro, em neurônios do ARC e núcleos subtalâmicos, assim como nas adrenais, nos pulmões, nos rins e nos testículos. Em neurônios do ARC (que são alvos da leptina), existe uma co-expressão com NPY e esses neurônios emitem projeções que se dirigem para o PVN e para a HLA. Nesta última região, os axônios fazem conexão com corpos celulares que sintetizam MCH ou ORX (156). Os neurônios do ARC que expressam NPY/AGRP também possuem a isoforma longa dos receptores de leptina e, em modelos animais caracterizados por deficiência de leptina (camundongo ob/ob) ou por falta de ação da leptina (camundongo db/db) esses neurônios apresentam um aumento da expressão dos peptídeos (157).

h. a -Melanotropina ( a -MSH)

O a-MSH é um peptídeo de 13 aminoácidos, produzido a partir da clivagem proteolítica da POMC. Embora a POMC esteja presente em vários tecidos, o seu processamento varia especificamente em cada um deles. Desta forma, na hipófise anterior, a ação da enzima pró-hormônio convertase (PC) 1 leva à formação de ACTH; no hipotálamo (mais especificamente no ARC lateral), além da PC 1, a PC 2 promove uma clivagem do ACTH, dando origem ao a-MSH (primeiros 13 aminoácidos da molécula do ACTH) (158). O a -MSH exerce sua ação numa superfamília de receptores acoplados à proteína G de melanocortinas MC1 a MC5. O receptor MC1 está presente na pele em melanócitos e são mais importantes na homeostase energética os receptores MC4 e MC3 (este último menos estudado), presentes no hipotálamo e possivelmente o receptor MC2, presente em adipócitos (vide supra).

Os axônios imuno-reativos para a-MSH projetam-se para o PVN, LHA (nesta área, conectam-se com corpos celulares positivos para MCH e ORX) e hipotálamo dorsomedial. Os neurônios do ARC lateral (que expressam a isoforma longa do receptor da leptina e são ativados em resposta à injeção intra-peritoneal de leptina) co-expressam a-MSH e CART (162) e, além das conexões hipotalâmicas, que parecem ser importantes na regulação do apetite, projetam-se também para neurônios pré-gangliônicos simpáticos da medula espinhal, onde possivelmente participam da modulação do gasto energético, estabelecendo mudanças no tônus do sistema nervoso simpático (162).

A injeção de a-MSH em um dos ventrículos laterais de roedores leva à supressão da ingestão alimentar dependente da dose (159), a administração pela mesma via do agonista MTII inibe a ingestão de camundongos em jejum e do antagonista do receptor MC4 SHU9119 resulta em aumento do apetite (160). O agonista MTII (mas não o a-MSH) suprime a ingestão alimentar induzida pelo NPY (176).

Mutações de caráter autossômico dominante do receptor MC4, levando à perda de função, estão associadas à obesidade grave (sem insuficiência adrenal ou alterações da pigmentação de pele) em humanos (161,162). Mutações autossômicas recessivas que interferem na expressão da POMC foram documentadas e resultam em obesidade grave de início precoce, cabelos ruivos e insuficiência adrenal (por síntese de ACTH defeituoso) em humanos (163). Foi também documentado um relato de caso de uma mulher com diminuição da atividade da PC 1 por uma mutação inativadora do gene da PC 1, que apresentava obesidade desde a infância e várias anormalidades endócrinas, como insuficiência adrenal, hipogonadismo hipogonadotrófico, tolerância à glicose diminuída, como resultado de um processamento defeituoso da POMC e da proinsulina (164).

A expressão da POMC está diminuída em vários modelos animais caracterizados por nível baixo de leptina ou da ação da leptina, incluindo jejum, camundongo ob/ob e camundongo db/db, mas é parcialmente restaurada com administração de leptina no modelo de jejum e no camundongo ob/ob (165). A expressão da POMC também é deficiente em camundongos tratados com thioglicose e glutamato monossódico, que desenvolvem obesidade como resultado de perda neuronal no hipotálamo médiobasal, incluindo os neurônios positivos para POMC do ARC.

i. Transcrito regulado por cocaína e anfetamina (CART)

Recentemente, foi identificado no SNC de ratos um RNAm com expressão aumentada após a administração de psicoestimulantes cocaína ou anfetamina, sendo então denominado CART (167). O CART origina-se de um pré-proCART, sendo processado especificamente em cada tecido, de modo a produzir formas de diferentes tamanhos em ratos. Apenas a forma curta, de 89 aminoácidos, existe em humanos (168).

O CART foi identificado em hipotálamo, na hipófise anterior, na medula espinhal, na retina, nas adrenais, nas ilhotas de Langerhans, em gânglios nodosos víscero-sensoriais e gânglios simpáticos periféricos, e em neurônios aferentes e eferentes do nervo vago (169,170).

A presença do CART em várias regiões hipotalâmicas e circuitos neurais associados, na pituitária e na adrenal, inspira uma possível participação no eixo hipotálamo-pituitária-adrenal, no controle neuroendócrino da alimentação, da função sexual e do balanço de fluidos (183,185). A sua demonstração no nervo vago e em gânglios nodosos víscero-sensoriais, e a co-expressão com o receptor CCK_A são compatíveis com um papel na sensação visceral gastrintestinal reguladora da saciedade pós-prandial (171). Os neurônios imuno-reagentes para CART estão encontrados em vários níveis no SNC. Não obstante, aqueles presentes no ARC lateral apresentam regulação pela leptina e co-expressam POMC, diferentemente dos neurônios situados na região medial do ARC, que co-expressam NPY e AGRP (172).

Postula-se, ainda, para esse peptídeo, participação fisiológica em outras funções: sensoriais olfativas, visuais e dolorosas; associadas com efeito de reforço de adição induzida por drogas e regulação autonômica (incluindo resposta comportamental e hormonal ao estresse, ansiedade e medo) (186,187,173).

A administração intra-cerebroventricular de CART e de seu anticorpo específico teve, respectivamente, efeito inibitório e efeito estimulatório da ingestão, sendo sugerido que o peptídeo CART endógeno manteria um tônus inibitório sobre a ingestão alimentar (188). Além disso, a injeção central de CART antes de NPY bloqueia a hiperfagia induzida pelo NPY em ratos normais (188). Ratos submetidos à privação de alimento apresentam redução da expressão de CART no ARC e em modelos animais de obesidade com ausência de sinalização da leptina (camundongo ob/ob, rato Zucker fa/fa) essa expressão é quase nula, sendo estimulada pela administração periférica de leptina (188). Postulou-se que a supressão da ingestão alimentar mediada pela leptina envolveria a diminuição do NPY e a indução do CART (188).

Foram detectados dois polimorfismos silenciosos, nenhum deles associado a ganho de peso nem obesidade (174).

j. CRH e urocortina

O CRH foi isolado e seqüenciado em 1981. É o hormônio primariamente hipotalâmico, produzido por neurônios que projetam-se pela zona externa da eminência média e secretado no sistema portal hipofisário para ser transportado até a hipófise anterior, onde estimula a liberação de ACTH (175). O CRH exerce ainda efeitos excitatórios sobre a vigília, a atividade locomotora exploratória e a indução de ansiedade em ratos (176) e injeções centrais de CRH produzem anorexia, evidenciada por atenuação de comportamento alimentar noturno e induzido por jejum (177). Esses diversos efeitos biológicos do CRH são exercidos em sítios específicos do cérebro. De fato, múltiplas sub-populações de neurônios produtores de CRH, terminações imuno-reativas para CRH e sítios de ligação de alta afinidade foram reconhecidos em várias regiões do cérebro (178).

A infusão crônica de CRH no sistema ventricular leva à redução de peso em animais de experimentação obesos e não obesos (193,179) provavelmente por ação no PVN, mediada por receptores CRH-1 ou CRH-2. O CRH a-helical, um antagonista do CRH, atenua os efeitos anoréxicos da injeção de CRH no PVN, mas não no hipotálamo ventro-medial, sugerindo um envolvimento específico dos receptores do PVN na ação do CRH (193,180).

Por outro lado, existe um questionamento sobre o papel do CRH como sinalizador anorexigênico fisiologicamente relevante, já que: o padrão de secreção de CRH apresenta correlação inversa com o padrão alimentar, a indução experimental de restrição alimentar ativa o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal promovendo aumento do apetite e supressão de sinais endógenos anorexigênicos e, finalmente, a adrenalectomia leva a aumento de CRH sem alteração dos padrões alimentares dos animais (181).

A urocortina é um membro da família do CRH recentemente descrito, com 45% de homologia com o CRH, que se mostra mais potente que o CRH na supressão de ingestão alimentar noturna e induzida por jejum (por redução no tamanho e não na freqüência de refeição) (182), o que questiona a participação fisiológica do peptídeo, já que a alimentação noturna do roedor é marcada por um aumento importante tanto na freqüência como no tamanho das refeições. A topografia da urocortina também difere da do CRH, já que ela não está presente no PVN e injeções de urocortina no PVN não inibem a alimentação, mas sim quando é injetada no hipotálamo ventromedial (198). Desse modo, as evidências acumuladas até o momento não são consistentes com um papel fisiológico direto do CRH/urocortina na regulação diária do apetite.

k. Neurotensina

A injeção de neurotensina, isolada e caracterizada há cerca de 30 anos e presente em vários sítios hipotalâmicos (ARC, PVN e núcleo dorsomedial), tem efeitos modestos sobre a redução de ingestão alimentar (183). Porém, o aumento da neurotensina na circulação após a refeição sugere que possa participar da indução periférica de saciedade e a colocalização da neurotensina com a dopamina inspira um papel na regulação mesolímbica de sinais anorexigênicos dopaminérgicos (184).

l. Peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1)

GLP-1 é o fragmento 7-36 do proglucagon, processado nas células L intestinais e é um hormônio da família do glucagon/secretina de peptídeos. O GLP-1 apresenta sítios de ligação no ARC, no PVN e no núcleo do trato solitário (185,186).

A administração intraventricular de GLP-1 provoca inibição da ingestão alimentar de ratos em jejum e essa resposta é bloqueada pela administração simultânea de exendina, um antagonista do receptor de GLP-1 (187). Foi proposto um papel fisiológico do GLP-1 como fator de saciedade, uma vez que exendina induz a alimentação em roedores saciados durante período iluminado e que injeções diárias desse antagonista aumentam a ingestão alimentar e o peso corporal (203). A ação do GLP-1 parece dar-se através de modulação da ação do NPY, agindo na sinalização pós-sináptica e não na supressão da síntese (GLP-1 inibe e exendina exacerba a alimentação induzida pelo NPY). Neurônios do tronco cerebral co-expressam o RNAm do receptor de leptina e do GLP-1, e a administração de exendina bloqueia a inibição induzida por leptina da ingestão alimentar. Isso pode indicar que a via do GLP-1 pode ser um dos mediadores dos efeitos anoréticos da leptina (188), muito embora camundongos com deleção do gene do receptor de GLP-1 não exibam anormalidades do comportamento alimentar (189). Estudos em humanos demonstraram que a administração periférica de GLP-1 exerce influências sobre sensações subjetivas de apetite e reduz a ingestão de alimento em voluntários (190). O uso de doses elevadas esteve associado a náuseas (e eventualmente vômitos), resultantes provavelmente de efeito sobre a velocidade de esvaziamento gástrico - a ausência de diferenças em escores de palatabilidade sugere que o efeito não esteja relacionado a aversão ao alimento, mas sim a um efeito sobre o apetite propriamente dito (206).

m. Calcitonina e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP)

Variações do nível de cálcio circulante podem afetar a ingestão alimentar. A disponibilidade de cálcio pode ser manipulada por injeções de cálcio ou calcitonina em vários modelos experimentais. Tanto a calcitonina como o CGRP diminuem a ingestão alimentar e presume-se que este efeito se deva à maior disponibilidade de cálcio aos canais iônicos (191).

n. Oxitocina e vasopressina

A gestão da homeostase energética reduzindo o apetite via oxitocina sob circunstâncias de estresse foi identificada e a ativação desta via pode também estar relacionada a diminuição da ingestão de sódio (192). Vasopressina também reduz a alimentação, supostamente via estimulação do sistema nervoso simpático (193). Há poucas evidências de que estes peptídeos, cujo papel fisiológico documentado relaciona-se à lactação e ao controle da excreção de água corporal, sejam alvos para desenvolvimento farmacológico de um agente anti-obesidade.

o. Ciclo-histidil-prolina (ciclo[His-Pro])

Ciclo(His-Pro), composto pelos dois aminoácidos carboxiterminais do TRH, porém formado independentemente no cérebro e no trato gastrintestinal, é eficaz em reduzir a ingestão alimentar (194). Vários derivados foram sintetizados, todos entretanto menos potentes que o dipeptídeo. Ciclo(His-Pro) e ciclo-aspartidil-prolina (ciclo[Asp-Pro], um derivado da enterostatina) diminuem a ingestão alimentar quando injetados por via periférica e central (195).

p. Atratina e proteína (mahogany ou) mogno (mg)

Como discutido anteriormente, a proteína agouti determina a produção de feomelanina (pigmento amarelo) pelos melanócitos dos folículos pilosos do camundongo, ao invés de eumelanina (pigmento marrom ou preto). A homozigose para o gene mg reduz a expressão do agouti e a heterozigose tem efeitos sutis, porém facilmente detectáveis, postulando-se que este efeito seja secundário à redução da sinalização do receptor MC-1 e não a um antagonismo direto. A proteína mg guarda enorme similaridade com a atratina, uma glicoproteína humana circulante, secretada pelas células T (implicada no agrupamento de células T e monócitos). Mg pode suprimir a obesidade induzida pela dieta (196,197).

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Marcio C. Mancini

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  20 Ago 2002
• Data do Fascículo
  Jun 2002

Histórico

• Aceito
  16 Abr 2002
• Revisado
  27 Fev 2002
• Recebido
  20 Dez 2001