Aspectos neuroendócrinos na síndrome dos ovários policísticos

Neuroendocrine aspects of the polycystic ovaries syndrome

REVISÃO

Aspectos neuroendócrinos na síndrome dos ovários policísticos

Neuroendocrine aspects of the polycystic ovaries syndrome

Andrea Nacul; Fabio Comim; Poli Mara Spritzer

Unidade de Endocrinologia Ginecológica, Serviço de Endocrinologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre; Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas: Endocrinologia, Faculdade de Medicina e Departamento de Fisiologia, ICBS, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, RS

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

A síndrome dos ovários policísticos (PCOS) é a endocrinopatia mais freqüente na mulher em idade reprodutiva. O quadro clínico é variável, mas em geral apresenta-se com hirsutismo, acne e/ou alopecia androgênica, anovulação crônica associada a distúrbio menstrual e infertilidade. A resistência insulínica pode estar presente em mais da metade dos casos, em especial nas pacientes obesas. A etiopatogenia ainda não foi totalmente esclarecida, mas mecanismos neuroendócrinos vêm sendo estudados nos últimos anos. Embora esteja bem estabelecida a presença de secreção inapropriada do eixo GnRH-LH em pacientes com PCOS, algumas delas, especialmente as obesas/hiperinsulinêmicas, exibem níveis normais de LH e uma atenuação de sua resposta aos testes de estímulo. Recentemente, descrevemos uma correlação negativa entre leptina e LH em pacientes com PCOS, sugerindo que a atenuação nos níveis de LH nestas pacientes possa estar relacionada a um estado de resistência à leptina. Por outro lado, evidências sugerem que o eixo somatotrófico participe também dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos na PCOS. Dados recentes do nosso grupo demonstram que pacientes de peso normal e normoinsulinêmicas apresentam uma maior resposta do GH à clonidina do que pacientes com hirsutismo idiopático. Um mecanismo possível seria uma ação co-gonadotrófica do GH, contribuindo para o hiperandrogenismo clínico e a anovulação. Outra possibilidade é que a elevação da secreção de GH seja somente um epifenômeno vinculado ao aumento de androgênios ovarianos e sua conversão periférica em estrogênios. Estudos futuros são necessários para esclarecer os mecanismos subjacentes associados às alterações descritas neste trabalho e sua relevância na etiopatogenia, diagnóstico e tratamento desta síndrome.

Descritores: Síndrome dos ovários policísticos; Hiperandrogenismo; Resistência à insulina; Eixo somatotrófico; Hormônio luteinizante; Leptina

ABSTRACT

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder in women of reproductive age. PCOS is a heterogeneous clinical condition, characterized by hirsutism, acne and/or androgenetic alopecia, irregular menstrual cycles and infertility. Moreover, a considerable percentage of PCOS women present insulin resistance, in particular those with obesity. The pathogenesis of the syndrome is still unclear, but neuroendocrine mechanisms have been studied in the last years. Although an inappropriate GnRH/LH secretion is well established, some obese and hyperinsulinemic women with PCOS present an attenuation of these neuroendocrine abnormalities. Recently, we described a negative correlation between leptin and LH levels in PCOS patients, suggesting that the attenuation in basal or stimulated response of LH in obese PCOS patients might be related to a leptin-resistant state. On the other hand, there is some evidence that the somatotrophic axis plays a role in the pathogenesis of PCOS. Recent data from our group showed a higher clonidine-induced GH secretion in normal weight and normoinsulinemic PCOS patients than in patients with idiopathic hirsutism. Thus, GH could act as a co-gonadotropic factor stimulating androgen production by the ovary or, alternatively, these results may just represent an epiphenomenon related to the high androgen levels and subsequent conversion to estrogens. Further studies are needed to elucidate the mechanisms related to data described in the present work and their relevance on the etiopathogenesis, diagnosis and treatment of PCOS.

Keywords: Polycystic ovary syndrome; Hyperandrogenism; Insulin resistance; Somatotrophic axis; Luteinizing hormone; Leptin

SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS (PCOS)

A SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS (PCOS) é a endocrinopatia mais freqüente na mulher em idade reprodutiva. Segundo os critérios do NIH (1) a prevalência pode ser de 8% para a população geral de mulheres (2) e de cerca de 50% entre as hirsutas (3). Se considerarmos a presença de distúrbio menstrual, o diagnóstico de PCOS é obtido em 30-40% das pacientes com amenorréia primária ou secundária e em 80% das pacientes com oligomenorréia (4,5). O quadro clínico é variável, mas em geral apresenta-se com hirsutismo e/ou acne ou alopecia androgênica, anovulação crônica associada a distúrbio menstrual do tipo oligo/amenorréia e infertilidade. Em 30 a 60% dos casos, em especial nas pacientes obesas, a resistência insulínica e hiperinsulinemia compensatória estarão presentes (6-8).

Embora a etiopatogenia da PCOS não tenha sido ainda esclarecida, mecanismos fisiopatológicos são reconhecidos, tais como: aumento na pulsatilidade do gerador de pulsos do GnRH, com subseqüente alteração na secreção de gonadotrofinas; secreção acíclica de androgênios ovarianos e sua conversão periférica em estrogênios; resistência insulínica associada à redução de SHBG e IGFBPs e aumento intra-ovariano de IGF1. Parece haver uma predisposição genética para a resistência insulínica, que se torna mais significativa com o aumento excessivo de peso (9,10), mas que ocorre também em pacientes com peso normal (11). Por outro lado, evidências sugerem que outros fatores centrais possam estar associados com a (des)regulação do eixo GnRH-gonadotrofinas observada na PCOS, em função da presença ou ausência de obesidade e resistência insulínica.

PULSATILIDADE DO GnRH E HIPERSECREÇÃO DE LH

É bem estabelecido, em grande número de pacientes com PCOS, uma maior pulsatilidade do GnRH e hipersecreção de LH. Esta condição é caracteristicamente expressa por concentrações séricas elevadas de LH ou da relação LH/FSH tanto em condições basais quanto em resposta à administração de GnRH ou seus agonistas (12-14). O hiperestrogenismo, gerado pela conversão periférica dos androgênios secretados pelo ovário, contribui para esta situação, promovendo um aumento adicional na sensibilidade hipofisária ao GnRH (12,15).

Entretanto, algumas pacientes, especialmente as obesas/hiperinsulinêmicas, não exibem este padrão característico de secreção inapropriada do eixo GnRH-LH, mas sim uma atenuação da resposta do LH, como exemplificado na figura 1 (11,16-20). Esta observação chama a atenção para as possíveis inter-relações entre obesidade, ação insulínica e moduladores centrais do gerador de pulsos do GnRH na PCOS . Em especial, cabe lembrar que a obesidade está associada, pelo menos na espécie humana, à hiperleptinemia, secundária a um estado de resistência à leptina.

LEPTINA

A leptina, proteína transcrita pelo gene da obesidade (ob) e secretada pelos adipócitos, está associada com diversos processos fisiológicos, embora os principais sejam a regulação da ingestão alimentar e o balanço energético (21). Os níveis de leptina se correlacionam positivamente com o grau de obesidade em modelos animais e em humanos (22-24). No homem, a resistência à leptina está associada com o desenvolvimento de obesidade, e está relacionada com o metabolismo da insulina e da glicose. Além disso, mutações no gene do receptor de leptina e presença de diabetes e obesidade foram descritos recentemente (25,26).

A maioria dos indivíduos obesos apresentam níveis elevados de leptina. A deficiência de leptina (mutação no gene da leptina) ou a resistência à ação da leptina (mutação no gene do receptor de leptina) resulta em aumento do neuropeptídeo Y no hipotálamo (NPY). O NPY, que atua aumentando o apetite, causa também hipersecreção de insulina e de glicocorticóides, com secreção subseqüente de leptina. Quando a leptina é ineficaz para reduzir a produção de NPY, um círculo vicioso se estabelecerá, originando um fenótipo marcado pela deposição de gordura ou obesidade, dependendo da ingestão alimentar (27).

A insulina pode regular a expressão do gene da leptina e seus níveis circulantes (28,29) e esta, por sua vez, pode antagonizar algumas ações da insulina através da inibição da fosforilação do receptor de insulina, tendo um papel na resistência insulínica induzida pela obesidade e observada nos pacientes com DM 2 (30). Por outro lado, embora a secreção de leptina não seja modificada por um estado de hiperinsulinemia aguda, a hiperinsulinemia sustentada ou resistência à insulina promove aumento dos níveis de leptina sérica (31-33).

Estudos recentes têm sugerido que a leptina possa exercer alguma regulação no eixo reprodutivo. Esta hipótese partiu de estudos em ratos deficientes de leptina (ob/ob) com hipogonadismo central que, após o tratamento com reposição crônica desta proteína, reverteram este quadro (34,35). A leptina também reverteu o quadro de hipogonadismo hipogonadotrófico associado à inanição (36). O tratamento com leptina em ratas acelerou a puberdade (37). No SNC, a leptina poderia estimular a liberação do GnRH do hipotálamo e LH e FSH da hipófise, provavelmente por mecanismos diretos e indiretos e pela liberação de óxido nítrico (NO). A leptina poderia facilitar a secreção de GnRH através da sua ação em interneurônios secretores de neuropeptídeos, tais como o CART (cocaine and amphetamine regulated transcript peptide) (38), galanina-like peptídeo (39), e/ou MHC (melanocortin-concentrating hormone) (40). Além disso, a leptina poderia aumentar a liberação de NO de interneurônios adrenérgicos, os quais induziriam a liberação neuronal de GnRH pela ativação da guanilato ciclase e cicloxigenase-1. Por mecanismos diretos, a leptina poderia estimular a liberação de LH e, em menor grau, de FSH pela hipófise via ativação da NO sintase nos gonadotrófos (41). O NPY pode ter efeitos estimulatórios ou inbitórios na secreção do GnRH, dependendo de diversos fatores, tais como o sítio de administração de NPY, espécie, exposição crônica ou aguda, grau de maturação sexual (pré-puberal ou adulto), entre outros. Assim, a leptina e o NPY podem afetar a secreção de GnRH por diferentes vias de sinalização (42).

Já foi demonstrada uma atividade sincrônica entre pulsos de LH e de leptina, tanto durante a fase folicular precoce (43) quanto na fase média-tardia do ciclo menstrual em mulheres normais (44), sugerindo que a leptina possa regular as oscilações minuto-a-minuto dos níveis séricos de LH.

Apesar do crescente interesse e progressos no conhecimento da fisiologia da leptina (36), suas relações com o eixo gonadotrófico em pacientes com PCOS começaram a ser estudadas apenas nos últimos anos. Laughlin e cols. (45) observaram uma correlação negativa e dependente do IMC entre níveis médios de LH em 24hs ou amplitude de pulsos de LH em 24hs e concentrações séricas de leptina nas pacientes com PCOS, mas não em mulheres com ciclos menstruais regulares. Por outro lado, Sir-Peterman e cols. (43) demonstraram uma menor sincronia e um retardo de fase entre pulsos de LH e leptina em pacientes com PCOS em comparação com mulheres normais. Estes autores sugerem como sendo mais provável que a leptina regule a secreção GnRH-LH do que vice-versa, já que as concentrações de leptina aumentaram no sangue antes ou concomitantemente com o pico de LH e raramente após. Além disso, a administração de GnRH a estes dois grupos de mulheres estimulou a liberação de LH sem aumentar a liberação de leptina (43). Outro estudo que corrobora esta suposição foi realizado em meninas com puberdade precoce, tratadas com análogos do GnRH, em que não houve alteração da pulsatilidade da leptina apesar da inibição do eixo gonadal (46).

Veldhuis e cols. (47) avaliaram a sincronicidade da secreção de leptina com o LH, a androstenediona e a testosterona em pacientes adolescentes com PCOS não-obesas, comparadas com meninas normais de mesma idade, IMC e insulina basal. O padrão de liberação da leptina foi marcadamente irregular nas pacientes com PCOS. Também houve diminuição da sincronia da secreção da leptina com LH, androstenediona e testosterona, denotando uma quebra do acoplamento leptina-eixo gonadal. Porém, as concentrações séricas de leptina não diferiram entre os grupos (47). Os autores especulam que poderia haver um mecanismo de feedback negativo aberrante exercido pelos androgênios ovarianos na secreção de leptina ou o mecanismo contrário da leptina no eixo hipotálamo-hipófise-gônada (HHG).

Mais recentemente, descrevemos uma correlação negativa entre concentrações séricas de leptina e de LH em pacientes com PCOS, mas não em pacientes com ciclos ovulatórios e hirsutismo idiopático (48). Esta correlação permaneceu significativa mesmo após ajuste para o IMC (tabela 1). Além disso, o modelo de regressão múltipla evidenciou que esta correlação negativa era também independente da presença ou não de hiperinsulinemia. O significado real desta associação negativa entre leptina e LH no PCOS ainda precisa ser elucidado, mas é possível supor, com base nos nossos dados, que a atenuação nos níveis basais ou estimulados de LH em pacientes obesas com PCOS poderia estar relacionada a uma modulação mais frágil do oscilador de pulsos do GnRH por um estado de resistência à leptina.

Os resultados conflitantes da relação da leptina com a função reprodutiva apontam para uma ação bimodal no eixo HHG, dependendo de seus níveis séricos (49). A deficiência de leptina resulta em disfunção do eixo HHG (50), e a administração de leptina em baixas doses pode ter um efeito estimulatório nas vias centrais que regulam a secreção de gonadotrofinas, como observado nos casos de distúrbios alimentares ou de desnutrição. Por outro lado, a leptina em níveis elevados pode ter efeito inibitório sobre o eixo HHG como visto em mulheres obesas (49).

EIXO SOMATOTRÓFICO

Algumas evidências sugerem que o eixo somatotrófico participe dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos na PCOS, embora não haja consenso ainda sobre este tema. As evidências positivas baseiam-se, em parte, no padrão de secreção de GH em condições fisiológicas e suas interações com o eixo reprodutivo feminino, como o aumento crescente na pulsatilidade de GH com a evolução dos estágios puberais até a menarca, a maior freqüência de liberação de GH durante a fase periovulatória do ciclo menstrual (51), as correlações observadas entre GH e níveis de estrogênios circulantes ou com a secreção de LH (52,53).

Por outro lado, é possível que uma redução da secreção de GH possa contribuir para o desenvolvimento de infertilidade em determinadas condições (54,55). Alguns estudos descrevem que a administração de GH associada a drogas indutoras de ovulação pode favorecer o desenvolvimento de folículos e/ou reduzir as doses efetivas destas drogas (52). O Cochrane Reviews analisou seis pequenos estudos, mostrando uma tendência ao benefício do emprego do tratamento adjuvante do GH com gonadotrofinas, para indução de ovulação em protocolos de fertilização in vitro em pacientes com história prévia de baixa resposta ao tratamento convencional de indução da ovulação (56).

Em nível ovariano, o GH pode exercer ações sinérgicas com o FSH nas células da granulosa humana para produzir estradiol e progesterona e com LH para estimular a secreção de androgênios tecais (57,58).

Em pacientes com PCOS obesas e/ou hiperinsulinêmicas, a descrição de concentrações circulantes mais baixas de GH ou da área sob a curva de GH após estímulo (clonidina, levodopa, GHRH, GHRP-6) parece estar diretamente vinculada à presença de obesidade, hiperinsulinemia e aumento dos ácidos graxos livres (59,60). Além disso, a obesidade está associada com um aumento do tônus somatostatinérgico, que, em nível hipofisário, inibe a liberação de GH (47).

Níveis mais elevados de b-endorfina foram descritos em pacientes obesas com PCOS em relação às de peso normal e controles pareadas pelo peso. É possível que o tônus opióide elevado possa contribuir para a supressão do GH em pacientes com PCOS obesas, mesmo quando submetidas ao estímulo com GHRH em período pós-prandial (que costuma gerar aumento paradoxal do GH em indivíduos obesos) (61). Por outro lado, estudos mais recentes avaliaram os níveis de ghrelina entre pacientes com PCOS obesas e de peso normal, não encontrando quaisquer diferenças entre estes dois grupos e seus respectivos controles pareados para o IMC (62).

Nas pacientes obesas com PCOS, pode ocorrer também um aumento dos níveis de IGF-I livre, ocasionado pela menor produção hepática de IGFBP-1 conseqüente à resistência insulínica. Assim, o IGF-I livre poderia potencializar a secreção de androgênios pelas células da teca expostas ao LH (58,63). Finalmente, nestas pacientes obesas com PCOS não foram observadas diferenças nas concentrações circulantes de IGF-I total ou IGFBP-3 em relação a controles de mesmo IMC (60,64-69).

Um aspecto ainda controverso refere-se às inter-relações do eixo somatotrófico na fisiopatologia do PCOS, especialmente naquelas pacientes de peso normal e que não apresentam resistência insulínica. Nestas, ao contrário do observado em pacientes obesas, há relatos de que a secreção de GH pode ser mais elevada. Morales e cols. (11) demonstraram um aumento significativo da amplitude de pulso em PCOS com peso normal contra PCOS obesas e controles emparelhadas pelo IMC, sugerindo uma alteração da regulação neuroendócrina do GH. Este achado foi confirmado por estudos semelhantes, que analisaram a secreção de GH em 12-24hs em mulheres com PCOS e peso normal (63,70). Todavia, estes resultados não foram reproduzidos com testes de estímulo do GH como GHRH, GHRP-6 e GHRH+GHRP-6 (11,61,67). Da mesma forma, os níveis séricos de IGF-1 total, IGF-1 livre, IGFBP1 e IGFBP3 foram similares aos de voluntárias normais de mesmo peso (11). Recentemente, conduzimos um estudo a partir do teste de estímulo com clonidina (0,3mg/via oral) em pacientes PCOS normoinsulinêmicas e de peso normal comparadas a mulheres normais e com hirsutismo idiopático emparelhadas pela idade e IMC. Observou-se uma maior resposta do GH à clonidina nas pacientes com PCOS em relação aos grupos controles (figura 2) (70).

É possível que o GH contribua para as alterações clínicas descritas na PCOS. Um mecanismo possível seria uma ação co-gonadotrófica direta ovariana, contribuindo para o hiperandrogenismo clínico e a anovulação. Esta afirmativa ainda é especulativa, pois é também possível que a elevação da secreção de GH observada nos vários estudos citados seja somente um epifenômeno vinculado ao aumento de androgênios ovarianos e sua conversão periférica em estrogênios, característicos desta síndrome (72). Assim, estudos futuros são necessários para esclarecer os mecanismos subjacentes associados às alterações na secreção de GH observadas em pacientes com PCOS e sua relevância na fisiopatologia desta síndrome.

70. Comim FV, Spritzer PM. Increased growth hormone response to clonidine in non-obese normoinsulinemic patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2003 (in press).

Recebido em 14/04/03

Aceito em 23/05/03

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  10 Nov 2003
• Data do Fascículo
  Ago 2003

Histórico

• Aceito
  23 Maio 2003
• Recebido
  14 Abr 2003