Avaliação quanto à presença de microalbuminúria e hiperfiltração glomerular no estágio de tolerância à glicose diminuída

Microalbuminuria, glomerular hyperfiltration, and impaired glucose tolerance

ARTIGO ORIGINAL

Avaliação quanto à presença de microalbuminúria e hiperfiltração glomerular no estágio de tolerância à glicose diminuída

Microalbuminuria, glomerular hyperfiltration, and impaired glucose tolerance

Ney de Souza Cruz; Maria Salete Sartori; Maria Luiza dos Santos; Flávio Ferrari Aragon; Carlos Roberto Padovani; Walkyria de Paula Pimenta

Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina (NSC, MSS, MLS, WPP); Departamento de Bioestatística, Instituto de Biociências (FFA, CRP) – UNESP, Campus de Botucatu, SP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Na fase de tolerância à glicose diminuída (TGD) já estão presentes vários distúrbios metabólicos característicos do diabetes mellitus tipo 2 e fatores de risco que predispõem à vasculopatia. Nosso objetivo foi o de verificar se indivíduos de nossa população, com TGD e normotensos, apresentam elevação da excreção urinária de albumina (EUA) e da depuração de creatinina (D_Cr). Teste oral de tolerância à glicose padrão com dosagem de insulina foi realizado, classificando os participantes em dois grupos: com TGD e com tolerância à glicose normal (TGN). Urina do período noturno foi utilizada para a determinação da EUA (imunoturbidimetria) e da D_Cr. Os dois grupos não diferiram quanto à EUA e à D_Cr. A freqüência de microalbuminúria foi de 21,1 e 3,3%, respectivamente, para os grupos com TGD e TGN (NS). Concluímos que, nesta amostra da população brasileira, indivíduos com TGD, normotensos e com resistência à insulina não apresentaram microalbuminúria e hiperfiltração glomerular.

Descritores: Microalbuminúria; Hiperfiltração glomerular; Tolerância à glicose diminuída; Excreção urinária de albumina

ABSTRACT

In the impaired glucose tolerance (IGT) phase, there are already several characteristic metabolic abnormalities and risk factors in type 2 diabetes mellitus, which predispose them to develop vasculopathy. We looked for increased urinary albumin excretion (UAE) and creatinine clearance (C_Cr) in Brazilians with IGT and normal blood pressure. The standard oral glucose tolerance test with plasma insulin was performed to classify participants into two groups: IGT and normal glucose tolerance (NGT). Overnight urine collection was used to assess the UAE (immunoturbidimetry) and C_Cr. No differences were observed between the groups in regarding UAE and C_Cr. The frequency of microalbuminuria was 21.1 and 3.3% for the IGT and NGT groups, respectively (NS). In conclusion, Brazilians with IGT, normal blood pressure and insulin resistance did not present microalbuminuria or glomerular hyperfiltration.

Keywords: Microalbuminuria; Glomerular hyperfiltration; Impaired glucose tolerance; Urinary albumin excretion

DE ACORDO COM O CONSENSO da Associação Americana de Diabetes de 1997 (1), a tolerância à glicose diminuída (TGD) é definida como uma condição em que os indivíduos apresentam glicemia de jejum menor que 126mg/dl e glicemia de duas horas após 75g de glicose via oral, que excede 140mg/dl mas é menor que 200mg/dl. Esta condição é geralmente considerada uma fase de transição pela qual passam a maioria, se não todos, que desenvolverão o diabetes mellitus (DM) (2,3).

A prevalência de TGD é muito variável entre as populações e aumenta em função da idade. Na população urbana brasileira com idade entre 30-69 anos é de 7,8% (4).

Muitos dos distúrbios metabólicos característicos do DM (deficiência de secreção insulínica e resistência à insulina) já estão presentes na TGD (5-8), bem como vários dos fatores de risco que predispõem as pessoas a desenvolverem diabetes e aterosclerose prematura (9). Além disso, na TGD, embora mais discutível, pode-se considerar estar favorecido o desenvolvimento da microangioptia (10-12).

Assim, há interesse que indivíduos com TGD sejam identificados e que recebam medidas terapêuticas visando a impedir ou postergar a evolução para o DM e vasculopatias.

Estudos demonstraram que pequena elevação da excreção urinária de albumina (EUA), entre os valores de 20 e 200mg/min, sem repercussões clínicas e quantificável apenas por métodos imunológicos, denominada de microalbuminúria (13), já é expressão de disfunção e lesão endoteliais na macro- e microcirculação (14-16). A microalbuminúria ocorreria por determinação de fatores genéticos e adquiridos, estes, principalmente associados a resistência à insulina (15,17,18). Assim, a prevalência e a patogênese da microalbuminúria podem diferir conforme a etnia (19,20). É controverso, todavia, se a microalbuminúria é causa ou efeito da lesão endotelial expressa nos capilares glomerulares (20-23).

Maior ocorrência de microalbuminúria em indivíduos com TGD, relativamente aos com tolerância à glicose normal (TGN), tem sido verificada em vários grupos populacionais, principalmente naqueles com elevada prevalência de DM tipo 2 e caracterizados por resistência à insulina (11,19,22,24,25). Na população caucasiana, filhos de ambos pais diabéticos (26) e indivíduos acima dos 50 anos de idade (20), com TGD, não apresentaram maior freqüência de microalbuminúria. Por outro lado, no estudo Framingham com filhos de pacientes com DM tipo 2 observou-se que a elevação da glicemia, mesmo em níveis subdiabéticos, aumentava o risco para desenvolver microalbuminúria (27).

O aumento da taxa de filtração glomerular (TFG) está bem caracterizado nas fases iniciais do DM tipo 1, antes e após seu controle glicêmico, devido a alterações morfológicas, mas principalmente hemo dinâmicas, dos rins. Nestes pacientes, Hannedouche e cols. (28) observaram diminuição da resistência arteriolar glomerular, aumento do gradiente transcapilar glomerular e aumento da reabsorção tubular proximal de sódio (28). No DM tipo 2 o mesmo ocorre, embora tenha sido menos vezes determinada (29-31). Está estabelecido que a fase inicial e reversível da nefropatia diabética se caracteriza por aumento da perfusão renal, manifestando-se por aumento do volume dos rins e de suas funções, acompanhado de microalbuminúria (13). Experimentalmente, foi demonstrado que a insulina, por sua ação vasodilatadora, quando em níveis elevados, como na resistência à insulina, aumentou o fluxo renal plasmático e o gradiente de pressão capilar glomerular, com conseqüente aumento da TFG e da EUA (24,32,33). Assim, é plausível ocorrer aumento da TFG em indivíduos com TGD, todavia, poucos estudos foram realizados com este objetivo. Nelson e cols.(34) observaram tal alteração nos índios Pima, grupo populacional especial, caracterizado por elevada prevalência de DM tipo 2 e de nefropatia.

O objetivo deste estudo foi avaliar a presença de microalbuminúria e hiperfiltração glomerular em indivíduos com TGD em uma amostra da população brasileira, caracterizada por longa e intensa miscigenação de raças.

INDIVÍDUOS E MÉTODOS

O estudo, caracterizado como caso-controle, teve como participantes indivíduos que fizeram parte de estudos que visavam ao esclarecimento da etiopatogenia do DM tipo 2 e previamente aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa de nossa Instituição. Eram indivíduos adultos, de ambos os sexos, saudáveis, não atletas, não usuários de medicamentos e em geral com risco aumentado para desenvolverem o DM tipo 2 por terem história familiar ou passado de DM gestacional. Todos foram previamente esclarecidos e deram seu consentimento espontâneo por escrito.

Inicialmente, cada participante comparecia ao laboratório de Endocrinologia e Metabologia às 07h30, tendo observado nos três dias precedentes ingestão mínima diária de 250g de carboidratos, atividade física habitual, e não ingestão de bebidas alcoólicas e de qualquer tipo de medicamento. Ainda, observava jejum de 10 a 12 horas e trazia todo o volume urinário coletado no período noturno (19h00-07h00), em condições de refrigeração, com anotação dos horários inicial e final da coleta.

Os indivíduos eram submetidos a avaliação clínica e laboratorial gerais, medida da hemoglobina glicada (HbA₁) e ao teste oral de tolerância à glicose (TOTG), segundo as recomendações da Associação Americana de Diabetes, 1997 (1), com dosagem da insulina plasmática.

Na avaliação clínica dava-se atenção especial às medidas antropométricas e de pressão arterial. O peso e a altura foram medidos numa balança antropométrica (Filizolla, BR). A partir destas medidas, calculou-se o índice de massa corporal (IMC) como a razão entre o peso em kg e o quadrado da altura em m (35) e utilizou-se um nomograma para determinação da respectiva superfície corporal (36). Por meio de uma fita métrica, a cintura foi medida no ponto mais estreito entre a caixa torácica e as cristas ilíacas, e os quadris, na maior circunferência da região glútea. Calculamos a razão entre ambas medidas, tendo sido considerado como limite superior de normalidade os valores de 0,80 e 0,90 para as mulheres e homens, respectivamente (35). A medida da pressão arterial foi realizada com o voluntário em repouso por cerca de uma hora, com esfigmomanômetro e estetoscópio manuais. A pressão sistólica correspondeu ao aparecimento do primeiro ruído e a diastólica, ao seu desaparecimento. Consideramos o indivíduo hipertenso e excluído do estudo se a pressão arterial era > 140/90mmHg (37).

A avaliação laboratorial geral compreendia medidas de parâmetros de função renal e hepática e de eletrólitos, lipidograma, hemograma e urinálise.

Os participantes foram divididos em dois grupos, de acordo com a glicemia de duas horas após a carga oral de glicose: o dos TGN (<140mg/dl) e dos TGD (>140 e <200mg/dl) (1), sendo a glicemia de jejum <126mg/dl em todos.

Após o recebimento da urina de 12 horas de um período noturno, procedia-se à medida de seu volume, à verificação de estar estéril e à separação de duas alíquotas de 20ml cada: uma era congelada até o momento da dosagem da EUA, que em geral não ultrapassava dois meses e a outra era utilizada no mesmo dia para a medida da depuração de creatinina (D_Cr), como indicativa da TFG.

As glicemias foram dosadas pelo método da glicose oxidase adaptado ao Glucose Analyser II (Beckman Instruments, Fullerton, CA). Os valores da HbA₁ foram obtidos pelo método de cromatografia de afinidade, utilizando-se o kit comercial da Isolab (Akron, OH; valores de referência: 4,0-8,0%). Os níveis de insulina plasmática foram medidos por radioimunoensaio de fase sólida utilizando-se o kit comercial da Diagnostic Pro ducts Corporation – DPC (Los Angeles, CA; faixa referencial: 6-12mU/ml; CV intra-ensaio: 2,6%; reatividade cruzada com pró-insulina: 20%). O colesterol total e suas frações, os triglicérides e o ácido úrico séricos foram dosados por método enzimático colorimétrico, utilizando-se o Autoanalyser Technicon RAXT (Milles Inc. Diagnostics Division, Tarrytown, NY).

A EUA foi medida pelo método imunoturbidimétrico (38), empregando-se o kit comercial da Bayer Corporation (Tarrytown, NY). Os coeficientes de variação intra- e inter-ensaios foram 1,20% e 1,58%, respectivamente. Em nosso laboratório os valores entre >14 e <200mg/min são considerados de microalbuminúria.

A D_Cr corrigida para a superfície corporal foi calculado pela fórmula:

Depuração de creatina =X VM X (ml/min X 1,73 m²)

onde, U = creatinina urinária (mg/ml); S = creatinina sérica (mg/dl); VM = volume urinário por minuto (ml/min); SC = superfície corporal (m²).

As dosagens de creatinina sérica e urinária foram realizadas pelo método do reativo seco, utilizando-se o kit comercial da Vitros Products Chemistry (Johnson & Johnson Co, Rochester, NY). Os valores de referência em nosso laboratório são de 80 a 140ml/min x 1,73m².

Tendo-se os valores basais de glicose e insulina plasmáticas de ambos grupos, determinaram-se os índices de secreção de insulina e de resistência à insulina pelo modelo de avaliação da homeostase (Secr_HOMA e RI_HOMA) (39).

A comparação entre os grupos TGD e TGN quanto às suas características clínicas e bioquímicas foi realizada pelo teste t de Student para grupos independentes ou pelo teste não-paramétrico de Mann-Whitney (40). Para a análise de associação entre as características clínicas e bioquímicas e a EUA e a D_Cr em ambos grupos utilizou-se o coeficiente de correlação de Spearman ou o teste de Goodman para contrastes entre e dentro de populações multinomiais (40). A comparação entre os grupos TGD e TGN quanto aos parâmetros: Secr_HOMA e RI_HOMA foi realizada pelo teste não-paramétrico de Mann-Whitney (40). Foi considerado o nível de significância de 5%.

RESULTADOS

Fizeram parte do estudo 19 indivíduos com TGD e 61 com TGN. Suas principais características clínicas são apresentadas na tabela 1. O grupo TGD diferiu do TGN na maioria dos parâmetros analisados, devendo-se destacar: idade mais avançada; maior ocorrência de parentes em primeiro grau com DM tipo 2; maior grau de sobrepeso, sendo 16% dos indivíduos obesos (IMC > 30,0kg/m²), enquanto tal ocorreu em apenas 3% dos invidíduos com TGN; níveis pressóricos mais elevados, mas nos limites da faixa de normalidade. Embora ambos grupos não diferissem quanto ao valor médio de distribuição de gordura corporal (cintura/quadril), observou-se que no grupo com TGD 63% dos indivíduos apresentavam razão cintura/quadril elevada, enquanto o mesmo ocorreu em somente 38% dos indivíduos TGN (p< 0,05). Nenhum indivíduo com TGD tinha o hábito de fumar, enquanto 15 indivíduos com TGN eram tabagistas.

As principais características metabólicas de ambos grupos participantes encontram-se na tabela 2. Os indivíduos com TGD apresentaram valores glicêmicos de jejum e de 120 minutos após a carga oral de glicose e de HbA₁ mais elevados, sem todavia diferirem dos indivíduos com TGN quanto aos níveis séricos de triglicerídeos e de ácido úrico. Apesar dos níveis glicêmicos mais elevados, os voluntários com TGD apresentaram valores de insulina plasmática basal semelhantes aos dos com TGN, e mais elevados apenas aos 120 minutos do TOTG, que todavia, em relação aos respectivos valores glicêmicos, também não diferiram dos do grupo TGN. O índice Secr_HOMA não diferiu entre os dois grupos. Os indivíduos com TGD tiveram valor do índice RI_HOMAsignificativamente mais elevado que o dos com TGN.

Uma vez que os dois grupos estudados diferiram em muitas das variáveis analisadas (sexo, idade, tabagismo, IMC, pressão arterial), as quais interferem na EUA e na D_Cr, além da diferença na tolerância à glicose, foi considerada a análise de covariância para o estudo da EUA e da D_Cr para os grupos. Na verificação da interveniência daqueles fatores nas variáveis respostas (EUA e D_Cr) observou-se comportamento homogêneo nos grupos estudados (dados não apresentados). Então, procedeu-se à comparação entre os grupos quanto à EUA e à D_Cr, cujos valores são apresentados nas figuras 1 e 2, respectivamente. Os valores medianos (± semi-amplitude interquartílica) para os grupos com TGD e TGN, quanto à EUA foram: 2,50±4,80 e 1,67±1,23mg /min, respectivamente, e quanto à D_Cr: 113,90±26,55 e 113,80±11, 88ml/min x 1,73m², respectivamente. Ambos os parâmetros não foram estatisticamente diferentes entre os grupos. Também não atingiu significância a freqüência de microalbuminúria, que foi de 21,1% para o grupo com TDG e de 3,3% para o com TGN e os valores de EUA expressos em função da D_Cr(dados não apresentados) dos indivíduos com TDG em comparação com os dos com TGN. A exclusão dos voluntários tabagistas (cerca de 25%) do grupo com TGN manteve-o semelhante ao grupo com TGD quanto à EUA e à D_Cr(dados não apresentados).

DISCUSSÃO

Amostra de indivíduos da população do interior do Estado de São Paulo com TGD não apresentou elevação da EUA, que é sinalizadora de lesão endotelial generalizada. Verificou-se tal fato mesmo tendo estes indivíduos se caracterizado por apresentarem resistência à insulina e maior número de fatores causadores desta, tais como: maior idade, IMC mais elevado e com predomínio de gordura abdominal, maiores níveis pressóricos e glicêmicos. Associado a este distúrbio metabólico é sugestivo que os voluntários com TGD possuíssem deficiência de secreção de insulina, pelos níveis plasmáticos deste hormônio insuficientes em relação aos valores glicêmicos elevados e à presença de resistência à insulina. Quanto a este último distúrbio, lembramos que, devido ao RIE utilizado para a dosagem da insulina plasmática não ser específico, podemos ter valores superestimados devido à presença de pró-insulina, secretada em maior proporção, neste estágio de intolerância à glicose (41). Estes defeitos metabólicos são característicos dos indivíduos com DM tipo 2, e já estão presentes na fase de TGD, como previamente relatado (5-8).

Em 48 filhos de ambos pais diabéticos, com resposta glicêmica elevada à carga oral de 100g de glicose e acompanhados por 12 anos na Joslin's Clinic, Balodimos e cols. (26) não verificaram elevação da EUA, o que ocorreu apenas nos indivíduos já diabéticos.

Na população caucasiana participante do Hoorn Study, Jager e cols. (20) também não observaram diferença entre os indivíduos com TGD e TGN quanto à ocorrência de microalbuminúria. Embora mais idosos que os participantes de nosso estudo, nos indivíduos com TGD e normotensos a prevalência de microalbuminúria foi de 4,2%, valor que representa 20% daquela verificada por nós. Os autores concluíram que a causa mais provável da microalbuminúria deveria ser a lesão endotelial determinada pelo DM tipo 2 e pela hipertensão arterial sistêmica.

A maioria dos estudos que observaram maior freqüência de microalbuminúria em indivíduos com TGD envolveram grupos populacionais caracterizados por elevada prevalência de diabetes tipo 2 e de resistência à insulina, como o dos índios Pima (11), o dos habitantes da ilha de Nauru, no Pacífico Central (19), o dos mexicanos de baixa-renda (22). Ou envolveram grupos com TGD associada a maior número de fatores que causam resistência à insulina, que o observado em nosso grupo com TGD, como a presença de hipertensão arterial sistêmica, sendo a microalbuminúria expressão da resistência à insulina (24,25,42,43).

Por outro lado, em estudo mais semelhante ao nosso, Keen e cols. (10) verificaram maior EUA nos indivíduos com TGD (4,0 vs. 3,43, como valor médio com transformação logarítmica). Entretanto, estes indivíduos eram mais velhos que os participantes de nosso estudo e hipertensos (pressão arterial média: 163 x 94mmHg). Também, no estudo longitudinal de Framingham com descendentes de pacientes diabéticos tipo 2 acima dos 40 anos de idade, à elevação glicêmica associou-se maior risco para desenvolvimento de microalbuminúria, DM tipo 2 e doenças cardiovasculares (27).

Na resistência à insulina há elevação dos níveis circulantes de insulina, que tendo ação vasodilatadora, aumentaria o fluxo sangüíneo renal e assim o gradiente da pressão capilar glomerular, com elevação da EUA. Experimentalmente, esta via explicativa para o aumento da EUA foi demonstrada (32,33). Todavia, devemos lembrar que a mesma deve ser parcial, uma vez que, a insulina, por vários mecanismos, também causa aumento da resistência vascular (44). Além disso, Wasada e cols. (42) não observaram aumento da TFG nos indivíduos com TGD, resistência à insulina e elevação da EUA. Ainda, deve-se salientar que a TFG é mais responsiva às variações agudas da glicemia e menos aos níveis de insulinemia (33).

Assim, podemos concluir que a microalbuminúria: se associa freqüentemente a fatores de resistência à insulina (23); deve ter um componente genético (15), que explicaria a variação em sua prevalência e possivelmente em sua patogênese, entre os diferentes grupos étnicos; é expressão de disfunção endotelial na macrocirculação, principalmente doença coronariana (16,21), e de microcirculação, como a nefropatia diabética (13). E, nosso resultado pode então, ser justificado por: a) tratar-se de característica de nossa população; b) ter sido insuficiente o número de participantes com TGD avaliados; c) o grau de distúrbio do metabolismo da glicose apresentado pelos indivíduos com TGD não provocar aumento da ocorrência de microangiopatia renal.

Devemos observar que, embora a coleta de urina para a determinação da EUA tenha sido cuidadosa; instrução adequada dos participantes; exclusão dos principais fatores interferentes, tais como hipertensão arterial sistêmica, infecção urinária, nefropatias estabelecidas, doenças sistêmicas em geral; referente ao período noturno para se evitar os efeitos das mudanças de postura e da atividade física, nossos resultados sofrem a limitação de terem se baseado, geralmente, numa única coleta. Tal se deve ao elevado coeficiente de variação da EUA, que é de aproximadamente 45%, sendo assim, recomendável pelo menos três coletas de urina (13).

Consideramos de interesse que nosso resultado, quanto à EUA, seja re-avaliado e complementado por: a) ampliação do número de indivíduos do grupo com TGD; b) estudo prospectivo do grupo com TGD; c) avaliação concomitante quanto à presença de doença coronariana e vascular periférica, de retinopatia (fundoscopia com contraste) e de neuropatia (velocidade de condução nervosa) no grupo com TGD.

Na avaliação transversal dos indivíduos com TGD não observamos elevação da D_Cr. Aliando-se este resultado com o do não aumento da ocorrência de microalbuminúria, podemos dizer que a TGD não se associou às alterações que caracterizam a nefropatia diabética incipiente. Enquanto o aumento da TFG é característica das fases iniciais do DM, seja do tipo 1 ou do tipo 2 (13,28,30,31), menos vezes aquele parâmetro foi avaliado no estágio de TGD. Tal alteração decorre, fundamentalmente, da elevação de perfusão e pressórica nos capilares glomerulares por múltiplos fatores, entre os quais a hiperglicemia. Nosso resultado é apoiado pelo de Wasada e cols. (42) em japoneses com TGD, mas se opõe ao de Nelson e cols. (34) em índios Pima na fase de TGD. Este grupo populacional, todavia, é caracterizado por alta prevalência de DM tipo 2, que freqüentemente (até 21%) evolui com nefropatia (29). É possível que, em geral, os níveis glicêmicos no estágio de TGD não sejam elevados o suficiente para causarem aumento da filtração glomerular.

É necessário assinalarmos que há superestimação da TFG com a medida da D_Cr, todavia a utilizamos por sua maior simplicidade, como ocorre freqüentemente em estudos clínicos.

Finalizamos, salientando que, sendo o estágio de TGD com freqüência predecessor do DM tipo 2, é de importância que seja melhor caracterizado. Tal au xiliará o seu diagnóstico e permitirá o tratamento mais precoce das alterações, que são lesivas aos vasos.

Recebido em 28/08/02

Revisado em 25/11/02

Aceito em 19/12/02

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  12 Jun 2003
• Data do Fascículo
  Abr 2003

Histórico

• Aceito
  19 Dez 2002
• Revisado
  25 Nov 2002
• Recebido
  28 Ago 2002