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Aspectos genéticos do hipotireoidismo congênito

Genetic aspects in congenital hypothyrodism

Resumos

Hipotireoidismo congênito (HC) afeta cerca de 1:3000 a 1:4000 recém-nascidos (RN). Numerosos genes são essenciais, tanto para o desenvolvimento normal do eixo hipotálamo-hipófise-tireóide quanto para a produção hormonal, e estão associados ao HC. Cerca de 85% do hipotireoidismo primário é denominado disgenesia tireoidiana e evidências sugerem que mutações nos fatores de transcrição (TTF2, TTF1 e PAX-8) e no gene do receptor de TSH podem ser responsáveis pela doença. Os defeitos hereditários da síntese hormonal podem ser devidos a mutações nos genes NIS (natrium-iodide symporter), pendrina, tireoglobulina (TG), peroxidase (TPO). Mais recentemente, mutações no gene THOX-2 têm sido descritas para defeitos na organificacão. O hipotireoidismo central afeta cerca de 1:20.000 RN e tem sido associado com mutações nos fatores transcricionais hipofisários (POUIF1, PROP1, LHX3, HESX1). A síndrome de resistência periférica ao hormônio tireoidiano é uma doença rara que cursa com hipotireoidismo em alguns tecidos e, freqüentemente, está associada a mutações autossômicas dominantes no receptor beta (TRß).

Hipotireoidismo congênito; Disgenesia tireoidiana; PAX-8; Dishormonogênese


Congenital hypothyroidism (CH) affects between 1:3,000 and 1:4,000 newborns. Many genes are essential for normal development of the hypothalamus-pituitary-thyroid axis and hormone production, and are associated with CH. About 85% of primary hypothyroidism is called thyroid digenesis and evidence suggests that mutations in transcription factors (TTF2, TTF1, and PAX-8) and TSH receptor gene could be responsible for the disease. Genetic defects of hormone synthesis could be caused by mutations in the following genes: NIS (natrium-iodide symporter), pendrine, thyreoglobulin (TG), peroxidase (TPO). Recently, mutations in the THOX-2 gene have also been related to organification defects. Central hypothyroidism affects about 1:20,000 newborns and has been associated with mutations in pituitary transcriptional factors (POUIF1, PROP1, LHX3, and HESX1). The syndrome of resistance to thyroid hormone is rare, implies a hypothyroidism state for some tissues and is frequently associated with dominant autosomal mutations in the beta-receptor (TRß).

Congenital hypothyroidism; Thyroid dysgenesis; PAX-8; Dyshormonogenesis


ARTIGO ORIGINAL

Aspectos genéticos do hipotireoidismo congênito

Genetic aspects in congenital hypothyrodism

Denise Perone; Silvânia S. Teixeira; Sueli A. Clara; Daniela C. dos Santos; Célia R. Nogueira

Departamento de Clínica Médica, Disciplina de Endocrinologia e Laboratório de Biologia Molecular da Faculdade de Medicina - UNESP ­ Botucatu, SP

Endereço para correspondência Endereço para correspondência Célia Regina Nogueira UNESP ­ Faculdade de Medicina Departamento de Clínica Médica Distrito de Rubião Júnior s/nº 18618-000 Botucatu, SP e.mail: nogueira@fmb.unesp.br

RESUMO

Hipotireoidismo congênito (HC) afeta cerca de 1:3000 a 1:4000 recém-nascidos (RN). Numerosos genes são essenciais, tanto para o desenvolvimento normal do eixo hipotálamo-hipófise-tireóide quanto para a produção hormonal, e estão associados ao HC. Cerca de 85% do hipotireoidismo primário é denominado disgenesia tireoidiana e evidências sugerem que mutações nos fatores de transcrição (TTF2, TTF1 e PAX-8) e no gene do receptor de TSH podem ser responsáveis pela doença. Os defeitos hereditários da síntese hormonal podem ser devidos a mutações nos genes NIS (natrium-iodide symporter), pendrina, tireoglobulina (TG), peroxidase (TPO). Mais recentemente, mutações no gene THOX-2 têm sido descritas para defeitos na organificacão. O hipotireoidismo central afeta cerca de 1:20.000 RN e tem sido associado com mutações nos fatores transcricionais hipofisários (POUIF1, PROP1, LHX3, HESX1). A síndrome de resistência periférica ao hormônio tireoidiano é uma doença rara que cursa com hipotireoidismo em alguns tecidos e, freqüentemente, está associada a mutações autossômicas dominantes no receptor beta (TRß).

Descritores: Hipotireoidismo congênito; Disgenesia tireoidiana; PAX-8; Dishormonogênese

ABSTRACT

Congenital hypothyroidism (CH) affects between 1:3,000 and 1:4,000 newborns. Many genes are essential for normal development of the hypothalamus-pituitary-thyroid axis and hormone production, and are associated with CH. About 85% of primary hypothyroidism is called thyroid digenesis and evidence suggests that mutations in transcription factors (TTF2, TTF1, and PAX-8) and TSH receptor gene could be responsible for the disease. Genetic defects of hormone synthesis could be caused by mutations in the following genes: NIS (natrium-iodide symporter), pendrine, thyreoglobulin (TG), peroxidase (TPO). Recently, mutations in the THOX-2 gene have also been related to organification defects. Central hypothyroidism affects about 1:20,000 newborns and has been associated with mutations in pituitary transcriptional factors (POUIF1, PROP1, LHX3, and HESX1). The syndrome of resistance to thyroid hormone is rare, implies a hypothyroidism state for some tissues and is frequently associated with dominant autosomal mutations in the beta-receptor (TRß).

Keywords: Congenital hypothyroidism; Thyroid dysgenesis; PAX-8; Dyshormonogenesis

HIPOTIREOIDISMO CONGÊNITO (HC) é a uma doença que, em regiões iodo-suficientes, afeta cerca de 1:3000 a 1:4000 recém-nascidos, sendo a principal causa de retardo mental (1). O hipotireoidismo primário (HP) pode ser permanente ou transitório. Cerca de 85% do HP permanente é decorrente de defeitos na formação glandular durante a embriogênese e é denominado disgenesia tireoidiana (DT) (2). A DT inclui a hemiagenesia e agenesia (20-42%), o tecido tireoidiano ectópico (35-42%) e a hipoplasia tireoidiana (24-36%). A DT ocorre, na maioria dos casos, de forma esporádica, e evidências sugerem que mutações nos fatores de transcrição (TTF2, TTF1 e PAX-8) muitas vezes são responsáveis pela doença. Os casos de hipoplasia têm sido associados com mutações no gene do PAX-8 e/ou no gene do receptor de TSH. Os defeitos hereditários da síntese hormonal (dis-hormonogênese) ocorrem em 10% dos casos. Os 5% restantes resultam da transferência de anticorpos maternos para a criança (3). O hipotireoidismo central decorre da falta de estímulo do TSH na glândula tireóide e é devido à malformação ou disfunção hipofisária ou hipotalâmica (4) e tem sido associado com mutações nos fatores transcricionais hipofisários (POUIF1, PROP1, LHX3, HESX1) e mutações no TSH beta. A síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano (SRHT) é uma doença rara e que cursa com hipotireoidismo em alguns tecidos. Neste artigo, focaremos os genes responsáveis pelo HC e daremos maior ênfase à DT, relatando os achados moleculares desenvolvidos no laboratório de Biologia Molecular da Disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da UNESP, Botucatu.

HIPOTIREOIDISMO PRIMÁRIO

Disgenesia Tireoidiana

Na grande maioria dos casos, a DT é esporádica, mas, em aproximadamente 2%, é familiar (5). A procura de uma etiologia genética para essa doença de caráter essencialmente esporádico fundamenta-se no fato de o sexo feminino ser duas a três vezes mais afetado do que o masculino, na elevada associação a outras malformações e na descoberta da importância dos fatores transcricionais para o desenvolvimento da tireóide (6).

A tireóide é a primeira glândula endócrina que surge durante o desenvolvimento embrionário. Sua organogênese tem início a partir do espessamento endodérmico (divertículo tireóideo) mediano no assoalho da faringe primitiva. Este divertículo move-se caudalmente e se posiciona em situação cervical final por volta da sétima semana de gestação. As células foliculares, responsáveis pela biossíntese hormonal, derivam quase exclusivamente do primórdio tireóideo. Sua diferenciação começa quando a migração se completa. Evidências sugerem que os fatores de transcrição FOXE1 (forkhead box E1 ­ também conhecido como FKHL15, TITF-2 e TTF2), o NKX2.1 (também conhecido como TITF-1 e TTF1) e PAX-8, são indispensáveis à evolução glandular, seja do ponto de vista migratório como proliferativo (7) (tabela 1).

O gene FOXE1, localizado no cromossomo 9q22, é membro de uma família de proteínas que se liga ao DNA por meio de um domínio forkhead. Durante o desenvolvimento embriológico, o FOXE1 é expresso na tireóide, na bolsa de Rathke, nas estruturas da faringe e folículos do cabelo (8). Em humanos, mutações nos dois alelos têm sido encontradas em casos raros denominados de síndrome de Bamforth, cujo fenótipo é caracterizado por agenesia tireoidiana e defeitos na formação da linha média que incluem palato fendido (9-11). O TTF2 está também envolvido no controle transcricional dos genes da tireoglobulina (TG) e da tireoperoxidase (TPO) (12).

O gene TTF1, localizado no lócus 14q12-q21, codifica uma proteína de 42kDa que se liga ao DNA por meio de uma seqüência definida como homeodomain (fatores transcricionais que têm uma seqüência bem conservada de 61 aminoácidos, o homeobox). No rato, o mRNA Ttf1 aparece na faringe no 9º dia embrionário antes de iniciar a migração dos precursores da célula folicular da tireóide. TTF1 é também expresso no pulmão, no cérebro e na hipófise anterior (13). Na glândula adulta, o TTF1 é um fator transcricional para o gene da TG, da TPO e do receptor de TSH (rTSH) (14). Dois estudos envolvendo 61 (15) e 15 (16) pacientes com DT não identificaram mutação nesse gene. Relato subseqüente de um recém-nascido com síndrome de dificuldade respiratória severa, tireóide de localização normal, concentração de TSH elevada e deleção heterozigótica do cromossomo 14q13 sugeriu que a haploinsuficiência para o TTF1 poderia ser a causa para o prejuízo da maturação pulmonar e da função da tireóide (17). Esse conceito foi fortalecido com a detecção da deleção heterozigótica do cromossomo 14q12-13.3 em duas irmãs com consangüinidade, com HC e com doença respiratória aguda e recorrente (18). Mais recentemente, foram publicadas as descobertas de mutações missense ou frameshift ou deleção cromossomal em pacientes com hipertireotropinemia, doenças respiratórias neonatal e ataxia, mostrando a forte associação de mutações nesse fator transcricional e o fenótipo de déficit neurológico e doença respiratória neonatal (19,20).

O gene do PAX-8, localizado no lócus 2q12q14, é expresso no divertículo tireóideo, no cérebro e no rim. Na tireóide, esse fator transcricional está envolvido no desenvolvimento glandular e na expressão dos genes da TG e da TPO (21). As mutações descritas na literatura (22-24) revelam uma variabilidade nos achados bioquímicos e nas características fenotípicas entre os pacientes (tabela 2). Mutações em um único alelo do gene do PAX-8 são suficientes para gerar o HC em humanos. Por outro lado, ratos heterozigóticos para este gene não apresentam fenótipo patológico (21). Nós descrevemos uma mutação heterozigótica no gene do PAX-8 em um paciente com HC e com hipoplasia da glândula tireóide, e a mesma mutação foi encontrada na mãe da paciente que não tinha o fenótipo de HC. A penetrância incompleta ou a presença de mutações em outros genes PAX-8 poderiam ser a base molecular desses achados (23). Dados não publicados do nosso grupo não evidenciaram mutação no gene do PAX-8 em 15 pacientes portadores de HC por agenesia da glândula.

O gene do rTSH localiza-se no cromossomo 14q31. O receptor é responsável pela intermediação das ações do TSH no crescimento, metabolismo e funções celulares, com o objetivo final de síntese e secreção hormonais. A responsividade ao TSH biologicamente ativo pode estar prejudicada devido a alterações moleculares no seu receptor, denominadas de resistência ao TSH. Total insensibilidade ao TSH resultará em uma glândula tireóide hipoplásica e síntese e secreção reduzidas dos hormônios tireoidianos (25). Na resistência parcial, a concentração de TSH está elevada, porém os níveis hormonais periféricos estão normais, uma condição chamada de hipertireotropinemia eutireoidiana (26). Nesses pacientes, o tamanho da tireóide é normal ou aumentado. Mutações inativantes (com perda de função) homozigóticas ou heterozigóticas compostas no receptor de TSH têm sido encontradas em vários pacientes com hipotireoidismo e hipoplasia (26-29), e uma mutação homozigótica no quarto segmento transmembranoso do receptor foi descrita no modelo experimental de camundongos da linhagem hyt, que apresenta hipotireoidismo severo e glândula com localização normal e hipoplásica (30). A tabela 3 resume todas as mutações do gene do receptor do TSH descritas até o momento (26,27,31-37). Dados do nosso laboratório evidenciaram a presença do polimorfismo, anteriormente descrito por De Roux e cols. (38), no exon 7, no códon 187 do gene do receptor do TSH, em 13 pacientes portadores de hipoplasia. Esse códon codifica a asparagina e essa codificação pode ocorrer pela trinca AAT ou AAC. Encontramos que, em 5 pacientes, a asparagina foi codificada pelo códon homozigótico AAT, em 2 pacientes a codificação da asparagina ocorreu pelo códon homozigótico AAC, e 6 apresentaram o padrão heterozigótico AA.

Dis-hormonogênese da Glândula Tireóide

Dis-hormonogênese refere-se, principalmente, a defeitos em proteínas envolvidas diretamente na síntese de HT e, clinicamente, esses pacientes apresentam bócio.

Defeito no Transportador de Iodeto na Membrana Basal

O transporte de iodeto na membrana basal é realizado pelo NIS (natrium-iodide symporter), gene SLC5A5 no lócus 19p13. Mutações homozigóticas e heterozigóticas compostas têm sido descritas para pacientes com hipotireoidismo associado ao prejuízo na captação de iodeto (39).

Defeito no Transportador de Iodeto na Membrana Apical

O transporte de iodeto na membrana apical é realizado pela pendrina, gene SLC26A4 no lócus 7q31 (40). Mutações nesse gene causam a síndrome de Pendred, uma doença autossômica recessiva definida pela tríade surdez neurosensorial congênita, bócio e teste do perclorato parcialmente positivo (41). Apenas uma pequena porcentagem de pacientes apresenta hipotireoidismo congênito (42). A maioria dos pacientes é eutireóidea, pelo menos sob condições de ingesta normal de iodo. Além disso, a prevalência de bócio parece ser menor, mesmo na presença de mutação no gene em regiões ricas em iodo (43). O padrão de hereditariedade da síndrome é autossômico recessivo e, provavelmente, sua patogênese está vinculada a mutações no gene (44-47).

Defeitos na Síntese da TG

A TG pode ser considerada como um pró-hormônio e é fundamental para a síntese hormonal e para o armazenamento de iodo e hormônios tireoidianos. Seu gene está no lócus 8q24 e contém 48 exons (48). Mutações nesse gene têm sido descritas em seres humanos e em modelos animais (49,50). Quando não tratados, os pacientes, tipicamente, apresentam bócio desde a infância. Dependendo da severidade da doença, os pacientes são hipotireóideos, hipotireóideos subclínicos ou eutireóideos. A concentração sérica de TG pode ser baixa, normal ou elevada. A captação de iodo radioativo é elevada. Geralmente é transmitida por herança autossômica recessiva, embora tenha sido relatada uma família com transmissão autossômica dominante (51). A literatura relata o modelo animal de ratos cog/cog, com defeito na TG e bócio, nos quais a TG alterada fica retida no retículo endoplasmático (52). Mais recentemente, foi descrito o modelo animal de camundongo rdw/rdw com mutação na TG e sem bócio (53,54). O mecanismo pelo qual esses animais não apresentam bócio não está totalmente esclarecido, mas esses modelos servem para evitar a generalização de que HC sem bócio, em humanos, sempre é devido à hipoplasia ou mutação no rTSH.

Defeitos na Organificação de Iodeto

O gene da TPO encontra-se no lócus 2p25. O hipotireoidismo por defeito total na organificação de iodeto incide em cerca de 1:66.000 recém-nascidos, e foram descritas mutações homozigóticas ou heterozigóticas compostas para este gene (55). Para diagnosticar o defeito na organificação do iodeto, realiza-se o teste do perclorato. Este teste consiste na capacidade que esse composto tem de deslocar o I- da captação de iodeto. Assim, classicamente é relatado que, após a administração de uma dose marcada de iodeto radioativo, administra-se o perclorato. Realiza-se a captação inicial de iodo radioativo e, em indivíduos normais, verifica-se que a administração do perclorato não libera mais que 5% do iodo radioativo acumulado anteriormente. Por outro lado, nos pacientes portadores de defeito de organificação, ocorre, após a administração do perclorato, uma imediata e completa liberação do radioiodo intratireoidiano acumulado. Uma descarga maior que 50% indica um defeito completo de organificação, enquanto uma descarga entre 20 a 50% indica um defeito parcial de organificação (56). A literatura também relaciona mutações no gene da TPO com o diagnóstico de defeito parcial na organificação de iodeto (57).

Recentemente, duas NADPH oxidases, THOX1 e THOX2 (também denominadas de LNOX ou DUOX) foram clonadas (58). O gene THOX2 encontra-se no lócus15q21. Mais recentemente, foi descrita uma mutação homozigótica no gene THOX2 que gerou um códon de terminalização em um paciente com severo hipotireoidismo por defeito na organificação. O mesmo autor descreve, nesse gene, três diferentes mutações que levam à perda de função e monoalélicas em três pacientes com hipotiroidismo leve e com descarga de perclorato entre 40 e 66% (59).

HIPOTIREOIDISMO CENTRAL

Defeitos genéticos no desenvolvimento e função da hipófise podem resultar em várias formas de deficiência pituitária hormonal combinada (DPHC). Esses pacientes apresentam deficiência de produção e secreção de um ou mais hormônios produzidos na hipófise anterior, podendo incluir o TSH. A DPHC tem sido documentada em pacientes que apresentam mutações nos fatores transcricionais hipofisários (POUIF1, PROP1, LHX3, HESX1) (60-64). Mutações no POUIF1, também conhecido com PIT1, encontrado no lócus 3p11, resultam em deficiência de GH, PRL e TSH, e, dependendo da localização da mutação, o modelo de transmissão é recessivo ou dominante (60). O PROP1, também conhecido como "Profeta do PIT1", que encontra-se no lócus 5q, é um fator de transcrição para o PIT1 e sua inativação recessiva resulta na deficiência de GH, PRL, TSH, LH e FSH. Os pacientes que foram descritos com as mesmas ou com diferentes mutações no PROP1 mostraram um fenótipo variável (65). A alteração mais freqüentemente encontrada é a deleção em uma repetição AG:301-302delAG. Essa mutação leva à formação de uma proteína truncada no códon 109 (66). Mutações recessivas no fator transcricional LHX3, encontrado no lócus 9q3.4, também causam deficiência de todos os hormônios da hipófise anterior, com exceção do ACTH, e esses pacientes apresentam rigidez da espinha cervical e diminuição na capacidade de girar a cabeça (62). Mutações homozigóticas no HESX-1 (também chamado de RPX/bolsa de Rathke homeobox), que se encontra no lócus 3q21, têm sido associadas a uma síndrome com hipoplasia do nervo óptico e agenesia de estruturas da linha média do cérebro (63,64).

O hipotireoidismo congênito causado por mutações na sub-unidade ß do TSH é uma desordem genética rara, com herança autossômica recessiva. Até o momento, 5 mutações foram evidenciadas na literatura (67).

Resistência Periférica

A resistência ao hormônio tireoidiano (RHT) é um distúrbio hereditário caracterizado por resposta diminuída dos tecidos alvos às concentrações de T3, que, em condições normais, seriam excessivas (68). Os portadores são geralmente identificados por apresentarem níveis de T3 e T4 persistentemente elevados e de TSH normais na ausência de doenças sistêmicas intercorrentes, de uso de drogas ou de alterações nas proteínas séricas transportadoras de hormônio tireoidiano. Os pacientes apresentam fenótipo variável, incluindo bócio, clínica de hipertireoidismo ou hipotireoidismo, atraso na idade óssea, hiperatividade e déficit de atenção. Freqüentemente está associado a mutações autossômicas dominantes no receptor beta para hormônio tireoidiano (TRß) (68). Em uma família com RTH, foi relatada a perda de ambos os alelos do gene do TRß (69). Nosso grupo estudou 5 pacientes com RTH, evidenciando a presença da mutação R320L no códon 320 do éxon 9 em um dos pacientes. Essa mutação havia sido descrita anteriormente por Adams e cols (70). Os outros 4 pacientes não apresentaram mutação nos 10 exons de TRß seqüenciados. Recentemente, outros autores descreveram casos de RTH sem mutação no TRß, indicando a possibilidade de mutações em outros genes, tais como receptor de ácido retinóico, TRa e em coativadores (71).

AGRADECIMENTOS

À FAPESP, processos 99/03570-3, 01/08808-0, 01/13111-8.

À NUPAD (Núcleo de Apoio de Pesquisa Diagnóstico) ­ Universidade Federal de Belo Horizonte, MG.

Recebido em 15/10/03

Aceito em 25/11/03

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  • Endereço para correspondência

    Célia Regina Nogueira
    UNESP ­ Faculdade de Medicina
    Departamento de Clínica Médica
    Distrito de Rubião Júnior s/nº
    18618-000 Botucatu, SP
    e.mail:
  • Datas de Publicação

    • Publicação nesta coleção
      28 Maio 2004
    • Data do Fascículo
      Fev 2004

    Histórico

    • Aceito
      25 Nov 2003
    • Recebido
      15 Out 2003
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