Relação da homocisteinemia com a sensibilidade à insulina e com fatores de risco cardiovascular em um grupo indígena brasileiro

Relationship of homocysteine, insulin sensitivity and cardiovascular risk factors among the brazilian Parkatêjê Indians

artigo original

Relação da Homocisteinemia com a Sensibilidade à Insulina e com Fatores de Risco Cardiovascular em Um Grupo Indígena Brasileiro

Edelweiss F. Tavares

João P.B. Vieira-Filho

Adagmar Andriolo

Laércio J. Franco

Disciplinas de Endocrinologia (EFT, JPBVF) e Patologia Clínica (AA), Departamento de Medicina e Departamento de Medicina Preventiva (LJF), Universidade Federal de São Paulo / Escola Paulista de Medicina, São Paulo, SP.

Recebido em 03/09/01

Revisado em 13/01/02

Aceito em 08/03/02

RESUMO

A hiper-homocisteinemia é um fator de risco cardiovascular independente. Há controvérsias sobre uma possível relação entre a homocisteína e a resistência/sensibilidade à insulina. Para testar a relação entre a homocisteinemia e a sensibilidade à insulina, noventa índios Parkatêjê (90% da população adulta, sem miscigenação) tiveram os níveis séricos de homocisteína total (HPLC) dosados. A sensibilidade à insulina (%S) foi calculada pelo HOMA. Uma índia diabética foi excluída das análises envolvendo glicemia, insulina, pró-insulina, HbA1c e %S. Hiper-homocisteinemia e hiperinsulinemia ao jejum foram encontradas em 26,7% e 25,8% dos índios, respectivamente. O logaritmo natural (ln) da homocisteína correlacionou-se positivamente com a pressão arterial sistólica (r= 0,22) e diastólica (r= 0,21), triglicérides (r= 0,39) e ácido úrico (r= 0,40), após ajuste para idade e sexo, mas não com a insulina, pró-insulina e ln %S. O ln da homocisteína foi semelhante em todos os quartis de %S e também entre os indivíduos com e sem hiperinsulinemia de jejum. A insulina, pró-insulina e ln %S foram semelhantes entre os indivíduos com e sem hiper-homocisteinemia. Observamos correlações entre variáveis relacionadas ao risco cardiovascular, mas não entre essas variáveis e a insulina ou o ln %S. Este achado talvez seja peculiar deste grupo. Concluindo, as variações nas concentrações séricas da homocisteína não estão relacionadas à insulina, à pró-insulina e à %S entre os Parkatêjê. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/3:260-268)

Descritores: Fatores de risco cardiovascular; Homocisteína; Índios Brasileiros; Sensibilidade à insulina

ABSTRACT

Relationship of Homocysteine, Insulin Sensitivity and Cardiovascular Risk Factors among the Brazilian Parkatêjê Indians.

Hyperhomocysteinemia is an independent cardiovascular risk factor. There are controversies about a possible relation between homocysteine and insulin resistance/sensitivity. To test the relation between homocysteinemia and insulin sensitivity, serum total homocysteine concentrations (HPLC) were measured in samples from ninety Parkatêjê Indians (90% of the adult population, without admixture). Insulin sensitivity (%S) was estimated by HOMA. A diabetic woman was excluded from the analysis involving glycaemia, insulin, proinsulin, HbA1c and %S. Hyperhomocysteinemia and fasting hyperinsulinemia were found in 26.7% and 25.8% of Indians, respectively. Log-transformed (ln) homocysteine was positively correlated with systolic (r= 0.22) and diastolic (r= 0.21) blood pressure, triglycerides (r= 0.39) and uric acid (r= 0.40), after adjustment for age and sex, but not with insulin, proinsulin and ln %S. Ln homocysteine was similar among the quartiles of %S and between the subjects with and without fasting hyperinsulinemia. Insulin, proinsulin and ln %S were similar between the subjects with and without hyperhomocisteinemia. Correlations between variables related to cardiovascular risk were observed, but not between these variables and insulin or ln %S. Perhaps this finding could be a peculiar characteristic of this group. In conclusion, the variations in serum homocysteine levels were not related to insulin, proinsulin and %S among the Parkatêjê. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/3:260-268)

Keywords: Cardiovascular risk factors; Homocysteine; Brazilian Indians; Insulin sensitivity

A HIPER- HOMOCISTEINEMIA é um fator de risco para doença cardiovascular independente dos fatores de risco clássicos (1,2). Apresenta ainda um efeito potencializador do risco cardiovascular quando associada à hipertensão, ao tabagismo e ao diabetes mellitus (DM) (3,4).

A síndrome metabólica inclui vários distúrbios metabólicos em que a resistência à insulina, com conseqüente hiperinsulinemia, desempenha um papel central. Esta síndrome e cada um dos seus componentes, individualmente, estão relacionados com um risco aumentado para doença arterial coronariana (5). A extensão e a forma de expressão desta síndrome sofrem influências étnicas e ambientais (6).

Alguns estudos sugerem que possa haver uma relação entre os níveis de insulina, a resistência à insulina e os níveis de homocisteína, entretanto, há muita controvérsia.

Estudos em animais demonstram que a insulina afeta a atividade de algumas enzimas importantes no metabolismo da homocisteína (7,8). A hiperinsulinemia aguda reduz os níveis de homocisteína em indivíduos saudáveis (9,10), mas não em portadores de DM tipo 2 (DM2), que têm um quadro de resistência à insulina (9). Estes achados sugerem que uma resistência ao efeito da insulina sobre a homocisteína poderia contribuir para o aumento da doença cardiovascular associada à síndrome de resistência à insulina e ao DM2 (9). Em pacientes com DM1 foram detectados níveis baixos de homocisteína (11,12), enquanto que nos portadores de DM2 foram encontrados níveis mais elevados em relação aos controles, tanto ao jejum quanto após sobrecarga oral com metionina. Este aumento da homocisteína nos indivíduos com DM2 quase sempre foi observado em pacientes que tinham complicações vasculares associadas ou nefropatia (13-15). A função renal é um determinante importante dos níveis da homocisteína, mesmo em não diabéticos (16). Em um estudo envolvendo crianças e adolescentes obesos, a insulina esteve correlacionada com os níveis de homocisteína, sugerindo que a hiperinsulinemia associada à obesidade poderia interferir no metabolismo da homocisteína nesta condição (17).

São poucos os estudos que analisam a relação da homocisteinemia com as medidas de resistência à insulina envolvendo indivíduos saudáveis e os achados destes estudos são heterogêneos. Giltay e cols. (18) submeteram um grupo de 24 indivíduos saudáveis a um clamp euglicêmico-hiperinsulinêmico, encontrando que a resistência à insulina estava associada com níveis elevados de homocisteína plasmática e sugeriram que a hiper-homocisteinemia poderia ser uma ligação biológica entre a resistência à insulina e a aterotrombose. Abbasi e cols. (19), estudando um grupo de 55 indivíduos saudáveis, constataram não haver relação entre os níveis de homocisteína e a resistência à insulina, medida pelo teste de supressão insulínica. Godsland e cols. (20), em estudo envolvendo 100 homens saudáveis, mostraram que a homocisteína não se correlacionou com a sensibilidade à insulina, verificada durante um teste venoso de tolerância à glicose com a análise de modelo minimal (minimal model analysis), sugerindo que em humanos saudáveis, o metabolismo da homocisteína não é substancialmente afetado pela ação da insulina.

O objetivo deste estudo foi verificar a relação da homocisteína com os níveis de insulina, com a sensibilidade à insulina e com outros fatores de risco cardiovascular, alguns deles componentes da síndrome metabólica, em um grupo indígena brasileiro aculturado.

CASUÍSTICA E MÉTODOS

O protocolo deste estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de São Paulo e pela Comunidade Indígena Parkatêjê.

Foram estudados os índios Parkatêjê, também conhecidos como "Gaviões de Oeste" ou "da Mata" ou "de Mãe Maria". Estes índios pertencem a uma tribo Timbira da família lingüística Jê, localizada na Reserva de Mãe Maria, no sudeste do Estado do Pará, na Região Amazônica Brasileira. Esta tribo é formada pelos remanescentes de três aldeamentos contatados em 1956, 1961 e 1968. Nos últimos vinte anos, os Parkatêjê vêm sofrendo um processo intenso de mudança de hábitos de vida, que se acentuou após receberem indenizações em dinheiro pela passagem em suas terras da rodovia estadual PA-332, da linha elétrica da Eletronorte e da Estrada de Ferro Carajás. A tribo construiu uma nova aldeia, com casas de alvenaria e com água encanada, esgoto e energia elétrica. Os índios mudaram os seus hábitos alimentares, deixando sua dieta tradicional, rica em proteínas (carne de caça principalmente), tubérculos e fibras vegetais, passando a comprar alimentos industrializados, ingerindo uma maior quantidade de sal, de carboidratos de absorção rápida e de alimentos ricos em gordura e mais calóricos. Diminuíram as atividades tradicionais de plantio e colheita e passaram a usar transporte motorizado nos deslocamentos para regiões mais distantes, tornando-se mais sedentários e também mais obesos (21,22).

A aldeia é composta por 313 índios. Foram selecionados os indivíduos com idade maior ou igual a 20 anos (n= 122). Foram excluídos 22 indivíduos por serem mestiços, 5 índias que estavam grávidas, 1 índio com intoxicação alcoólica, 2 estavam viajando e 2 se recusaram a participar do estudo. No total, 90 índios Parkatêjê, sendo 34 mulheres e 56 homens, participaram do estudo, o que representa 90% da população adulta sem miscigenação, com idade maior ou igual a 20 anos. Nesta tribo, há um excesso de homens e alguns casos de poliandria.

Através de entrevistas, foram obtidas informações sobre o uso de bebidas alcóolicas e a história médica de cada indivíduo. Somente uma índia era portadora de DM e fazia uso de insulina; os demais participantes não faziam uso de qualquer medicação que pudesse interferir nas análises laboratoriais. O uso de álcool é considerado um mau hábito nesta tribo e nenhum participante era usuário crônico de álcool. Apenas um índio era ex-etilista há mais de 10 anos.

A pressão arterial e as medidas antropométricas foram medidas em duplicata. A pressão arterial foi aferida na posição sentada, utilizando-se um esfigmomanômetro aneróide. O peso e a altura foram verificados usando-se uma balança eletrônica devidamente calibrada e um antropômetro vertical, móvel e metálico. As circunferências da cintura e do quadril foram medidas na altura da cicatriz umbilical e do trocânter, respectivamente, utilizando-se uma fita métrica metálica não distensível.

Após uma noite de jejum, os participantes foram submetidos à coleta de sangue em jejum e 2 horas após uma sobrecarga oral com 75 gramas de glicose. Uma índia não recebeu a sobrecarga oral de glicose por ter apresentado glicemia capilar de jejum >200 mg/dl e ser sabidamente portadora de DM em tratamento com insulina.

As glicemias capilares de jejum e de 2 horas após sobrecarga oral de glicose foram dosadas no local com o Hemocue^® B-Glucose Analyser (Ängelholm, Sweden). A HbA1c também foi dosada no local usando-se o DCA 2000 Analyser (Bayer). Os valores de referência para o método usado são 4,3% a 5,7%.

As amostras de sangue venoso foram colhidas em tubos secos com gel separador e permaneceram a 4°C por um período de tempo inferior a 1 hora até a centrifugação a 2200 x g por 10 minutos na temperatura ambiente. O soro foi separado e estocado a -20°C até ser analisado.

No Laboratório de Endocrinologia e no Laboratório Central da Universidade Federal de São Paulo, foram dosados os níveis séricos de homocisteína, colesterol total, HDL-colesterol, triglicérides, creatinina e ácido úrico, nas amostras de jejum. Os níveis séricos de insulina e de pró-insulina foram dosados nas amostras de jejum e de 2 horas.

A concentração sérica de homocisteína total foi dosada por cromatografia líquida de alta performance (HPLC - high performance liquid chromatography) (23). A creatinina sérica foi dosada pela reação de Jaffé modificada (24). Os valores considerados normais para o método usado foram até 1,4mg/dl. Os níveis séricos de colesterol total, HDL-colesterol e triglicérides foram verificados por métodos enzimáticos (25-27) com kits comerciais para uso no equipamento BM/Hitachi 917, Boehringer Mannhein Germany. O LDL-colesterol foi calculado a partir da fórmula descrita por Friedewald e cols. (28). As dosagens de insulina e de pró-insulina foram realizadas por radioimunoensaio com os kits da Linco^® Research, Inc. (St Louis, USA). Os valores de referência ao jejum são de 5 a 15mU/L para a insulina e de 7,9 ± 1,5pmol/L para a pró-insulina. Os níveis séricos de ácido úrico foram mensurados através de um método colorimétrico direto com o sistema uricase-catalase (29). Os valores de referência para o método usado são: 2,0-6,5mg/dl para as mulheres e de 3,2-7,0mg/dl para os homens.

O índice de massa corpórea (IMC) foi calculado como peso (Kg) dividido pela altura (m) elevada ao quadrado. A razão cintura quadril (RCQ) foi calculada como a circunferência da cintura (cm) dividida pela circunferência do quadril (cm).

A sensibilidade à insulina (%S) foi estimada através do Homeostasis Model Assessment Method - HOMA (30,31).

Os resultados das glicemias foram interpretados de acordo com a OMS (32).

A índia portadora de DM, em uso de insulina, foi excluída das análises envolvendo glicemia, HbA1c, insulina, pró-insulina e %S.

Hiper-homocisteinemia foi definida como um nível de homocisteína total sérica de jejum ³14,0mmol/L, por se observar um aumento do risco para doença cardiovascular acima deste valor (33).

Dislipidemia foi definida como colesterol total ³200mg/dl, LDL colesterol ³130mg/dl, HDL colesterol <35mg/dl e triglicérides ³200mg/dl (34).

Hipertensão arterial foi definida como pressão arterial sistólica ³140mmHg e/ou diastólica ³90mmHg e/ou uso de drogas anti-hipertensivas (35).

O programa Sigma Stat Statistical Software 1,03 - Windows foi usado na análise estatística. O valor de p<0,05 foi considerado estatisticamente significante. Os resultados são apresentados como média ± desvio-padrão e amplitude. As variáveis homocisteína e %S sofreram transformação logarítmica natural (ln) para correção de suas distribuições assimétricas. Foram utilizados o teste t de Student, o coeficiente de correlação de Pearson e a análise de variância para os cálculos estatísticos. Os coeficientes de correlação ajustados para idade e sexo são apresentados com intervalo de confiança de 95% (IC 95%) (36).

RESULTADOS

A média de idade foi semelhante entre os sexos e as mulheres tiveram IMC e RCQ maiores do que os homens (tabela 1). IMC ³25kg/m² foi encontrado em 61 índios (67,8%), sendo 27 mulheres e 34 homens. Treze índios (14,4%), sendo 10 mulheres e 3 homens tiveram IMC ³30kg/m². RCQ ³0,9 foi encontrada em 65 (72,2%) índios, sendo 31 mulheres e 34 homens respectivamente.

Os homens apresentaram níveis mais elevados de pressão arterial diastólica em relação às mulheres (tabela 1) e foram encontrados 4 casos (4,4%) de hipertensão leve entre os indígenas, sendo 2 homens e 2 mulheres.

Os níveis de glicemia de jejum e de 2 horas, de insulina de 2 horas e de pró-insulina de jejum foram maiores entre as mulheres. Não houve diferenças entre os sexos quanto à HbA1c, insulina de jejum, pró-insulina de 2 horas e %S (tabela 2). Houve 1 caso de DM (1,1%) que já tinha diagnóstico prévio e estava em uso de insulina, 1 caso de tolerância à glicose diminuída (1,1%) e 1 caso de glicemia de jejum alterada (1,1%) que foram diagnosticados por ocasião do estudo. Encontramos hiperinsulinemia de jejum (>15mU/L) em 23 indivíduos de 89 avaliados (25,8%), sendo 10 mulheres e 13 homens.

Os cálculos estatísticos apresentados neste trabalho foram feitos também com a exclusão das duas índias que apresentaram tolerância à glicose diminuída e glicemia de jejum alterada, entretanto, como não houve mudança nos resultados, optamos por mantê-las na análise.

Os níveis lipídicos foram semelhantes em ambos os sexos e 40 participantes (44,4%), sendo 14 mulheres e 26 homens, não apresentaram níveis lipídicos dentro do padrão desejável (tabela 2). A concentração sérica de homocisteína total foi mais elevada entre os homens e 24 indivíduos (26,7%), sendo 5 mulheres e 19 homens, apresentaram hiper-homocisteinemia. A índia portadora de DM tinha 60 anos e apresentou homocisteína total igual a 9,3mmol/L. Os níveis séricos de creatinina foram mais elevados entre os homens e todos os participantes tiveram níveis normais. Os níveis de ácido úrico foram maiores entre os homens (tabela 2) e 5 homens (5,6%) apresentaram níveis de ácido úrico compatíveis com hiperuricemia.

Na tabela 3 são apresentados os coeficientes de correlação de Pearson entre o ln da homocisteína total e as variáveis clínicas e laboratoriais. O ln da homocisteína total teve correlação positiva significante com a pressão arterial sistólica e diastólica, com os níveis de creatinina, de triglicérides e de ácido úrico. Após o ajuste para sexo e idade, as seguintes correlações permaneceram significantes: pressão arterial sistólica (r= 0,22; IC 95%: 0,02-0,42), pressão arterial diastólica (r= 0,21; IC 95%: 0,01-0,41), triglicérides (r= 0,39; IC 95%: 0,21-0,58) e ácido úrico (r= 0,40, IC 95%: 0,14-0,67).

Não houve correlação significante entre o ln da homocisteína total e o ln %S ou os níveis séricos de insulina e de pró-insulina (tabela 3). Quando analisamos homens e mulheres separadamente, este resultado não se alterou.

Quando separamos os indivíduos em dois grupos, um com hiper-homocisteinemia e outro com níveis normais de homocisteína, não houve diferença estatística significante entre os grupos em relação ao ln S%, insulina de jejum e de 2h, pró-insulina de jejum e de 2h.

Quando classificamos os participantes em quartis de sensibilidade à insulina, não observamos diferença estatística significante, por análise de variância, em relação ao ln da homocisteína total nos quartis. Os níveis séricos de homocisteína total em ordem crescente de quartis foram: 13,4 ± 5,1mmol/L (11,1-15,6mmol/L), 12,1 ± 3,2mmol/L (10,7-13,5mmol/L), 15,2 ± 13,3mmol/L (9,3-21,1mmol/L) e 13,2 ± 3,6mmol/L (11,7-14,8 mmol/L).

Quando classificamos os indivíduos em um grupo de hiperinsulinêmicos (insulina de jejum >15mU/L, n = 23) e normoinsulinêmicos (insulina de jejum £15mU/L, n = 66), não houve diferença estatística em relação ao ln da homocisteína total (2,55 ± 0,36 e 2,52 ± 0,35, p= 0,713), apesar da grande diferença no valor da %S (42,6 ± 8,3 e 90,0 ± 27,4%, p< 0,001).

Na tabela 4 são demonstrados os coeficientes de correlação de Pearson entre variáveis relacionadas à doença cardiovascular, sendo algumas delas componentes da síndrome metabólica. Observamos a presença de correlações entre algumas variáveis relacionadas ao risco cardiovascular, mas essas variáveis não se correlacionaram com a insulina e com o logaritmo natural da sensibilidade à insulina.

DISCUSSÃO

No grupo indígena Parkatêjê, a homocisteína não está correlacionada com a sensibilidade à insulina, o que está de acordo com dois estudos prévios. O primeiro de Abbasi e cols. (19), envolvendo uma amostra de 55 homens e mulheres saudáveis submetidos a um teste de supressão insulínica, que mostrou não haver relação entre os níveis de homocisteína e a resistência à insulina. O segundo estudo de Godsland e cols. (20) avaliou 100 homens saudáveis submetidos a um teste venoso de tolerância à glicose com a análise de modelo minimal (minimal model analysis), sem observar qualquer relação entre a variação da homocisteína e a sensibilidade à insulina.

Entretanto, este achado é diferente do estudo de Giltay e cols. (18), que analisou um grupo menor com 24 indivíduos saudáveis submetidos a um clamp euglicêmico-hiperinsulinêmico, demonstrando que os níveis de homocisteína total variavam significativamente com a utilização da glicose, sendo estatisticamente mais elevados no tercil mais baixo de sensibilidade à insulina.

Embora analisando pacientes com DM2, Buysschaert e cols. (15) não encontraram diferença na sensibilidade à insulina entre os indivíduos com hiper-homocisteinemia e os com níveis normais de homocisteína. De modo similar ao nosso estudo, Buysschaert e cols. avaliaram a sensibilidade à insulina através do HOMA-Homeostasis Model Assessment Method. O HOMA é um método que já foi validado para uso em estudos epidemiológicos na avaliação da sensibilidade à insulina/resistência à insulina e função da célula b pancreática (30,31,37,38).

Neste estudo, a hiper-homocisteinemia foi observada em 26,7% dos índios. Não há informações disponíveis sobre os níveis séricos de homocisteína em grupos indígenas brasileiros. Entre indígenas urbanos Australianos, foi observada uma prevalência similar de 24,0% dos índios apresentando níveis de homocisteína total ³15mmol/L, dosada por HPLC usando fluorimetria pelo método de Dudman (39,40). A prevalência da hiper-homocisteinemia na população geral sofre variações em diferentes estudos, dependendo do método laboratorial utilizado, da escolha do valor acima do qual se define hiper-homocisteinemia, além das diferenças dos determinantes dos níveis de homocisteína observados em populações distintas.

Os níveis séricos de homocisteína total foram mais elevados entre os homens, o que está de acordo com as publicações anteriores (41,42). Semelhante a estudos prévios, a concentração sérica de homocisteína total apresentou correlações positivas significantes com os níveis de pressão arterial (41,43) e com as concentrações séricas de triglicérides (44) e de ácido úrico (45). A função renal, que é um determinante importante dos níveis de homocisteína (16), foi avaliada neste estudo através da medida dos níveis de creatinina sérica, que não apresentaram alterações. Diferente da maioria das publicações, não houve correlação entre os níveis séricos de homocisteína total e a idade (41,42), possivelmente devido à distribuição etária deste grupo indígena. A idade média foi de 41,2 ± 14,7 anos (21-78 anos) e 50,0% dos indivíduos examinados tinham idade entre 21 a 39 anos.

IMC ³25kg/m² e ³30kg/m² foram encontrados em 67,8% e 14,4% dos participantes, respectivamente. Estas taxas são maiores do que as observadas na população brasileira rural e urbana (32,9% para sobrepeso e 8,3% para obesidade) (46). Estes valores são também maiores do que os observados em outros grupos indígenas brasileiros (47-49). RCQ ³0,9 foi encontrada em 72,2% dos indivíduos, sugerindo um padrão de obesidade central, semelhante ao observado entre os índios Norte-Americanos (50).

A prevalência de dislipidemia foi de 44,4%, sendo mais elevada do que as registradas em outros grupos indígenas brasileiros (49,51,52).

A população analisada apresenta elevadas taxas de prevalência de sobrepeso, obesidade e dislipidemia. Apresenta ainda casos de intolerância à glicose, hiperuricemia e hipertensão arterial. Hiper-homocisteinemia e hiperinsulinemia de jejum foram encontradas em 26,7% e 25,8% dos índios, respectivamente. Observamos a presença de correlações entre algumas variáveis relacionadas ao risco cardiovascular, mas essas variáveis não se correlacionaram com a insulina e com o logaritmo natural da sensibilidade à insulina. Este achado distinto pode ser uma característica desta população indígena estudada, sem miscigenação, que talvez constitua um comportamento metabólico peculiar, não representativo da população geral. Sabemos que a sensibilidade à insulina e a expressão e prevalência da síndrome metabólica sofrem variações étnicas e ambientais e têm provavelmente um background genético heterogêneo (6,53-55).

Concluindo, no grupo indígena Parkatêjê, as variações nas concentrações séricas da homocisteína total não estão relacionadas aos níveis de insulina, pró-insulina ou à sensibilidade à insulina. Com base nos achados deste estudo, não parece que a associação entre o aumento dos níveis séricos da homocisteína total e o desenvolvimento de aterosclerose esteja relacionada à sensibilidade à insulina.

AGRADECIMENTOS

À Comunidade Indígena Parkatêjê pela hospitalidade e participação cooperativa. À Administração Regional da Fundação Nacional do Índio (FUNAI) de Marabá que nos auxiliou no transporte pessoal e de todo o material médico entre a cidade de Marabá e a Reserva de Mãe Maria. À Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) pelo apoio financeiro - grant 1997/11794-3.

Endereço para correspondência:

Laércio J. Franco

Departamento de Medicina Preventiva

Universidade Federal de São Paulo

Rua Botucatu, 740

04023-038 São Paulo, SP

Fax: [phone]

e.mail: [e-mail]

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  20 Ago 2002
• Data do Fascículo
  Jun 2002

Histórico

• Aceito
  08 Mar 2002
• Revisado
  13 Jan 2002
• Recebido
  03 Set 2001