O papel da proteína quinase C no desenvolvimento das complicações vasculares do diabetes mellitus

Role of protein kinase C in the development of vascular complications of diabetes mellitus

REVISÃO

O papel da proteína quinase C no desenvolvimento das complicações vasculares do diabetes mellitus

Role of protein kinase C in the development of vascular complications of diabetes mellitus

Beatriz D. Schaan

Serviço de Medicina Experimental, Unidade de Pesquisa do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul, Fundação Universitária de Cardiologia (FUC), Porto Alegre, RS

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RESUMO

A mortalidade dos pacientes com diabetes (DM) é maior do que a da população em geral e decorre especialmente das doenças cardiovasculares. Os prováveis mecanismos da aterosclerose acelerada nestes pacientes são os efeitos tóxicos diretos da glicose sobre a vasculatura, a resistência à insulina e a associação do DM a outros fatores de risco para doença cardiovascular. O principal determinante do dano tecidual causado pelo DM é a hiperglicemia, resultando em aumento de glicose intra-celular, aumento de diacilglicerol (DAG) e ativação da proteína quinase C (PKC). Esta revisão tem por objetivo compilar os efeitos da hiperglicemia sobre a via DAG-PKC, a disfunção vascular relacionada a ela, e, finalmente, as novas perspectivas de tratamento das complicações crônicas vasculares do DM baseadas na inibição desta via.

Descritores: Diabetes mellitus; Proteína quinase C; Doença cardiovascular; Complicações crônicas

ABSTRACT

Mortality of diabetic patients is higher than that of the population at large, and results mainly from cardiovascular diseases. The putative mechanisms for the progressive atherosclerosis these patients present are direct toxic effects of glucose upon vasculature, insulin resistance, and the association of diabetes (DM) with other cardiovascular risk factors. The main determinant of the tissue damage caused by DM is hyperglycemia, which results in high intra-cellular glucose, high diacylglycerol (DAG) and activation of protein kinase C (PKC). This review intends to compile the effects of hyperglycemia upon the DAG-PKC pathway, vascular dysfunction related to it, and new perspectives regarding treatment of vascular chronic complications of DM based in the inhibition of this pathway.

Keywords: Diabetes mellitus; Protein kinase C; Cardiovascular disease; Chronic complications

UMA EPIDEMIA DE DIABETES MELLITUS do tipo 2 (DM2) vem ocorrendo nos últimos anos, com tendência de crescimento na próxima década (1-3). As complicações do DM2, tanto micro como macrovasculares, emergem como uma das maiores ameaças à saúde em todo o mundo, com imensos custos econômicos e sociais (4).

A doença cardiovascular é responsável por até 80% das mortes em indivíduos com DM2. De fato, o risco relativo de morte por eventos cardiovasculares ajustado para a idade em diabéticos é 3 vezes maior do que o da população em geral (5). Estudo observacional recente demonstrou que o risco de morte por doença arterial coronariana em pacientes com DM2 é semelhante àquele observado para indivíduos sem DM que tiveram um infarto agudo do miocárdio prévio (6).

As razões para a aterosclerose acelerada manifestada em pacientes com DM ainda não são completamente compreendidas, tendo sido sugeridos como mecanismos prováveis os efeitos tóxicos diretos da glicose sobre a vasculatura, a resistência à insulina e a associação do DM a outros fatores de risco (6). Os resultados de vários estudos, especialmente de 2 grandes ensaios clínicos recentes, em pacientes com DM1 (7) e DM2 (8), demonstrando a relação direta entre os níveis de hiperglicemia cronicamente mantida e as complicações micro e macrovasculares, suportam que a hiperglicemia é o fator determinante inicial principal na patogênese das complicações do DM. O aumento de glicose intra-celular é o principal determinante do dano tecidual causado pelo DM, dano este que pode ser reversível quando restaurada a condição de normoglicemia, ou irreversível, mesmo revertida a hiperglicemia, pois se originou de alterações cumulativas em macro-moléculas de vida longa (9).

A glicose, presente no compartimento extra-celular, é transportada para o compartimento intra-celular por difusão facilitada, mediante ação dos transportadores de glicose, especialmente GLUTs 1 e 4. Uma vez dentro da célula, a glicose é metabolisada por glicólise. Menos do que 5% da glicose intra-celular é metabolisada pela via da aldose-redutase, mesmo em condições de hiperglicemia, o que aumenta o fluxo da via do sorbitol, mudando seu potencial redox, e altera vias de transdução de sinais. É possível que a via comum pela qual a hiperglicemia estaria mediando seus efeitos adversos seja a alteração de vias de transdução de sinais, como é a ativação da via diacilglicerol (DAG)-proteína quinase C (PKC) (10). O GLUT 1 é superexpresso em condições de altas concentrações extra-celulares de glicose e hipóxia, e o aumento do fluxo glicolítico resulta em aumento da síntese de novo de DAG (11). Nas células vasculares, a ativação da via DAG-PKC pode alterar várias funções reconhecidamente alteradas no DM.

Vários mecanismos bioquímicos têm sido propostos para explicar anormalidades estruturais e funcionais associadas com a exposição prolongada dos tecidos vasculares à hiperglicemia, tais como: 1) Formação de produtos avançados da glicosilação não-enzimática; 2) Aumento da atividade da aldose-redutase, levando a alterações decorrentes do aumento de sorbitol e redução de mio-inositol; 3) Alterações de radicais livres e estado de oxidação; e 4) Ativação da PKC via acúmulo hiperglicemia-induzido de DAG (12). Não há uma hipótese que unifique estes 4 mecanismos, mas tanto alterações redox causadas pelo aumento do fluxo na via do sorbitol como o aumento da formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) hiperglicemia-induzido podem ser responsáveis por todas as outras alterações bioquímicas. Também o aumento de ROS pode reduzir os níveis de óxido nítrico (NO) e daí ativar a aldose redutase. O aumento do fluxo pela via dos polióis induzido pelo aumento de ROS determina maior conversão de glicose a sorbitol, o que acarreta concomitantemente redução de NADPH e glutationa, o que aumenta o estresse oxidativo hiperglicemia-induzido. O sorbitol é convertido a frutose, resultando em aumento da relação NADH:NAD + , o que aumentaria a síntese de novo de diacilglicerol, e daí ativação da PKC. Por fim, a formação de produtos avançados de glicosilação não enzimática (AGEs), induzida pela hiperglicemia crônica do DM, além de causar dano tecidual direto, também pode aumentar a formação de ROS (13).

Esta revisão tem por objetivo compilar os efeitos da hiperglicemia sobre a via DAG-PKC, a disfunção vascular relacionada a ela, e, finalmente, as novas perspectivas de tratamento das complicações vasculares do DM baseadas na inibição desta via.

O que é a proteína quinase C, suas características, suas funções

Adicionar e remover grupos fosfato é um mecanismo fisiológico importante na regulação de proteínas intra-celulares, as quais podem ser enzimas, receptores ou segundo-mensageiros. Uma série de respostas celulares mediadas por receptores e vias metabólicas podem ser ativadas e desativadas por quinases (enzimas que adicionam grupos fosfato) ou fosfatases (enzimas que removem grupos fosfato) intra-celulares. As quinases e as fosfatases, por sua vez, são reguladas por sinais bioquímicos extrínsecos, tais como hormônios e fatores de crescimento. As quinases celulares são divididas naquelas que fosforilam proteínas em resíduos tirosina (tirosina-quinases) e aquelas que fosforilam proteínas em resíduos serina e treonina (serina/treonina-quinases). A PKC é uma das 3 principais quinases serina-treonina. Ela está envolvida em eventos de transdução de sinais, respondendo a estímulos específicos hormonais, neuronais e de fatores de crescimento. Sua ação é catalisando a transferência de um grupo fosfato do ATP (adenosina tri-fosfato) a várias proteínas substrato. Da mesma forma, a PKC também sofre fosforilações antes de ser ativada, o que ocorre durante sua translocação do citosol para a membrana da célula. Sua ativação e translocação do citosol à membrana plasmática ocorre em resposta a aumento transitório de DAG ou exposição a agentes exógenos, conhecidos como forbol-ésteres (10).

A família PKC inclui 12 isoformas ( a, bI, bII, d, e, g, i, h, l, m, q, z ), classificadas em convencionais (cPKC, cálcio-dependentes, ativadas pela fosfatidil-serina e pelo DAG); original (nPKC, cálcio-independentes, reguladas pelo DAG e fosfatidilserina) e atípicas (aPKC, cálcio-independentes, não requerem DAG para ativação, mas fosfatidil-serina para regular sua atividade). As isoformas são produtos de diferentes genes, exceto PKC b I e b II, que são variantes de um mesmo gene. Estas isoformas são distribuídas em vários tecidos, demonstrando diferenças de acordo com sua localização. Por exemplo, a PKC- b está presente nas ilhotas pancreáticas, monócitos, cérebro e tecidos vasculares (retina, rins e coração). Dentro de uma única célula, as isoformas também exibem diferenças em sua distribuição antes e após translocação após ativação. Sugere-se que funções de cada isoforma associadas a uma determinada célula podem ser conferidas por diferenças na localização sub-celular da PKC após translocação para proteínas específicas (14).

O DAG celular é o principal ativador fisiológico da PKC; deriva de múltiplas fontes, incluindo a hidrólise de fosfatidil-inositídeos, metabolismo da fosfatidil-colina por fosfolipases ou síntese de novo. Também é possível que a ativação da via DAG-PKC induzida pela hiperglicemia seja resultado de glico-oxidação, já que existem evidências de que alguns oxidantes, como H₂O₂ , podem ativar a PKC (13) (figura 1). Aumento do DAG e decorrente ativação da PKC têm sido descritos em tecidos de animais e humanos diabéticos, tais como retina, aorta, coração e glomérulo, mesmo quando o estímulo de hiperglicemia é agudo (15-17), assim como em células vasculares expostas a altas concentrações de glicose no meio de cultura (18).

A hiperglicemia, elevando DAG de diferentes formas, preferencialmente ativa uma ou mais isoenzimas PKC em diferentes tecidos, por exemplo, PKC- b II no coração e aorta (15), PKC- a PKC- bII e PKC- e na retina (16), PKC- a , b I e d nas células glomerulares (19). É interessante observar que a ativação da PKC- b II é a resposta dominante nos tecidos macrovasculares, o que inclui tecido muscular liso e células endoteliais da retina, enquanto que a PKC- b I é predominantemente superexpressa nas células glomerulares em resposta à hiperglicemia (12).

Mecanismos pelos quais a ativação da via DAG-PKC estaria envolvida na gênese das complicações vasculares do diabetes

A ativação da PKC regula uma série de funções vasculares, tais como permeabilidade vascular (20), contratilidade (21), proliferação celular (22), síntese de matriz extracelular (23) e transdução de sinais para várias citocinas e hormônios (24) (figura 2). Como as patologias vasculares do DM caracterizam-se pelas alterações descritas, tem sido especulado um papel patogenético da ativação da PKC sobre estas vasculopatias.

Espessamento da membrana basal capilar e expansão da matriz extracelular

São anormalidades estruturais precoces que ocorrem em vários tecidos, inclusive vasculares no DM (25). Como a membrana basal pode afetar inúmeras funções, como suporte estrutural, permeabilidade vascular, adesão celular, proliferação, diferenciação e expressão de genes, alterações de seus componentes podem causar disfunção celular (12).

A hiperglicemia do DM aumenta a expressão de mRNA de colágeno tipo IV, fibronectina e laminina nos grandes vasos (26) e de colágeno tipo VI no miocárdio (27). Estas alterações podem levar ao enrijecimento do músculo cardíaco, contribuindo para a miocardiopatia diabética.

A expansão de matriz mesangial glomerular e o espessamento da membrana basal dos capilares glomerulares são manifestações precoces clássicas da nefropatia diabética. Histologicamente, observa-se aumento do colágeno tipo IV e VI e fibronectina e redução de proteoglicanos no mesângio. A célula mesangial glomerular é a responsável pela maior expressão da matriz extracelular. Estudos in vitro utilizando células mesangiais cultivadas em meios com alto teor de glicose demonstraram maior expressão de mRNA e síntese protéica de colágeno tipo IV e fibronectina (18), alterações que são mediadas pela ativação da PKC (28).

O aumento de expressão de TGF- b 1 citocina, que estimula a produção de componentes da matriz extra-celular, tem sido implicado no desenvolvimento da expansão mesangial e espessamento da membrana basal no DM (29). Considerando que a ativação da PKC pode aumentar a expressão de TGF- b 1 e a produção de matriz extra-celular, são de interesse os relatos de que os inibidores da PKC podem também prevenir aumentos de TGF- b 1 e matriz extra-celular induzidos pela hiperglicemia em células mesangiais e glomérulos (30). A glicose entra para o interior da maioria das células, inclusive as mesangiais, por difusão facilitada. Este processo é mediado por proteínas integrais de membrana específicas, os transportadores de glicose (GLUTs) (31). Estudos com células mesangiais in vitro demonstraram maior expressão de GLUT1 em meios com alto teor de glicose, levando à maior atividade da PKC e conseqüente estímulo à síntese de proteínas da matriz extracelular (32). Nosso grupo demonstrou recentemente, no modelo de DM por STZ em ratos, maior expressão de GLUT1 em córtex renal, associado à maior excreção urinária de TGF- b 1 e microalbuminúria, o que sugere que, in vivo , o TGF- b 1 também age, assim como in vitro foi demonstrado, aumentando a expressão de GLUT1, o que amplificaria os efeitos deletérios teciduais da hiperglicemia (33). Subseqüentemente, estudamos estas variáveis no modelo animal de hipertensão geneticamente determinada (ratos SHR), com diabetes por STZ e os resultados foram semelhantes, além de observar um efeito aditivo da hipertensão sobre a hiperglicemia em aumentar a excreção urinária de TGF- b 1 (34).

Fluxo sangüíneo vascular

Anormalidades de fluxo sangüíneo e contratilidade vasculares têm sido relatadas em animais e pacientes diabéticos, em retina, rins, artérias periféricas e microvasculatura de nervos periféricos.

Redução do fluxo retiniano no DM foi demonstrada por Bursell e cols., em 1996 (35), e Small e cols., em 1987 (36). Além disto, os ésteres do forbol, que são agonistas da PKC, reduzem o fluxo sangüíneo retiniano, enquanto que os inibidores da PKC normalizam este fluxo, sugerindo que a ativação da PKC teria um papel regulador sobre o fluxo sangüíneo retiniano, possivelmente por ação vasoconstrictora ou aumentando a expressão de endotelina-1 (16,37).

No rim, aumento da taxa de filtração glomerular é uma característica da fase inicial da nefropatia diabética, o que pode relacionar-se à redução da resistência arteriolar induzida pela hiperglicemia e poderia se dever à maior produção de prostaglandinas (38), efeito mediado pela ativação da PKC (39). Não se descarta que a PKC tenha papel regulador sobre a hemodinâmica renal através de interferência sobre a produção de NO (40).

A neuropatia diabética caracteriza-se por diminuição da velocidade de condução nervosa e menor regeneração neuronal, em cuja gênese têm sido implicados efeitos metabólicos da hiperglicemia associados à redução de fluxo sangüíneo ao nervo (41). Como o aumento da atividade da PKC nos vasa nervorum leva à maior resposta contrátil e redução da vasodilatação, foram realizados estudos utilizando inibidores da PKC, os quais demonstraram efeito positivo sobre a condução nervosa, o que se atribuiu à melhora do fluxo sangüíneo aos nervos (42,43).

Contratilidade do músculo liso vascular

Há uma maior resposta contrátil do músculo liso vascular no DM, o que é atribuído parcialmente à ativação da PKC pela hiperglicemia. A normalização da glicemia restaura a resposta contrátil do músculo liso vascular. Um estudo demonstrou que, em contraste com o aumento de contratilidade do músculo liso vascular em resposta a estímulos pressóricos, o estímulo da hiperglicemia acarreta alterações mais sustentadas (44).

Permeabilidade vascular e neovascularização

Uma característica precoce da disfunção vascular do DM, especialmente em vasos da retina e rim, é a maior permeabilidade vascular a macromoléculas circulantes (25). A ativação da PKC aumenta a permeabilidade à albumina e outras moléculas diretamente através de efeito sobre as barreiras formadas por células endoteliais, provavelmente por levar à fosforilação de proteínas cito-esqueléticas que formam as junções intracelulares (45).

A ativação da PKC pode regular a permeabilidade vascular e também a neovascularização via expressão de fatores de crescimento, como o VEGF (vascular permeability factor ), implicado nos processos de neovascularização na retinopatia diabética (46) e em células musculares lisas da aorta (47).

Ativação e disfunção endotelial

O endotélio normal tem papel chave na regulação do tônus vascular pela produção e liberação de fatores de relaxamento e contração, de forma que a disfunção endotelial é um marcador precoce de disfunção vascular. A ativação da PKC diminui a síntese de NO, enquanto que a inibição da PKC aumenta sua liberação. Estudo recente em humanos submetidos a um clampe hiperglicêmico por 6 horas demonstrou que o fluxo sangüíneo do antebraço em resposta à metacolina está reduzido na hiperglicemia, o que é corrigido após o tratamento oral com inibidores da PKC- b . Estes resultados sugerem que a hiperglicemia prejudica a função endotelial, em parte via ativação da PKC- b (48).

A endotelina-1 (ET-1), potente vasoconstrictor, também é sintetizada pelo endotélio. Seu aumento tem sido associado a menor fluxo sangüíneo na retina e nervos periféricos de modelos animais de DM. Estes aumentos têm sido atribuídos à aumento da atividade da PKC, isoformas b e d , mediada pela hiperglicemia (37).

A exposição de plaquetas humanas a altas concentrações de glicose in vitro ou in vivo diminui sua capacidade de causar vasodilatação endotélio-dependente. Este fenômeno é mediado por aumento de níveis de DAG e estímulo da PKC e atividade da fosfolipase A2, conforme resultados obtidos in vitro recentemente por Oskarsson e cols. (49).

Adesão de monócitos

A adesão de monócitos às células endoteliais é um evento precoce importante na formação de ateroma, e que está aumentado no DM. Foi demonstrado aumento da atividade da PKC em monócitos de indivíduos com DM, a qual foi reduzida em 40% com a normalização da glicemia. Como a maior atividade da PKC aumenta a adesão dos monócitos à parede vascular, aumenta a ligação do fibrinogênio e promove sua diferenciação a macrófagos, espera-se, nesta circunstância, progressão dos ateromas (50).

Proliferação de células musculares lisas

Células musculares lisas cultivadas em meios com altas concentrações de glicose apresentam maior atividade da PKC e atividades proliferativas, comparativamente a células cultivadas em meios com concentrações baixas de glicose. Tanto inibidores da aldose-redutase, como da PKC- b , impedem estas alterações (51).

Miocardiopatia

Utilizando camundongos transgênicos que superexpressam especificamente a isoforma b II da PKC no miocárdio, Wakasaki e cols., em 1997 (52), demonstraram que estes animais apresentavam, comparativamente à espécie nativa, hipertrofia ventricular esquerda, necrose de cardiomiócitos, fibrose multifocal e redução da função ventricular esquerda.

O estudo de corações humanos que apresentavam miocardiopatia dilatada ou isquêmica por outros autores demonstrou aumento de 40% na expressão de PKC- b 1 e b 2 de membranas celulares (53).

Atividade da Na-K-ATPase

A Na-K-ATPase é um componente da bomba de sódio que está envolvida na manutenção de funções celulares, tais como integridade, contratilidade, crescimento e diferenciação. Os mecanismos pelos quais a hiperglicemia altera a atividade da Na-K-ATPase têm sido discutidos. A PKC pode regular os níveis de Na-K-ATPase em alguns tecidos pela fosforilação/defosforilação de sua sub-unidade alfa e agir estimulando ou inibindo sua atividade, dependendo do sistema estudado (54).

Possibilidades terapêuticas

Inibidores da PKC- b

A inibição de todas as isoformas da PKC através de inibidores inespecíficos provou-se impraticável pela sua toxicidade. Como os estudos em retina, rins e tecidos vasculares de diabéticos demonstraram que a isoforma preferentemente ativada é a b , um inibidor específico desta isoforma, o LY333551 foi desenvolvido e tem sido testado com resultados interessantes.

Estudos in vitro demonstraram que seu uso reduz a atividade da PKC b II, mas não da PKC a , reduzindo o DAG nos tecidos vasculares estudados. O mesmo estudo comprovou sua efetividade in vivo , demonstrando melhora da hemodinâmica retiniana e renal em ratos com DM (19). Estes inibidores também preveniram a superexpressão de TGF- b , colágeno a 1 e fibronectina em glomérulos de ratos diabéticos, eventos que sabidamente estão envolvidos na gênese da nefropatia diabética (55). Ainda no modelo animal de DM, outros autores demonstraram que o LY333551 determinou normalização de fluxo sangüíneo neuronal e velocidade de condução nervosa (43).

O tratamento de camundongos transgênicos que superexpressam a PKC b II com LY333551 oral resulta em melhora das alterações histológicas e funcionais cardíacas descritas neste modelo animal (52).

Por outro lado, o efeito do LY333551 sobre a atividade proliferativa de células musculares lisas em meios de cultura com alto teor de glicose foi inferior àquele obtido com o uso de epalrestat, inibidor da via da aldose-redutase, mesmo que ambos tenham-se demonstrado efetivos na inibição da PKC isoforma b II (51).

O uso de LY333531 oral (ruboxistaurin mesylate ) em humanos demonstrou que a droga foi bem tolerada em doses de até 64mg/dia, não se associando a efeitos adversos significativos (56,57). Os resultados obtidos em 252 pacientes com diabetes e retinopatia de base tratados com o LY333531 ou placebo por 36-48 meses demonstraram menor progressão da retinopatia sem alterações no controle glicêmico nos indivíduos tratados (redução de 32% no risco de progressão) (56). O tratamento de 205 pacientes com neuropatia diabética periférica com 32 e 64mg/dia da mesma droga foi efetivo em reduzir os sintomas referentes a esta complicação, os quais são freqüentemente incapacitantes (57). Estudos de fase III estão em andamento para indicações de retinopatia e neuropatia diabéticas com lançamento previsto para 2005/2006.

É importante considerar possíveis efeitos deletérios a longo prazo com o uso destas drogas, já que a PKC- b é expressa no cérebro, além de nos tecidos vasculares (58). No tratamento propriamente dito de indivíduos diabéticos, o uso dos inibidores da PKC- b provavelmente será empregado cronicamente, o que não tem precedentes nos estudos apresentados.

Vitamina E

Com o conhecimento de que o DM acompanha-se de aumento do estresse oxidativo, a vitamina E, um anti-oxidante, tem sido estudada, com interesse adicional por inibir a ativação de DAG-PKC em tecidos vasculares e células vasculares cultivadas em meios com alto teor de glicose. O mecanismo envolvido neste efeito provavelmente decorre de efeito inibidor da vitamina E sobre a via da PKC através de sua capacidade em aumentar a atividade da DAG-quinase, portanto, aumentando seu metabolismo a ácido fosfatídico e levando à redução do DAG, e conseqüentemente da ativação da PKC (59).

Injeções intra-peritoneais de vitamina E preveniram aumentos da atividade de DAG e PKC na retina (60), aorta, coração (61) e glomérulos renais (62) de ratos diabéticos. Funcionalmente, na retina e rins há prevenção das alterações hemodinâmicas pelo uso da vitamina E, em paralelo com a inibição da ativação da DAG-PKC. Também o aumento da albuminúria foi prevenido pelo uso de vitamina E nestes animais (63). Portanto, é possível que algum aumento da ativação de PKC no diabetes pode ser resultado de oxidantes em excesso, que sabidamente ativam a PKC e podem ser gerados na hiperglicemia.

Inibidores da HMG-CoA redutase

Evidências de que os inbidores da HMG-CoA redutase diminuem a migração de células musculares lisas vasculares in vitro e in vivo levaram a estudos onde foi demonstrado que estes efeitos se dão diretamente sobre a parede vascular por mecanismos via supressão do aumento do estresse oxidativo induzido pela fosfolipase D e PKC (63). É possível que parte dos efeitos na prevenção da doença arterial coronariana obtidos com o emprego destas drogas se devam a estes efeitos.

Inibidores da enzima conversora

Aos já conhecidos efeitos benéficos dos inibidores da enzima conversora no DM somam-se os resultados de estudo experimental utilizando ramipril, o qual foi efetivo em prevenir o aumento da PKC induzido pelo DM por estreptozotocina na retina, glomérulos e artéria mesentérica, sugerindo que aqueles efeitos benéficos possam ser, pelo menos em parte, mediados pela inibição da PKC em vários tecidos (64).

Considerações finais

A hiperglicemia ativa a via da DAG-PKC. Os fatores iniciantes deste processo são metabólicos, e o principal elemento é a hiperglicemia. O achado de que metabólitos secundários da glicose, como produtos glicosilados e oxidantes, podem também ativar a via DAG-PKC sugerem que esta ativação pode ser o mecanismo comum pelo qual múltiplos co-produtos da glicose exercem seus efeitos colaterais. Não é surpresa que a via DAG-PKC sirva para este papel, porque é uma via de transdução de sinais que sabidamente regula muitas funções e ações vasculares. Nos tecidos vasculares, a isoforma PKC- b parece ser o mediador principal de alterações na proliferação celular, função endotelial, permeabilidade microvascular e formação de colágeno.

A inibição da via DAG-PKC, quer seja através do uso de inibidores da PKC, seletivos para as diferentes isoformas, quer seja pelo uso de vitamina E, aumentando a degradação de DAG e outras drogas de uso mais recente, têm, portanto, potencial promissor na prevenção das complicações vasculares do DM, inovando no tratamento das complicações do DM independente do controle glicêmico. Estudos de longa duração em humanos são necessários para reforçar a utilidade destas drogas como mais uma ferramenta na terapêutica do DM.

Recebido em 06/05/03

Revisado em 04/07/03

Aceito em 06/07/03

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  10 Mar 2004
• Data do Fascículo
  Dez 2003

Histórico

• Aceito
  06 Jul 2003
• Revisado
  04 Jul 2003
• Recebido
  06 Maio 2003