Ácido retinóico: uma terapia promissora para carcinoma treoideano desdiferenciado?

Retinoic acid: a promissing therapy for the de-differentiated thyroid carcinoma?

PERSPECTIVA

Ácido retinóico: uma terapia promissora para carcinoma treoideano desdiferenciado?

Retinoic acid: a promissing therapy for the de-differentiated thyroid carcinoma?

Sabrina M. Coelho; Rossana Corbo; Alexandru Buescu; Denise P. de Carvalho; Mário Vaisman

Serviços de Endocrinologia e Medicina Nuclear do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho e Laboratório de Fisiologia Endócrina do Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro, RJ

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Carcinoma tireoideano é a neoplasia endócrina maligna mais freqüente. Aproximadamente 90% dos cânceres não-medulares da tireóide são classificados como diferenciados e apresentam em geral bom prognóstico após tratamento adequado. Entretanto, recidiva tumoral ocorre em cerca de 20 a 40% e perda da diferenciação celular em até 30%. O carcinoma desdiferenciado é caracterizado pela perda da função e propriedades tireóide-específicas e as opções terapêuticas são limitadas e pouco eficazes. Em estudos recentes in vitro, tem sido mostrado que o acido retinóico (AR) pode ser útil em induzir rediferenciação da célula tireoideana, como evidenciado pela maior expressão de tireoglobulina, 5' desiodase tipo I e co-transportador sódio-iodeto, além do incremento da captação de iodo pela célula tumoral. Além dos estudos experimentais, estudos clínicos demonstram efeito benéfico do AR, com aumento da captação de iodo em 40% e regressão tumoral em 20% dos pacientes com carcinoma não captante de iodo submetidos ao tratamento.

Descritores: Ácido retinóico; Isotretinoína; Carcinoma de tireóide; Desdiferenciação; Rediferenciação

ABSTRACT

Thyroid carcinoma is the most common endocrine malignancy. Approximately 90% of non-medullary thyroid malignancies are classified as well-differentiated thyroid carcinomas. Even though this type of tumor is not aggressive and usually curable after therapy, recurrence develops in 20-40% and progression to cellular de-differentiation occurs in up to 30% of patients. Poorly differentiated cancers are characterized by loss of thyroid-specific functions and properties, such as the capacity to concentrate radioiodide. Therapeutic options for de-differentiated thyroid cancer are limited and generally not efficient. Recent studies with retinoic acid (RA) have shown that this drug can induce re-differentiation of the thyrocyte in vitro, as suggested by increased expression of thyroglobulin, type I iodothyronine 5'-deiodinase and the sodium/iodide symporter, and by the increment of cellular iodide uptake. Clinical research demonstrated beneficial effects of RA, with 40% of patients with radioiodine non-responsive tumor showing increase of iodide uptake and 20% tumor regression, after RA treatment.

Keywords: Retinoic acid; Isotretinoin; Thyroid carcinoma; De-differentiation; Re-differentiation

FISIOLOGIA TIREOIDEANA

O IODO REPRESENTA UM ELEMENTO essencial na fisiologia tireoideana, sendo um componente crítico da molécula de tiroxina (T4) e tri-iodotironina (T3) e regulador da função da tireóide. O iodo modula a sensibilidade da glândula ao hormônio estimulador da tireóide (TSH) e o seu alto conteúdo intratireoideano pode determinar efeito inibitório, independente do nível de TSH. Esta ação auto-regulatória compreende vários aspectos da função tireoideana, incluindo o mecanismo de transporte de iodeto, organificação do iodo e a secreção hormonal (1).

Para a produção hormonal adequada são necessárias quantidades suficientes de iodo na alimentação; em adultos a ingestão diária recomendada é de 150mg. Dieta insuficiente em iodo influencia de forma importante a atividade tireoideana e representa a principal causa de bócio endêmico (2).

No organismo, o iodeto está presente no líquido extracelular (10 a 15mg/l), nas hemácias, no fluido intraluminal do trato gastrointestinal (especialmente saliva e suco gástrico), porém o maior pool é encontrado na tireóide (8.000mg).

A primeira etapa da síntese hormonal é representada pela concentração de iodeto pelo tireócito, contra um gradiente eletroquímico (20 a 40 vezes o nível plasmático). Este transporte é realizado pelo co-transportador sódio-iodeto (NIS), localizado na membrana basolateral. Outra fonte de iodo para a síntese hormonal é a desiodação de iodotirosinas liberadas durante hidrólise da tireoglobulina (Tg). O iodeto é, então, transportado transcelularmente para a membrana apical, atingindo o colóide através do transportador cloreto-iodeto, denominado pendrina. Posteriormente, é oxidado pelo H₂O₂ e organificado a resíduos tirosil da Tg, através de reação catalisada pela tireoperoxidase (TPO). Diferente de outros tecidos capazes de concentrar iodo, a tireóide consegue acumular de forma prolongada o iodo, devido à rápida organificação do mesmo a proteínas.

Vários estudos, utilizando diferentes modelos experimentais, têm demonstrado a importância do TSH e ativação da via AMPcíclico (AMPc) como o principal regulador da captação de iodeto pelo tireócito. Muitos outros fatores, incluindo insulina, IGF-1 (fator de crescimento insulina símile -1), EGF (fator de crescimento epidérmico), TGFb (fator de crescimento transformador b), TNFa (fator de necrose tumoral a), interleucinas, e o próprio iodeto, também podem influenciar a habilidade de concentrar iodo (3-7).

A recente clonagem do gene codificador do NIS (8,9) e da sua região promotora (10) tem permitido estudar melhor sua regulação. Em cultura de tireócitos humanos, o TSH aumenta a expressão do NIS, tanto em nível de mRNA, quanto protéico (3). Mais recentemente foi demonstrado que o TSH estimula não somente a transcrição do NIS como também regula em nível pós-transcripcional a função deste transportador, através de fosforilação. Na ausência de TSH, o NIS é redistribuído da membrana basal para estruturas intra-celulares (11). A administração de iodo, mesmo em doses pequenas, pode inibir a expressão dos mRNA da TPO e do NIS em glândulas de cachorro, porém sem alteração significativa do mRNA de Tg ou do receptor de TSH (12). Além do iodeto, foi visto que a Tg também suprime a expressão do NIS induzida pelo TSH, representando um mecanismo de auto-regulação para contrabalançar a estimulação da função folicular pelo TSH (13).

Estudos de imuno-histoquímica mostram que apenas uma minoria das células foliculares (aproximadamente 30%) expressa quantidades detectáveis de NIS. Em contrapartida, na doença de Graves e no adenoma tóxico a expressão deste transportador é mais intensa e presente na maioria das células (14).

O mRNA do NIS também está presente em outros tecidos capazes de concentrar iodo, incluindo glândula salivar (células ductais), estômago (células parietais), timo e mama. Baixo nível de expressão é detectado em próstata, ovário, adrenal, pulmão e coração.

IMPORTÂNCIA DO NIS NO CARCINOMA DIFERENCIADO TIREOIDEANO (CDT)

A habilidade de concentrar iodo pelo tecido tireoideano é crucial à aplicação de radioiodo no diagnóstico e tratamento de doenças benignas e malignas da tireóide. No caso do carcinoma diferenciado, a captação do radiotraçador é utilizada para avaliar recorrência tumoral, através da pesquisa de corpo inteiro (PCI), e para terapia ablativa com a administração de dose elevada de ¹³¹I.

Apesar dos carcinomas papilífero e folicular reterem a maioria das propriedades do tireócito normal, uma variedade de defeitos bioquímicos já foram demonstrados. Nestas neoplasias malignas, a expressão do NIS encontra-se geralmente diminuída (15-17), assim como a expressão e atividade das enzimas TPO (14) e da 5' desiodase tipo 1 (18). A expressão da Tg geralmente permanece em tecidos neoplásicos diferenciados (15), entretanto, diminuição de expressão já foi demonstrada em amostras de carcinoma papilífero (19). Como conseqüência, menor capacidade de concentrar e organificar o iodo e de síntese hormonal é encontrada nos tecidos carcinomatosos.

Park e cols. (20) compararam a expressão do mRNA do NIS no carcinoma papilífero primário e no linfonodo metastático de 7 pacientes. Apesar da ausência de expressão em 1 tumor primário, o mRNA foi detectado na metástase ganglionar. O inverso também foi observado, não havendo, necessariamente, uma correlação entre o nível de expressão do NIS no tecido primário e no metastático. Portanto, o estudo da expressão deste transportador no tumor primário talvez não seja útil como preditor de resposta do tecido metastático ao tratamento com ¹³¹I. Em estudo de imunohistoquímica, entretanto, a expressão do NIS correlacionou-se com a captação de iodo, com valor preditivo positivo de 100% e valor preditivo negativo de 46,2% (21).

A presença deste transportador no tecido tumoral não deve ser o único fator considerado para avaliar a eficácia do tratamento radioativo. Além da expressão das outras proteínas relacionadas à organificação, o NIS além de expresso deve estar posicionado na membrana basal. Dohan e cols (22), através de imunohistoquímica, encontraram aumento da expressão do NIS em várias amostras carcinomatosas. Entretanto, o transportador estava localizado não só na membrana basal, mas principalmente no compartimento intracelular.

Além dessas alterações descritas tanto no carcinoma papilífero quanto no folicular, o carcinoma diferenciado pode progredir com perda da diferenciação celular em até 30% dos casos de carcinoma metastático (23), caracterizada pela ausência ou expressão pouco significativa das proteínas específicas da tireóide, responsáveis pela captação de iodeto e sua incorporação a proteínas. As opções terapêuticas para o carcinoma desdiferenciado, como a radioterapia externa e quimioterapia, são geralmente pouco eficazes e utilizadas como tratamento paliativo. Em estudos recentes, o ácido retinóico (AR) tem mostrado ser útil como terapia rediferenciadora (24-26).

ÁCIDO RETINÓICO E SEUS EFEITOS IN VITRO

O AR é um metabólito ativo da vitamina A, que regula a taxa de crescimento e diferenciação de vários tipos celulares. Devido à possibilidade das configurações cis-trans da cadeia lateral, existem vários isômeros do AR: all-trans-AR (tretinoína), 13-cis-AR (isotretinoína) e 9-cis-AR (27).

A ação do AR é obtida através da ligação com receptores específicos, que fazem parte da superfamília de receptores nucleares. Existem 2 tipos: o receptor de ácido retinóico (RAR) e o receptor de retinóide X (RXR). Cada família apresenta os subtipos a, b e g. RAR e RXR atuam como fatores de transcrição ligante-dependentes, modulando a expressão dos genes responsivos ao AR. All-trans-AR liga-se ao RAR e 9cis-AR ao RAR e RXR. A isotretinoína não interage com nenhum dos receptores, entretanto, in vivo isomerizase espontaneamente a all-trans e 9-cis e, portanto, ativa indiretamente tanto RAR, quanto RXR.

Devido à habilidade em controlar a diferenciação e proliferação celular, tem-se um considerável interesse em estudar o efeito do AR sobre a carcinogênese. A ação anti-neoplásica da vitamina A foi verificada pela primeira vez na década de 60 em ratos com carcinoma pulmonar experimental. Desde então, inúmeros estudos em cultura de células ou modelo animal vêm confirmando este efeito (28-30). Além disso, uma variedade de ensaios clínicos têm avaliado a atividade do AR em doenças hematológicas malignas (31) e também em tumores sólidos epiteliais (32-35).

A alteração da atividade do receptor nuclear sabidamente está associada com neoplasias. Na leucemia promielocítica encontra-se transcrição anormal do receptor RARg por translocação cromossômica t (15:17) (36). Tem sido também demonstrado que o aumento da expressão do mRNA de RARg suprime o fenótipo maligno e altera a diferenciação de células de neuroblastoma humano (37). Recentemente, redução da expressão de mRNA de RARb tem sido observada em vários tumores malignos, incluindo carcinoma de pulmão (38), de mama (39) e de cérvice (40). No estudo realizado por Xu e cols. (41), 5 tipos de receptores para o AR foram encontrados em pele (RARa, RARg, RXRa, RXRb e RXRg). O nível de expressão diminuiu progressivamente da lesão pré-maligna (cera tose actínica) ao carcinoma escamoso, em relação às amostras de tecido normal. Rochaix e col. (42) estudaram por imuno-histoquímica a expressão de RAR em tecido tireoideano. Foi vista diminuição de RARb em todas as 16 amostras de carcinoma papilífero em relação ao tecido normal. Já em carcinoma folicular, a expressão de RAR variou, estando diminuída em uma amostra e aumentada em outra. Foi observada diminuição significativa da expressão de mRNA de RXRb na linhagem anaplásica C643 e em amostras de carcinoma tireoideano, tanto papilífero quanto folicular (43). Estes achados são interessantes, pois sugerem que os receptores para AR podem ser afetados ou mesmo envolvidos na carcinogênese tireoideana.

Os diversos análogos de AR têm se mostrado eficazes no tratamento e quimioprofilaxia de algumas neoplasias, incluindo leucemia promielocítica, com remissão em 90% dos casos (31) e carcinoma escamoso de pele (32), devido ao seu efeito anti-proliferativo e rediferenciador. Estudos em culturas de células tireoideanas indicam que o AR também pode ser eficiente no carcinoma de tireóide (figura 1).

Os primeiros estudos evidenciando efeito da vitamina A na função tireoideana foram descritos já na década de 40. Simkins (44) demonstrou diminuição dos sintomas de hipertireoidismo em 2 pacientes com bócio difuso tóxico tratados com altas doses de vitamina A (300.000 a 400.000UI/dia). Além disso, observou-se que ratos com deficiência de vitamina A apresentam aumento das concentrações séricas de T3 e T4 e do índice de tiroxina livre (45). Trabalhos mais recentes mostram que, além do efeito sobre o tireócito, o AR (bexaroteno, ligante específico do RXR) interfere também com o eixo hipotálamo-hipófise-tireóide. Estudos experimentais e clínicos mostram diminuição do nível sérico de TSH, redução da resposta do TSH ao hormônio liberador de tireotrofina (TRH) e conseqüente hipotireoidismo central (46,47).

Van Herle e cols. (48) avaliaram o efeito da isotretinoína (13-cis-AR) sobre o crescimento e a diferenciação de células foliculares oriundas de carcinoma folicular metastático (linhagem UCLA RO 82 W-1). Foi observada redução significativa e dose dependente do número de células e da síntese de DNA (captação de timidina ³H), evidenciando ação anti-proliferativa após 14 dias de exposição ao AR. Além disso, experimentos de ligação de TSH nestas células mostraram aumento da afinidade do receptor com o uso do AR, sem, no entanto, haver aumento do número de receptores. Resultado anti-proliferativo semelhante também foi encontrado em cultura de células obtidas a partir de amostra de tecido tireoideano humano normal e adenomatoso expostas ao all-trans-AR (49). Em estudo realizado com cultura de tireócitos de porco foi verificada indução de apopto se pelo AR (50).

A atividade da enzima 5' desiodase tipo 1 (D1) encontra-se bastante diminuída no carcinoma folicular e indetectável no carcinoma anaplásico (18). Schreck e cols. (51) demonstraram que o tratamento com 3 derivados do AR (13-cis, 9-cis e all-trans-AR) estimula a atividade D1 em 5 a 10 vezes em cultura de células de carcinoma tireoideano diferenciado (FTC 133 e FTC 238), mas não em anaplásico (HTh 74 e C 643). Este aumento da atividade foi decorrente da maior expressão desta enzima induzida pelo AR. Neste mesmo estudo, foi observado aumento da fosfatase alcalina, um outro marcador de diferenciação celular. Schmutzler e cols. (52) também identificaram aumento da atividade D1 nas linhagens HTC-TSHr, 7715 e ori3 de 20, 8 e 3 vezes, respectivamente após cultura em meio contendo all-trans AR.

Na linhagem celular de carcinoma papilífero pouco diferenciado (KTC-1), o AR (all-trans) determinou, após 24h de exposição, aumento da expressão de mRNA de Tg, porém estimulou também o crescimento celular (53).

Lazar e cols. (15) estudaram, através de RT-PCR quantitativo, o nível de mRNA de NIS em 43 amostras de neoplasias tireoideanas obtidas durante cirurgia. Foi detectada diminuição de 100 vezes, em média, na expressão de NIS, porém em 3 amostras a expressão foi normal. Em cultura de célula FTC-133 e FTC-238, o tratamento com 1mM de all-trans AR determinou aumento significativo da expressão do mRNA de NIS, porém nas células anaplásicas HTh74 e C643 não houve variação significativa. Em células FRTL-5 não-transformadas o AR levou à diminuição de NIS (54). O estudo de captação de ¹³¹I em células UCLA RO, tratadas ou não com AR a 10mM, demonstrou aumento de 4 vezes da captação nas células expostas ao AR, quando comparadas ao controle (48). Mais recentemente foi visto que o promotor do gene do NIS responde ao AR (55).

Efeito benéfico do AR também já foi demonstrado sobre a matriz extracelular. Em vários tumores malignos, incluindo carcinoma tireoideano, diminuição da expressão da caderina E (proteína transmembrana importante na ligação inter-celular) e das integrinas (molécula transmembrana relacionada à interação com a matriz) têm sido associados ao potencial metastático e a pior prognóstico (56). Além disso, maior expressão da glicoproteína CD97 parece estar relacionada com carcinomas mais agressivos. Foi observado que o AR é capaz de aumentar a expressão da caderina E e a organização desta proteína ao longo da membrana celular, reduzir a taxa de degradação da matriz e diminuir a expressão de CD97 (57-59).

ÁCIDO RETINÓICO NO CDT

Antes dos estudos da isotretinoína no câncer tireoideano, esta medicação já vem sendo utilizada no tratamento da acne e, portanto, os efeitos colaterais já são bem conhecidos (60). Os mais comuns são alteração de pele e mucosas, como ressecamento e prurido, e hipertrigliceridemia. A elevação sérica dos triglicerídeos parece ser decorrente do aumento da expressão hepática da apolipoproteína C-III, em nível transcripcional, induzido pela interação do AR com RXR (61). O efeito mais preocupante é a hepatotoxicidade, que, entretanto, é infreqüente e reversível após interrupção da medicação. Outros possíveis para-efeitos são: anorexia, cefaléia, pseudotumor cerebral, queda de cabelo, hemorragia, anemia e tosse (tabela 1).

No primeiro estudo clínico com AR (25), foram avaliados 11 pacientes com CDT sem capacidade de concentrar radioiodo e inoperáveis por extensa invasão local e/ou metástase à distância. Nesses pacientes a isotretinoína (1,5mg/kg/dia) foi administrada por 5 semanas. Em 1 paciente a medicação foi suspensa por elevação marcante de transaminases e em 4 houve resposta satisfatória, com aumento da captação de iodo. Posteriormente, Grünwald e cols. (26) estudaram 12 pacientes com os mesmos critérios acima e administraram isotretinoína por 2 a 10 meses, na dose de 1,0 a 1,5mg/kg/dia. Em alguns pacientes a dose foi diminuída devido a efeitos colaterais (aumento significativo de transaminases ou triglicerídeos) e a dose mantida variou de 0,65 a 1,74mg/kg/dia. Cinco pacientes apresentaram aumento da captação de radioiodo, porém em 3 o aumento foi apenas discreto. Neste estudo a resposta ao AR não se correlacionou com tipo histológico, dose ou duração da terapia com AR, tamanho tumoral ou captação de fluorodeoxiglicose; entretanto foi encontrada elevação mais significativa da Tg sérica no grupo que respondeu ao AR (p< 0,05).

Nos 20 pacientes avaliados por Simon e cols. (62), aumento da captação de radioiodo foi vista em 50% dos pacientes tratados com AR, diminuição da Tg em 37% e redução ou não progressão da massa tumoral em 40%. Resposta satisfatória foi encontrada em 40%, sendo considerado respondedor aquele com pelo menos 2 dos seguintes critérios: diminuição da Tg, aumento da captação de iodo, diminuição da captação de fluorodeoxiglicose ou redução do tamanho tumoral. Posteriormente, Schmutzler e Köhrle (63), em estudo multicêntrico envolvendo 75 pacientes, encontraram resultado bastante semelhante (^{talela 2}).

A variação do nível de Tg após o tratamento com AR pode ser interpretada de 2 formas: o aumento da Tg pode representar (a) crescimento tumoral e conseqüente não resposta ao AR, ou (b) rediferenciação celular induzida pelo AR e conseqüente resposta satisfatória. Apesar de Grünwald e cols. (26) terem observado maior aumento da Tg sérica naqueles pacientes considerados respondedores, nos estudos mais recentes, com período de acompanhamento maior, a variação desta proteína parece correlacionar-se melhor com a progressão/regressão tumoral.

Mais recentemente (64), foi analisado o efeito do AR em 50 pacientes tratados com isotretinoína (1,5mg/kg/dia por 5 semanas) e realizado acompanhamento por período prolongado (6 a 30 meses). A captação de iodo aumentou em 21 (42%), manteve-se inalterada em 29 (58%) e diminuiu em 1 paciente. A Tg sérica elevou-se em 30 (60%), permaneceu inalterada em 8 (18%) e reduziu em 12 (24%). O tamanho da massa tumoral pôde ser avaliado em 37 destes pacientes. Foi observada regressão em 6 (12%), aumento em 9 (18%) e estabilização em 22 (44%). De forma interessante, o aumento da captação de iodo não necessariamente se correlacionou com o tamanho tumoral. Em alguns pacientes, apesar de não ser observado incremento da captação de iodo, o acompanhamento a longo prazo demonstrou redução tumoral. Este achado é compatível com os estudos in vitro que demonstram efeito antiproliferativo do AR, por ação direta sobre o ciclo celular ou via ação pró-apoptótica (48,50). Além disso, em alguns casos observou-se progressão tumoral, apesar do aumento da captação de iodo determinado pelo AR. Este resultado talvez possa ser explicado pela captação de radioiodo em quantidade não suficiente para induzir redução tumoral ou ainda pela própria agressividade do carcinoma.

CONCLUSÕES

A eficácia do AR não parece ser superior à das demais modalidades terapêuticas (radio- e quimioterapia) para carcinoma tireoideano agressivo. Entretanto, levando-se em consideração os resultados encorajadores obtidos nos estudos clínicos e a baixa taxa de complicações, o AR deve ser considerado como uma opção terapêutica para o carcinoma desdiferenciado.

É importante salientar que a captação de iodo após o tratamento não deve ser o único fator para análise da eficácia do tratamento, uma vez que a variação do tamanho tumoral não está necessariamente relacionada à captação.

Estudos são necessários, no entanto, para definir os possíveis fatores preditores de boa resposta, como, por exemplo, o grau de expressão de RAR e RXR pelo tumor, e o impacto a longo prazo do AR sobre morbi- e mortalidade do carcinoma tireoideano.

Recebido em 05/09/02

Revisado em 24/02/03

Aceito em 30/03/03

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  12 Jun 2003
• Data do Fascículo
  Abr 2003

Histórico

• Aceito
  30 Mar 2003
• Revisado
  24 Fev 2003
• Recebido
  05 Set 2002