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Paralisia periódica hipocalêmica tirotóxica, uma urgência endócrina: revisão do quadro clínico e genético de 25 pacientes

Thyrotoxic hypokalemic periodic paralysis, an endocrine emergency: clinical and genetic features in 25 patients

Resumos

A paralisia periódica hipocalêmica tirotóxica (PPHT) é uma emergência médica caracterizada por ataques agudos de fraqueza muscular, hipocalemia e tirotoxicose, que desaparece com o tratamento do hipertiroidismo. As crises de paralisia são transitórias, auto-limitadas, associadas com hipocalemia e similares àquelas da paralisia periódica hipocalêmica familiar (PPHF), doença neurológica autossômica dominante. Este estudo descreve o quadro clínico e achados genéticos de 25 pacientes brasileiros com PPHT. A maioria dos pacientes apresentava perda de peso, taquicardia, bócio, tremores e oftalmopatia. Os ataques ocorreram, em sua maioria, durante a noite e tiveram recuperação espontânea, apesar de alguns pacientes evoluírem para quadriplegia e arritmias cardíacas. Todos apresentaram TSH suprimido e T4 elevado, e a maioria anticorpos positivos, indicando etiologia auto-imune. O potássio estava baixo em todos durante a crise. A terapêutica profilática com potássio não preveniu os ataques, mas foi útil para diminuir a força da paralisia durante as crises. Identificamos a mutação R83H no gene KCNE3 num caso esporádico e a mutação M58V no gene KCNE4 numa família com PPHT. Além disso, identificamos polimorfismos nos genes CACNA1S, SCN4A, KCNE1, KCNE2, KCNE1L, KCNJ2, KCNJ8 e KCNJ11. Concluímos que a PPHT é a causa mais comum tratável de paralisia periódica adquirida e deve ser lembrada em casos de fraqueza muscular em pacientes jovens.

Paralisia periódica; Tirotoxicose; Hipocalemia; Canal de potássio; Canal de sódio; Canal de cálcio


Thyrotoxic hypokalemic periodic paralysis (THPP) is a medical emergency characterized by acute attacks of weakness, hypokalemia, and thyrotoxicosis that resolve with the treatment of hyperthyroidism. Attacks are transient, self-limited, associated with hypokalemia and resemble those of familial hypokalemic periodic paralysis (FHPP), an autossomal dominant neurological channelopathy. This study reviews the clinical features and genetic findings of THPP in 25 Brazilian patients. Most patients had weight loss, taquicardia, goiter, tremor, and ophthalmopathy. Most often attacks arose during the night and recovered spontaneously but some patients evolved to total quadriplegia, and few experienced cardiac arrhythmias. All patients had suppressed TSH and elevated T4 and most had positive anti-thyroid antibodies, indicating autoimmunity thyrotoxic etiology. Potassium was low in all patients during the crisis. Prophylactic potassium therapy has not been shown to prevent attacks; however it was useful for curbing the paralysis during the crisis. We identified the mutation R83H in the KCNE3 gene in one sporadic case, and M58V in the KCNE4 gene in one case with family history. Furthermore, we identified other genetic polymorphisms in the CACNA1S, SCN4A, KCNE1, KCNE2, KCNE1L, KCNJ2, KCNJ8 e KCNJ11 genes. We conclude that THPP is the most common treatable cause of acquired periodic paralysis; therefore, it must be included in the differential diagnosis of acute muscle weakness.

Periodic paralysis; Thyrotoxicosis; Hypokalemia; Calcium channel; Sodium channel; Potassium channel


REVISÃO

Paralisia periódica hipocalêmica tirotóxica, uma urgência endócrina: revisão do quadro clínico e genético de 25 pacientes

Thyrotoxic hypokalemic periodic paralysis, an endocrine emergency: clinical and genetic features in 25 patients

Magnus R. Dias da Silva; Maria Izabel Chiamolera; Teresa S. Kasamatsu; Janete M. Cerutti; Rui M.B. Maciel

Laboratório de Endocrinologia Molecular, Disciplina de Endocrinologia (MRDS, MIC, TSK, JMC, RMBM) e Centro de Pesquisas do Genoma J.F. Perez (MRDS, MIC, RMBM), Departamento de Medicina e Disciplina de Genética (JMC), Departamento de Morfologia, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP

Endereço para correspondência Endereço para correspondência Rui M. B. Maciel Laboratório de Endocrinologia Molecular Disciplina de Endocrinologia, Depto. de Medicina Escola Paulista de Medicina - Universidade Federal de São Paulo Rua Pedro de Toledo 781 - 12º andar 04029-033 São Paulo, SP Fax: (11) 5084-5231 e.mail: rmbmaciel-endo@pesquisa.epm.br

RESUMO

A paralisia periódica hipocalêmica tirotóxica (PPHT) é uma emergência médica caracterizada por ataques agudos de fraqueza muscular, hipocalemia e tirotoxicose, que desaparece com o tratamento do hipertiroidismo. As crises de paralisia são transitórias, auto-limitadas, associadas com hipocalemia e similares àquelas da paralisia periódica hipocalêmica familiar (PPHF), doença neurológica autossômica dominante. Este estudo descreve o quadro clínico e achados genéticos de 25 pacientes brasileiros com PPHT. A maioria dos pacientes apresentava perda de peso, taquicardia, bócio, tremores e oftalmopatia. Os ataques ocorreram, em sua maioria, durante a noite e tiveram recuperação espontânea, apesar de alguns pacientes evoluírem para quadriplegia e arritmias cardíacas. Todos apresentaram TSH suprimido e T4 elevado, e a maioria anticorpos positivos, indicando etiologia auto-imune. O potássio estava baixo em todos durante a crise. A terapêutica profilática com potássio não preveniu os ataques, mas foi útil para diminuir a força da paralisia durante as crises. Identificamos a mutação R83H no gene KCNE3 num caso esporádico e a mutação M58V no gene KCNE4 numa família com PPHT. Além disso, identificamos polimorfismos nos genes CACNA1S, SCN4A, KCNE1, KCNE2, KCNE1L, KCNJ2, KCNJ8 e KCNJ11. Concluímos que a PPHT é a causa mais comum tratável de paralisia periódica adquirida e deve ser lembrada em casos de fraqueza muscular em pacientes jovens.

Descritores: Paralisia periódica; Tirotoxicose; Hipocalemia; Canal de potássio; Canal de sódio; Canal de cálcio

ABSTRACT

Thyrotoxic hypokalemic periodic paralysis (THPP) is a medical emergency characterized by acute attacks of weakness, hypokalemia, and thyrotoxicosis that resolve with the treatment of hyperthyroidism. Attacks are transient, self-limited, associated with hypokalemia and resemble those of familial hypokalemic periodic paralysis (FHPP), an autossomal dominant neurological channelopathy. This study reviews the clinical features and genetic findings of THPP in 25 Brazilian patients. Most patients had weight loss, taquicardia, goiter, tremor, and ophthalmopathy. Most often attacks arose during the night and recovered spontaneously but some patients evolved to total quadriplegia, and few experienced cardiac arrhythmias. All patients had suppressed TSH and elevated T4 and most had positive anti-thyroid antibodies, indicating autoimmunity thyrotoxic etiology. Potassium was low in all patients during the crisis. Prophylactic potassium therapy has not been shown to prevent attacks; however it was useful for curbing the paralysis during the crisis. We identified the mutation R83H in the KCNE3 gene in one sporadic case, and M58V in the KCNE4 gene in one case with family history. Furthermore, we identified other genetic polymorphisms in the CACNA1S, SCN4A, KCNE1, KCNE2, KCNE1L, KCNJ2, KCNJ8 e KCNJ11 genes. We conclude that THPP is the most common treatable cause of acquired periodic paralysis; therefore, it must be included in the differential diagnosis of acute muscle weakness.

Keywords: Periodic paralysis; Thyrotoxicosis; Hypokalemia; Calcium channel; Sodium channel; Potassium channel

AS PARALISIAS PERIÓDICAS HIPOCALÊMICAS (PPH) são doenças caracterizadas por ataques agudos e reversíveis de fraqueza muscular, especialmente das extremidades inferiores, associadas com hipopotassemia. As causas mais prevalentes de PPH são a paralisia periódica hipocalêmica tirotóxica (PPHT), secundária à tirotoxicose e a paralisia periódica hipocalêmica familiar (PPHF), doença autossômica dominante (1-6).

A PPHT é uma urgência clínica caracterizada por perda súbita e reversível da força muscular dos membros, sinais de tirotoxicose e hipocalemia durante o período da crise (7,8). É a forma mais freqüente de paralisia flácida aguda adquirida entre adultos, podendo surgir em pacientes com tirotoxicose de qualquer etnia, mas mais prevalente em asiáticos (9). As crises de paralisia são transitórias, remitem espontâneamente e ocorrem com freqüência e tempo de duração variáveis, geralmente à noite, quando o indivíduo tenta se levantar da cama. Nas internações repetidas que precedem o diagnóstico, muitos pacientes são classificados como portadores de doença conversiva e tratados com benzodiazepínicos ou neurolépticos pelo quadro de paraparesia arreflexa.

Apesar da base genética ser conhecida em 3/4 das famílias com PPHF, com mutações descritas nos genes dos canais de cálcio (CACNA1S), sódio (SCN4A) e potássio (KCNE3), a gênese na maioria dos casos de PPHT permanece desconhecida. Relatamos previamente a associação de um caso de PPHT com a mutação R83H no gene KCNE3 (8) e ausência das mutações clássicas demonstradas na forma familiar em nossos pacientes com PPHT (7).

Neste trabalho, descrevemos o quadro clínico e laboratorial de 25 pacientes com PPHT e sumarizamos a pesquisa que temos realizado em nosso laboratório, das causas genéticas possíveis para o entendimento de sua etiologia; seu objetivo é tornar a PPHT uma entidade nosológica mais conhecida, incluí-la de modo sistemático no diagnóstico diferencial das fraquezas musculares agudas e propor uma forma de tratamento mais precoce e efetiva.

CASUÍSTICA E MÉTODOS

Estudo clínico

Estudamos 25 pacientes com PPHT, 20 dos quais seguidos no Ambulatório de Tiróide do Hospital São Paulo, principal hospital da Universidade Federal de São Paulo, por encaminhamento dos médicos do Pronto Socorro ou do Ambulatório de Neurologia; os demais 5 pacientes foram referidos por endocrinologistas com o objetivo de participar do estudo genético. Para esta revisão, todos foram convidados por carta ou telefone e 22 responderam à convocação para reavaliação, revendo-se, assim, a história clínica, diagnóstico, tratamento e evolução; os demais 3 pacientes foram diagnosticados há muito tempo e seguidos apenas nos primeiros anos após o diagnóstico.

Em virtude da complexidade da herança genética racial brasileira, simplificamos a classificação das etnias dos pacientes, incluindo apenas os fenótipos mais evidentes, caucasianos, negros, mulatos, japoneses e ameríndios, divisão possivelmente incompleta (10). Definimos a idade de apresentação da doença como a correspondente ao quadro de tirotoxicose, mas também calculamos o tempo desde o surgimento dos sintomas de paralisia até o diagnóstico definitivo de PPHT. Agrupamos a duração da crise nos intervalos 1-2h, 2h, 4h, 4-6h, 12-24h. Consideramos que a paralisia tinha padrão "noturno" quando a maioria das crises (> 70%) ocorria no período compreendido entre 18h-7h, e padrão "diurno" quando as crises concentravam-se durante o intervalo entre 7h-18h, predominantemente. Analisamos a presença de fatores precipitantes do início da crise, como repouso após atividade física intensa, refeição copiosa, especialmente rica em carboidrato (acompanhadas por ingestão de refrigerantes em volumes acima de 250mL), estresse emocional, vigência de infecção, estado febril, trauma, tabagismo e período menstrual.

Consideramos a paralisia de acordo com o exame descrito pelo neurologista e classificada da seguinte maneira: paraparesia (perda parcial de força dos membros inferiores, mmii), paraplegia (perda total de força dos mmii), quadriparesia (perda parcial de força dos mmii e mmss), quadriplegia (perda total de força dos mmii e mmss); hiporreflexia, quando o paciente apresentava fraca resposta ao reflexo tendinoso patelar, e arreflexia, quando nenhuma resposta era obtida à percussão. Quando o padrão era variável, consideramos o mais freqüentemente descrito (>70%) ou, ainda, aquele relacionado ao momento da hipopotassemia.

Consideramos como sinais e sintomas endocrinológicos aqueles observados no exame descrito pelo endocrinologista. Devido à variabilidade da mensuração do tamanho da glândula tiróide à palpação, simplificamos a avaliação qualitativamente entre presença e ausência de bócio. Considerou-se perda de peso quando houve decréscimo de, pelo menos, 10% do peso corporal prévio; taquicardia quando a freqüência cardíaca estava acima de 100bpm; oftalmopatia quando havia sinais inflamatórios ou proptose ocular.

A proposta de trabalho foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital São Paulo, e o termo de consentimento assinado voluntariamente pelos pacientes.

Dados Laboratoriais

Obtivemos os dados laboratoriais respeitando-se os valores vigentes à época do diagnóstico, especialmente quando mais de um método laboratorial tenha sido utilizado no correr dos anos. Todos os pacientes demonstraram evidência laboratorial de tirotoxicose, ou seja, TSH suprimido com hormônio tiroidiano elevado (T4 livre, T4 total ou T3 total) (11). Em muitos casos, temos medidas também dos autoanticorpos: TRAb (TSH-receptor antibodies) pelo método de radioensaio (BRAHMS, Alemanha); Anti-TPO (Anti-Peroxidase Tiroidiana) e Anti-Tg (Anti-Tiroglobulina) por métodos desenvolvidos em nosso laboratório (12,13), cujos valores normais são títulos inferiores, respectivamente, aos limites: <10U/L; <60U/mL e <40U/mL.

Medimos a concentração de potássio sérico pelo método do eletrodo íon-específico, cujos valores normais encontram-se entre 3,5 e 5,0mmol/L.

Estudo Genético

Parte da metodologia já foi publicada anteriormente (7,8). Extraímos o DNA genômico de leucócitos por meio da coleta de sangue periférico utilizando-se o kit GFXTMGenomic Blood DNA Purification Kit (Amersham Pharmacia Biotech Inc®, Piscataway NJ, USA). Desenhamos primers específicos para o estudo dos genes dos canais de cálcio (CACNA1S), sódio (SCN4A) e potássio (KCNE1, 2, 3, 4, KCNE1L, KCNJ2, KCNJ8 e KCNJ11) de acordo com suas seqüências, obtidas no banco de dados do NCBI e cujos números de acessos são, respectivamente: GenBank Acession NM_000069, M81758, NM_123456, NM_005136, NM_005472, NM_080671, NM_012282, AF153819, BC000544 e D50582.

Realizamos as reações de amplificação em cadeia (PCR) utilizando 100-200ng de DNA genômico em 50µL de volume de reação contendo 10mmol/L Tris-HCl (pH 8,3), 50mmol/L KCl, 200mmol/L de cada dNTP, 1,5mmol/L MgCl2, 1U Taq DNA polimerase (Life Technologies Inc®, Rockville, MD, USA) e 25pmol de cada primer (Life Technologies Inc®, São Paulo, SP, Brasil). As condições de ciclagem para geração dos produtos de PCR consistiram de uma fase inicial a 94°C por 5min, seguidos de mais 35 ciclos a 94°C por 30seg, uma etapa de anelamento de 1min de acordo com a melhor temperatura de anelamento, uma etapa de extensão de mais 1min a 72°C quando os produtos eram acima de 1kb. Os produtos de PCR foram visualizados por eletroforese, através de gel de agarose a 1-2% e corados com brometo de etídio. Purificamos os produtos usando o kit CONCERTTM Rapid PCR Purification System (Life Technologies Inc., Rockville, MD, USA) e os quantificamos, quando necessário, com DNA Mass Ladder (Life Technologies Inc., Rockville, MD, USA) (7,8).

Submetemos, inicialmente, os produtos de PCR já purificados à triagem de detecção de heterocomplexos de conformação através da técnica de SSCP (Single Strand Conformation Polymorphism), quando o produto era menor ou igual a 300bp, ou CSGE (Conformation-Sensitive Gel Electrophoresis), quando acima deste tamanho. De modo resumido, a técnica de SSCP era preparada adicionando-se 4µL do produto de PCR em 2µL de uma solução denaturante contendo formamida a 95%, xileno-cianol a 0,05%, bromofenol a 0,05% e EDTA a 20mM e, posteriormente, aquecido a 95°C por 10mim. As amostras denaturadas eram corridas em gel de poliacrilamida denaturante a 7,5% contendo glicerol a 10%. Após eletroforese em temperatura ambiente, o gel era fixado em etanol e ácido acético (10%/0,5%) e corado em solução de nitrato de prata a 1% e, posteriormente, revelado com hidróxido de sódio e formaldeido a 1,5% e 0,3%, respectivamente (14). A triagem dos produtos de PCR por meio da técnica de CSGE era preparada usando-se 5µL do produto de PCR aquecido a 95°C por 5mim, mantido a 68°C por mais 1h. Antes da corrida em gel de poliacrilamida denaturante a 6% contendo etileno glicol a 10% e formamida a 15%, as amostras eram misturadas em solução também denaturante contendo formamida a 95%, xileno-cianol a 0,05%, bromofenol a 0,05% e EDTA a 20mM. Após eletroforese, o gel era visualizado com brometo de etídio (15). Consideramos o padrão negativo quando a mobilidade eletroforética era igual ao perfil de corrida dos controles normais, e positivo quando o padrão de banda observado no produto de PCR dos afetados com PPHT diferia em relação aos controles.

Os produtos de PCR que apresentavam diferença de conformação eletroforética eram, então, utilizados para seqüenciamento direto, usando o kit ABI Prism® Big DyeTMTerminator Cycle Sequencing Ready Reaction, e submetidos à corrida eletroforética e análise cromatográfica através do aparelho de seqüenciamento ABI 3100 Sequencer (Applied Biosystems®, Foster City, CA, USA). Cada amostra era seqüenciada pelo menos duas vezes e, em ambas as direções, sense e anti-sense (7,8).

Quando observamos alguma variação polimórfica entre nucleotídeos, um painel de 105 controles normais era submetido à mesma triagem para confirmação desta variação na população normal. Consideramos polimórfica a variação com freqüência igual ou superior a 1%. As regiões hot-spot para mutações já conhecidas na literatura foram seqüenciadas sempre, ou seja, mesmo sem mostrar alterações significantes pelos métodos de triagem usados (SSCP ou CSGE) (7,8).

RESULTADOS

As tabelas 1 e 2 resumem os dados clínicos e laboratoriais dos 25 pacientes com PPHT; 24/25 são do sexo masculino, sendo 10 brancos, 8 mulatos, 4 nipo-brasileiros, 2 negros e 1 ameríndio. A maioria tinha entre 20 e 40 anos (20/25) por ocasião do diagnóstico; havia, entretanto, 1 paciente com 18 anos, outro com 19 anos e 3 com idades entre 42 e 45 anos. Na nossa prática clínica, temos estimado uma incidência de 1-2 casos novos por ano.

O diagnóstico de paralisia precedeu o de tirotoxicose em 23/25 pacientes. O tempo entre o início das crises de paralisia e o diagnóstico definitivo de PPHT variou de uma semana até 12 meses; porém, um paciente apresentou sintomas musculares vagos, caracterizando-os como contraturas dolorosas freqüentes à noite por 12 anos antes do diagnóstico definitivo (paciente 2). As crises de paralisia afetaram predominantemente os membros inferiores; 10 pacientes, entretanto, apresentaram extensão da paralisia para os membros superiores, inclusive com perda total da força muscular (quadriplegia). Não houve correlação entre o tipo de paralisia e o tempo de duração da crise, ou mesmo quanto ao período diurno ou noturno dos ataques. As crises ocorriam mais freqüentemente durante à noite (17/24), mais precisamente durante a madrugada; 5 pacientes perceberam que o repouso após exercício extenuante desencadeava as crises, e apenas 2 relataram que as crises aconteciam após refeições de grande conteúdo calórico. Dos 20 pacientes com pesquisa de reflexos, considerados apenas aqueles registrados durante as crises de paralisia, 14 apresentavam hipo ou arreflexia (70%).

Considerando apenas quando examinados por endocrinologistas, 20/25 pacientes apresentavam bócio. Os sinais tirotóxicos típicos de tirotoxicose estavam presentes na maioria dos pacientes (tabela 1). Metade foi tratada durante os primeiros 2 meses com a associação de Metimazol (20-40mg/dia) ou Propiltiouracil (300-600mg/dia) e Propranolol (120-240mg/dia) e, posteriormente, apenas com anti-tiroidianos em doses gradualmente menores ajustadas de acordo com a normalização do quadro clínico e dos níveis hormonais; 2 pacientes receberam exclusivamente Propranolol enquanto aguardavam o diagnóstico; 14 foram submetidos à terapia definitiva com iodo radioativo, cuja dose variou de 8 e 15mCi. Os pacientes 3 e 12 evoluíram assintomaticamente até o presente após tratamento apenas com anti-tiroidiano (Tapazol) por 4 e 6 meses, respectivamente. O paciente 23 tomava fórmulas que continham hormônio tiroidiano, também evoluindo sem crises, após suspensão do composto. Os pacientes 1, 2 e 4 não retornaram ao ambulatório para reavaliação e seguimento.

Aspectos Laboratoriais

A medida do potássio durante uma das crises de paralisia (monitoradas na sala de emergência) variou entre 1,2-3,4mmol/L, com mediana de 2,0mmol/L. Nos casos de mais de uma medida, consideramos a determinação que apresentava o valor de potássio mais baixo. Um paciente (paciente 17) foi submetido ao teste de tolerância à glicose em outro serviço para medição do potássio, uma vez que não havia registro de potássio avaliado durante suas crises.

O TSH estava suprimido em todos os casos. As medidas de T4 total, T3 total ou T4 livre sempre foram elevadas, em pelo menos duas vezes acima do limite superior do método, em todos os casos. Anticorpos anti-tiroidianos (TRAb, Anti-TPO e anti-Tg) foram positivos na maioria dos pacientes testados, apontando para a etiologia autoimune da tirotoxicose.

Aspectos Genéticos

Obtivemos 22 amostras de DNA para o estudo genético. A amostra de DNA do paciente 4 foi obtida através da biópsia muscular quando do diagnóstico em 1989.

As tabelas 3 e 4 mostram os exons estudados, os oligonucleotídeos utilizados para os respectivos genes (CACNA1S, SCN4A, KCNEs, KCNE1L, KCNJ2, KCNJ8 e KCNJ11), o tamanho do produto de PCR, os métodos empregados de triagem de mutações, as variações nucleotídicas identificadas pelo seqüenciamento e o número de pacientes que carregam mutações ou variações.

O paciente 15 apresentou a mutação missense R83H no gene KCNE3, também presente em 2/3 de seus descendentes (8). Nenhum dos demais 21 pacientes estudados geneticamente apresentou mutação nos genes CACNA1S, SCN4A, KCNE1-2, 4, KCNE1L, KCNJ2, KCNJ8 e KCNJ11 (7).

A freqüência dos polimorfismos de nucleotídeos (SNPs) e de aminoácidos em nossos pacientes não foi diferente daquela observada na população controle normal (105 indivíduos), exceto os 2 SNPs encontrados no exon 11 do gene CACNA1S (7).

DISCUSSÃO

A PPHT é a forma mais freqüente de paralisia aguda adquirida no adulto jovem. É uma urgência neurológica e endocrinológica resultante da combinação de 3 fatores, o genético, o ambiental e a tirotoxicose. A intersecção destes fatores torna esta entidade única na literatura médica.

Aspectos Históricos e Epidemiológicos

A primeira publicação descrevendo a associação de perda da força muscular nos membros e doença de Graves num paciente jovem do sexo masculino foi feita por Rosenfeld em 1902 (12); entretanto, Charcot e Moebius já haviam descrito anteriormente um caso de paraparesia em associação com tirotoxicose (13). Em 1931, Dunlap e Kepler descreveram, pela primeira vez na literatura inglesa, 4 casos de doença de Graves em associação com paralisia periódica como entidade nosológica distinta, porém, guardando semelhanças com a forma familial de paralisia periódica hipocalêmica, já conhecida pela neurologia (14). Em 1968, Pereira e cols. relataram o primeiro caso de PPHT no Brasil e estudaram um dos fatores desencadeantes, a relação glicose/insulina na precipitação da crise de paralisia, achados similares aos observados na forma familial (15). Posteriormente, Sterian e Maciel descreveram o primeiro caso de PPHT em nosso serviço, marcando o início do interesse para o entendimento etiopatogênico desta entidade clínica (16).

É muito citado que a PPHT ocorre mais freqüentemente em pacientes asiáticos, especialmente do sexo masculino, tanto que muitos médicos a consideram uma doença exclusiva dessa etnia (17), o que tem prejudicado seu reconhecimento precoce no ocidente (18). No entanto, já se descreveram casos em todas as etnias, incluindo negros, ameríndios, caucasianos, hispânicos e mulatos (19-21). McFadzean e Yeung avaliaram 1366 casos de tirotoxicose em chineses e identificaram história de ataques de paralisia em 1,8% deles (22); na Mayo Clinic, a incidência estimada é de 1/10 da observada nos países orientais, variando entre 0,1-0,2%, aproximadamente (23). A revisão do Ober, em 1992, coletando todos os casos diagnosticados nos Estados Unidos, confirma esta incidência, demonstrando que a ocorrência é mais rara entre pacientes da raça negra, encontrando a distribuição de 45% para caucasianos, 24% para asiáticos, 15,5% para hispânicos, 7% para índios americanos e 7% para negros americanos (19). Considerando nossos 25 pacientes e a casuística média de 4 casos novos por mês de tirotoxicose diagnosticados em nosso ambulatório nos últimos 20 anos, estimamos a incidência total em nosso meio em 0,025%; quando consideramos apenas os casos do sexo masculino, a incidência estimada é de 0,16%. Entretanto, percebe-se que tem havido aumento dessa incidência nos últimos anos (tabela 1), provavelmente por uma conscientização maior dos médicos do Pronto-Socorro em chamar a Endocrinologia sempre que apareça um paciente com paralisia. Além disso, diferentemente da observação da incidência rara de PPHT em negros nos Estados Unidos (19,23), verificamos que a somatória de nossos pacientes de etnia mulata e negra é 10/25 (40%); este aspecto é particularmente importante para que não ignoremos esta entidade clínica no diagnóstico diferencial de paralisias, baseados, apenas, nos aspectos raciais prevalentes (18,24,25). É importante notar que, no Brasil, existe ainda outro aspecto a considerar na incidência de PPHT, pois entre os indivíduos que se consideram brancos, demonstrou-se que a linhagem materna é, em média, 30% de origem ameríndia (26). Em virtude da maior prevalência de PPHT em orientais e latino-americanos (quando comparados a europeus), recentemente observada através de nossa casuística e de outras (6,21,27), poderíamos conjeturar a hipótese de uma herança genética única, cujo gene de susceptibilidade fundador poderia ter se expandido do oriente para o ocidente, possivelmente pela migração de povos nômades orientais pelo estreito de Behring. A caracterização desta migração poderia se dar por meio de estudo de segregação de marcadores genéticos ao longo do cromossoma humano comparativamente aos encontrados como causadores/facilitadores da doença nestas duas populações mais prevalentemente afetadas (18).

No Japão, a incidência de PPHT tem sido significativamente reduzida nas últimas décadas. Quando se comparou as incidências de 1991 e 1957, observou-se uma diminuição de 8,2 para 4,3% nos homens (50%) e de 0,4 para 0,04% (90%) nas mulheres, possivelmente relacionada à menor ingesta de carboidrato e ao maior consumo de potássio registrado no Japão neste período (28).

Como mencionado, a PPHT afeta primariamente pacientes jovens do sexo masculino; naquela revisão de 1366 casos de hipertiroidismo, 13% eram homens e 0,17% mulheres (22). Nossa casuística confirma este achado epidemiológico característico, a razão homem/mulher em torno de 20/1; 24/25 dos nossos pacientes eram homens. Provavelmente existe uma contribuição genética e/ou hormonal (androgênica) na facilitação das crises de paralisia, uma vez que o início dos sintomas ocorre no indivíduo maduro, contrariamente às crises da forma familiar que surgem mais precocemente, antes da puberdade (29), ou se deve à coincidência da época do aparecimento do hipertiroidismo.

A idade do diagnóstico de PPHT coincide normalmente com o pico de incidência da tirotoxicose, ou seja, entre a segunda e a quarta década de vida. A mediana da idade do diagnóstico em nossa casuística foi 24 anos, variando de 19 a 45 anos, semelhante ao demonstrado na literatura (2-6,19). Entretanto, já se descreveu PPHT num menino chinês de 14 anos (Tanner 4) que apresentou paralisia dos membros durante repouso após 1h de intenso jogo de basquete e ter bebido 1 lata da refrigerante, com potássio de 2,2mEq/L (30).

Diferentemente da forma familial, a PPHT surge quase que exclusivamente na forma esporádica (1). Todavia, já foram relatados casos de PPHT com história familiar de paralisia e tirotoxicose (22,31). Na nossa casuística, o caso 12 também apresentava história de paralisia e tirotoxicose na família, muito embora a avaliação clínica criteriosa por meio do prontuário médico ficou inviabilizada, porque o pai (afetado) deste paciente foi diagnosticado e tratado no Japão há mais de 30 anos atrás.

Etiologia

Pacientes com PPHT apresentam crises de paralisia somente durante o período de tirotoxicose, independentemente da etiologia da mesma. A doença de Graves é a causa mais comum relatada por vários grupos de diferentes regiões do mundo, inclusive na nossa casuística (23/25). Devido a esta relação (bócio difuso tóxico e paralisia), pensou-se em etiologia auto-imune para esta entidade, mas a demonstração de casos de paralisia secundários à tirotoxicose exógena e tumoral inibiram o avanço desta teoria; atualmente, podemos considerar que qualquer condição onde haja excesso de hormônio da tiróide é capaz de desencadear a PPHT, tendo-se descrito casos de bócio nodular tóxico (22), Jodbasedow (19), tumor hipofisário produtor de TSH (32) e tirotoxicose exógena por abuso de hormônio tiroidiano em formulações empregadas para emagrecimento (33). Esta última causa foi confirmada em nosso paciente 23.

Desta forma, a associação de paralisia com qualquer das etiologias da tirotoxicose indica que a PPHT é induzida somente em pacientes tirotóxicos susceptíveis e por um mecanismo que não é autoimune. Neste sentido, elaboramos a hipótese, à semelhança de outras formas primárias de paralisia, de que existe uma herança genética que sustenta o caráter de susceptibilidade desta síndrome clínica multifatorial (1,8). Outro argumento que enriquece esta hipótese é a presença do fenótipo semelhante ao de PPHT em modelo animal, com o relato de fraqueza muscular aguda dos membros e da musculatura ventroflexora do pescoço em 4 gatos tirotóxicos; de modo semelhante à PPHT, os gatos também apresentaram hipocalemia importante durante a crise, respondendo prontamente após a administração de potássio (34).

Justificando clinicamente esta hipótese (figura 1), é possível que um paciente que apresentasse PPHT no passado, estando atualmente eutiroidiano, poderia retomar as crises de paralisia se recebesse hormônio tiroidiano exógeno; assim, Okihiro e Nordyke administraram T3 a um paciente que havia tido PPHT 7 anos antes, e observaram o mesmo padrão de crises de paralisia dos membros depois da indução da tirotoxicose exógena (35). Pacientes que suspendem o tratamento com anti-tiroidianos reapresentam os mesmos ataques paralisantes, o que ocorreu em 3/24 dos nossos pacientes. As crises daqueles pacientes que apresentaram recorrência por falha ou suspensão do tratamento não se relacionavam com a intensidade do hipertiroidismo, nem com as características neurológicas da paralisia quanto a extensão, duração, freqüência e período.


Quadro Clínico e Diagnóstico

A PPHT é a causa mais freqüente entre as formas adquiridas de paralisia hipocalêmica. Lin e cols., 2001, revisaram o diagnóstico inicial de paralisia em 97 casos admitidos no pronto-socorro com hipocalemia, e confirmaram PPHT em 39 casos (36). Alguns aspectos são fundamentais para a orientação diagnóstica, pois a síndrome envolve sinais e sintomas neurológicos e endocrinológicos únicos; entretanto, quando separamos os sintomas dependentes da tirotoxicose, o quadro clínico torna-se muito semelhante ao observado na PPHF; porém, alguns aspectos podem ser úteis na distinção destas duas formas de paralisia (tabela 5).

Como pode ser observado, o período de início dos sintomas de paralisia na PPHF acontece antes da puberdade, geralmente entre os 5 e 16 anos, diferentemente dos casos de PPHT cujo período coincide, como já mencionado, com a época de aparecimento habitual da tirotoxicose. O maior número de homens em relação a mulheres entre os afetados com PPHT é bastante evidente, variando entre 10/1 a 30/1 (1-6), fato também observado em nossa casuística, enquanto que na PPHF esta diferença é menos importante (1/1 a 3/1); além disso, os pacientes com PPHF do sexo masculino apresentam crises de paralisia mais intensas e freqüentes. Dois terços dos pacientes com PPHF relatam história de familiares com paralisia, demonstrando claramente o caráter autossômico dominante da doença, e que geralmente se beneficiam da suplementação de potássio. É extremamente rara a história familiar de paralisia nos casos de PPHT, muito embora seja comum o relato de familiares com diversas tiroidopatias, fato observado em 6/20 dos nossos pacientes.

Seis de nossos pacientes relacionaram o desencadeamento das crises com a ingesta prévia de alimento rico em carboidrato e/ou durante o repouso após exercício físico intenso; curiosamente, dois deles relataram paraplegia súbita enquanto estavam sentados, retirando os calçados, após longa partida de futebol. Outros dois relataram ataque de paralisia quando se alimentaram de pizza e refrigerante. Fatores precipitantes, tais como estresse, parada pós-exercício extenuante, menstruação, infecção, estado febril, bebidas doces ou refeições copiosas, são mais freqüentemente citados pelos pacientes com PPHF, provavelmente porque a doença tem curso crônico e é rica de informações. Tipicamente, as crises de paralisia no paciente com PPHT são geralmente mais curtas, entre 30 minutos e 6 horas, comparadas àquelas relatadas pelos pacientes com PPHF, freqüentemente persistindo por mais de 24 horas (1).

Uma das características que melhor distingue estes dois grupos é a evolução da moléstia depois do tratamento. Invariavelmente, pacientes com PPHT evoluem sem ataques de fraqueza muscular após o estabelecimento do eutiroidismo. Infelizmente, pacientes com PPHF apresentam curso clínico diferente, freqüentemente evoluindo para a miopatia crônica, necessitando de tratamento contínuo com diclorfenamida, acetazolamida, espironolactona ou suplementação com cloreto de potássio (29).

O diagnóstico sindrômico de paralisia flácida arreflexa foi feito previamente ao diagnóstico de hipertiroidismo em 20/25 dos nossos pacientes; quer dizer, os pacientes geralmente desconhecem os sinais de tirotoxicose por ocasião do diagnóstico da paralisia e somente procuram o serviço de emergência depois de mais de uma crise. História de perda de peso, palpitações, aumento na freqüência de evacuações e tremor fino de extremidades são confirmadas amiúde pelo paciente somente depois de interrogado. Além disso, os pacientes com PPHT são habitualmente pouco sintomáticos à inspeção clínica. Apenas 2 de nossos pacientes apresentaram ataques de paralisia após o diagnóstico de tirotoxicose. Este fato gera certa dificuldade diagnóstica inicial, sobretudo quando o paciente procura assistência médica na fase de recuperação da força muscular ou no período inter-crise. Além disso, os clínicos elaboram a hipótese diagnóstica baseados apenas na história contada pelo paciente ou acompanhante, pois o exame físico após a crise é normal. Como mencionado, 15 dos nossos pacientes foram tratados como portadores de psicopatia ou neurose, e 7 estavam em uso de psicotrópicos, em geral benzodiazepínicos.

Alguns pacientes relatam associação com dor, enrijecimento e cãimbra muscular horas antes das crises, ou de modo variável durante os períodos inter-crise, mas sem a clareza da característica psico-sensorial de aura como aquela relatada por pacientes com epilepsia, por exemplo. Curiosamente, alguns pacientes reconhecem que a crise melhora com exercício e iniciam movimentos voluntários na tentativa de abortá-la. As crises paralisantes são mais intensas durante o repouso, tipicamente quando o paciente está dormindo e tenta se levantar durante a madrugada. Apesar das crises ocorrerem predominantemente à noite, geralmente entre 4 e 7 horas da manhã, alguns pacientes relatam crises durante o dia; 3 dos nossos pacientes as descrevem como menos intensas, podendo ser, inclusive, abreviadas após movimentos voluntários; o paciente 15, motorista de caminhão, apresentou crise durante o dia, enquanto dirigia e foi prontamente socorrido pela esposa, que viajava ao lado.

É mais freqüente o acometimento dos membros inferiores do que os superiores e, quando os braços estão envolvidos, a paralisia não ocorre necessariamente de forma progressiva e ascendente. Os 9/25 pacientes que referiram quadriparesia ou quadriplegia informam perda da força muscular quase concomitante de todos os membros, sendo os grupos musculares proximais mais intensamente e invariavelmente envolvidos. Apesar do caráter auto-limitado das crises, alguns pacientes evoluem para perda total da força muscular nos quatro membros, que é freqüentemente confundida com lesão medular cervical; 4 dos nossos pacientes foram submetidos a punção liquórica por este motivo, que revelou celularidade e exames bioquímicos normais. Nenhum de nossos pacientes apresentou crise assimétrica, porém, já se descreveram eventos dessa natureza (22).

O acometimento da musculatura respiratória é ainda mais raro. Os pacientes 9 e 20 procuraram o hospital em total apatia, quadriplegia, intensa sudorese, taquiarritmia (±180bpm) e dificuldade respiratória; a gasimetria arterial revelou acidose respiratória; foram submetidos a entubação e somente recuperaram a força muscular após a correção do potássio sérico. Paralisia respiratória e bulbar também já foram relatados como complicações da PPHT em outros pacientes (20). Esta forma rara de comprometimento respiratório, juntamente com o risco freqüente de arritmias, agravada pela concomitância de hipertiroidismo e hipocalemia justifica o tratamento rápido e intensivo desses pacientes. Vinte dos nossos pacientes tinham relato de taquicardia sinusal e 4 dos que tiveram registro eletrocardiográfico apresentavam extra-sistolias ventriculares; nenhum deles necessitou tratamento anti-arrítmico especial, exceto, porém, o paciente 9, que recebeu ß-bloqueador endovenosamente para controle da taquicardia após a entubação.

As funções mental e sensorial são normais nos pacientes com PPHT, embora pareçam ansiosos, logorréicos e facilmente irritáveis, como se observaria comumente em um paciente tirotóxico (3-6). Exceto num evento relacionado ao paciente 9 e queixas variáveis de formigamento em 3/24, nenhum dos demais casos apresentou rebaixamento do nível de consciência, confusão mental ou perda de sensibilidade tátil ou dolorosa.

Uma das características mais marcantes do exame clínico é o achado paradoxal de hiporreflexia ou arreflexia num paciente apresentando sinais de tirotoxicose, no qual esperaríamos reflexos tendinosos exaltados. Em nossa casuística, 56% apresentaram padrão predominante de paralisia do tipo hipo ou arreflexa; não foi considerado o exame neurológico quando obtido inter-crises. A pesquisa de reflexos tendinosos pode, portanto, auxiliar no diagnóstico, uma vez que está reduzida ou ausente durante as crises de paralisia e prontamente se recupera, com resposta normal ou exacerbada depois ou entre as crises, permanecendo normal após iniciado o tratamento.

Os sinais clássicos de hipertiroidismo, tais como bócio, perda de peso, aceleração do hábito intestinal, tremor, taquicardia, sudorese, intolerância ao calor e pele quente, assim como a presença de exoftalmopatia, foram identificados na maioria dos casos (> 90%), quando o exame clínico foi revisado pelo endocrinologista, porém, era freqüentemente ignorado entre outros clínicos menos atentos; observação semelhante é relatada na literatura (29).

O caráter periódico, de padrão variado de intensidade, freqüência e duração das crises de paralisia, além dos sinais pouco expressivos de hipertiroidismo somados à pouca familiaridade desta urgência pelos intensivistas, torna esta entidade clínica esquecida e de difícil diagnóstico; 9 dos nossos pacientes aguardaram mais de 6 meses com sintomas para que se fizesse o diagnóstico definitivo de PPHT.

Diagnóstico Laboratorial e Exames Complementares

A característica marcante no diagnóstico de PPHT é a presença de valores baixos de potássio sérico em associação com níveis elevados dos hormônios tiroidianos. A hipocalemia não indica depleção do estoque corporal total, que está normal. Na nossa casuística, a mediana do potássio observada durante a crise de paralisia foi 2,0mmol/L. Vários estudos indicam que o potássio diminui no plasma agudamente devido ao influxo aumentado para o espaço intracelular durante a crise (37). Os níveis mais baixos de potássio sérico, apenas comparados aos obtidos nos pacientes com hipermineralocorticismo tumoral, registram-se na PPHT e, menos freqüentemente, na PPHF. O organismo reage espontaneamente na tentativa de restabelecer o nível de potássio, o que se traduz clinicamente pela melhora gradual da força muscular. Não é infreqüente surpreender o potássio normal, ou atipicamente elevado, denominado efeito rebote, quando se tarda na coleta do exame. Este fenômeno deve-se à recuperação espontânea do potássio sérico que ocorre previamente à recuperação gradual da força muscular. Este fato também contribui para a confusão diagnóstica na unidade de emergência (6,38).

Em virtude da variabilidade da apresentação dos sinais clássicos de hipertiroidismo, a medida do TSH e T4L é mandatória para confirmação diagnóstica. Todos os nossos pacientes apresentaram TSH abaixo do limite inferior e elevação dos níveis de T4 ou T3. A absoluta maioria dos pacientes apresentou TRAb positivo (>10U/L), reforçando o diagnóstico de doença de Graves, mas outros 2 apresentaram bócio difuso tóxico com TRAb negativo (paciente 9 e 10). A maioria apresentava anti-Tg e anti-TPO positivos, sugerindo também a etiologia autoimune da tiroidopatia. Um deles ficou tirotóxico por ingestão exógena de T3 (paciente 23). Outros exames complementares, como ultra-sonografia e cintilografia de tiróide, podem ser necessários para a elucidação etiológica e indicação do tratamento mais adequado do hipertiroidismo, concomitante ao questionamento do uso de medicamentos como amiodarona, iodo ou outras composições farmacológicas contendo hormônios tiroidianos.

Alguns pacientes também apresentam hipofosfatemia durante a crise, que se corrige com a recuperação espontânea ou assistida do potássio, não sendo necessária reposição com compostos fosfatados (20). O nível de cálcio sérico mostra-se normal na maioria dos casos e, quando levemente alterado (cálcio iônico), não se correlaciona com a intensidade, freqüência ou duração das crises.

O exame eletroneuromigráfico em pacientes com PPHT é inespecífico durante as crises e normal nos intervalos entre as crises (39); nesse trabalho, em 8 pacientes chineses testados durante a crise, observou-se padrão miopático que desapareceu após a remissão da tirotoxicose. Dentre as alterações miopáticas, encontrou-se diminuição na duração do potencial de ação muscular, aumento do potencial polifásico e redução da amplitude do potencial evocado; a função do neurônio motor periférico estava normal durante o período de crise, sendo a fraqueza muscular atribuída a lesão exclusivamente miopática. Seis dos nossos pacientes foram submetidos a eletroneuromiografia e 4 apresentaram exame normal, não auxiliando no diagnóstico.

Os achados histológicos obtidos através da biópsia muscular também não são específicos, podendo ocorrer em todas as formas de paralisia periódica; 3/5 dos nossos pacientes submetidos a biópsia apresentaram padrão de miopatia vacuolar e agregados tubulares, enquanto que em 2 a biópsia era normal (40). Por outro lado, em 17 casos de PPHT biopsiados, nenhuma anormalidade foi identificada em 23,5%; proliferação nuclear em 35,5%; atrofia muscular em 29,4%; núcleos centrais em 23,5%, infiltração gordurosa em 17,8%; e agregados e vacúolos em 11,8%. Dez destes foram analisados por microscopia eletrônica, que confirmou o achado de vacuolização em 90%; alterações mitocondriais em 100%, acúmulo de grânulos de glicogênio em 100% e alteração no sistema T sarcolemal em 40%. O aspecto importante foi a ausência de correlação entre os achados histopatológicos e a intensidade das crises ou o nível de hipocalemia (41,42). Outro estudo baseado na biópsia de 3 pacientes demonstrou que o hormônio tiroidiano não somente causa distúrbio do metabolismo mineral, mas, sobretudo, mudanças estruturais de membrana sarcolêmica e sistemas T, que possivelmente afeta o processo de excitação-contração na musculatura esquelética, resultando em paresia ou paralisia (43).

Como mencionado, a punção liquórica é desnecessária nos casos de PPHT; 4 de nossos pacientes foram puncionados e o exame mostrou-se normal. É freqüente a indicação deste exame pelo intensivista devido à incerteza diagnóstica, sobretudo nos pacientes pouco sintomáticos, na tentativa de afastar outros diagnósticos diferenciais como meningoencefalite, síndrome de Guillan-Barré, neuropatia alcoólica e mielopatias, apesar do diagnóstico de histeria ser o mais freqüentemente confundido com PPHT. O exame cuidadoso nestes casos poderia evitar a punção, pois não apresentavam história de febre, acidente, síndrome compressiva medular ou tumoral, infecção, rebaixamento do nível de consciência, rigidez cervical, fraqueza muscular de início insidioso e progressivo que justificasse a indicação do exame. Ao contrário, procuraram o pronto-socorro exibindo sinais clássicos de hipertiroidismo, inclusive um deles com oftalmopatia evidente (paciente 11).

Fisiopatologia

Várias evidências sugerem que os hormônio tiroidianos têm papel central e revelador de um defeito genético que se mantém camuflado durante o estado fisiológico, equilíbrio que se desfaz durante a tirotoxicose (7,44).

Vários trabalhos têm demonstrado que a atividade da bomba de 3Na+/2K+ ATP-ase está aumentada em pacientes com PPHT quando comparada à obtida em indivíduos normais e pacientes tirotóxicos sem paralisia, a despeito do grau semelhante de hipertiroidismo envolvido (45). Um outro estudo que media a atividade da bomba de 3Na+/2K+ ATP-ase em eritrócitos revelou que os pacientes com PPHT apresentaram decremento menor de atividade enzimática em resposta à tirotoxicose que naqueles sem paralisia (46). A precipitação das crises por ingesta rica em carboidrato é associada com uma queda muito discreta da concentração sérica de potássio, provavelmente devido ao aumento da atividade da bomba de 3Na+/2K+ ATP-ase, porém, com um aumento significativo no estoque sangüíneo celular total (47). As diferenças encontradas são sutis, sugerindo, portanto, que este mecanismo não deve ser o único envolvido na fisiopatologia.

Pacientes com PPHT apresentam resposta hiper-insulinêmica durante as crises ou insulinemia basal aumentada entre as crises (48); também observou-se aumento na concentração plasmática de glicose (antes e depois do tratamento: 147mg/dL vs. 87mg/dL) em associação com aumento de insulina (antes e depois do tratamento: 655U/L vs. 20,9U/L), o que demonstra que a resposta precede o ataque de fraqueza muscular, assim como diminuição da afinidade à insulina em eritrócitos durante a crise, avaliados em 2 casos (49). Outro trabalho reforça este achado e associa o papel fisiopatológico da insulina (hiperinsulinemia) com o aumento da atividade da bomba de 3Na+/2K+ ATP-ase nesta síndrome. Assim, os 4 pacientes com PPHT que apresentaram aumento significativo da área sob a curva (ASC) de resposta insulínica (ASC 189,6 ± 100,6 vs. 98,5 ± 53,4) e atividade da bomba de 3Na+/2K+ ATP-ase plaquetária (601 ± 99,3 vs. 482 ± 109,4) recuperaram os níveis de insulina e atividade enzimática de modo semelhante aos indivíduos controles após o tratamento com anti-tiroidiano (50).

O paciente 7 foi internado por interesse de pesquisa, em 1996, para teste de tolerância oral a glicose com medidas de glicose, insulina e potássio. O paciente estava em jejum de 8 horas e o teste foi realizado às 7 horas da manhã; apresentou paraparesia arreflexa em 30 minutos com os seguintes valores de glicose (mg/dL)/insulina (U/L) e potássio (mEq/L): basal: 70/25 e 3,5; 30min: 165/143 e 2,7; 60min: 158/165 e 3,4; 90min: 112/240 e 3,6; 120min: 101/178 e 3,4; 180min: 56/27 e 3,9; 240min: 70/78 e 3,5. Este perfil hiperinsulinêmico de resposta ao estímulo com glicose está em consonância com o descrito classicamente na literatura (48-50); este teste foi evitado posteriormente pelos riscos de arritmia e desconforto dos pacientes. Desta forma, desaconselhamos testes de estímulo, quer com glicose, quer com insulina. Em todo caso, este fenômeno reforça a condição transitória e dependente do excesso de hormônio tiroidiano e insulina no desencadeamento do ataque de paralisia.

Os hormônios tiroidianos também atuam indiretamente através do aumento do tônus adrenérgico, o que é traduzido clinicamente pela melhora sintomática quando os pacientes com PPHT estão tomando Propranolol, cuja atividade ß-bloqueadora é capaz de prevenir o surgimento de novas crises (51).

Outro mecanismo fisiopatológico combinado pelo qual o hormônio tiroidiano pode atuar no desencadeamento da crise é devido à alteração da enzima que faz a depuração do cálcio citoplasmático do músculo cardíaco e esquelético ­ Ca+2 ATP-ase, para o retículo sarcoplasmático. Estudo utilizando músculo esquelético tem demonstrado que a atividade da bomba de Ca+2 ATP-ase está reduzida durante o ataque de paralisia, e este achado se correlacionava com a intensidade da crise e o grau de hipocalemia (52).

Os pacientes tirotóxicos são geralmente hiperfágicos e ansiosos. Classicamente, conhece-se o papel da ingesta aumentada de carboidrato e estresse como precipitantes. Estudos na literatura têm apontado para o nível cronicamente elevado de aldosterona como facilitador das crises, especialmente quando induzido pelo aumento endógeno da corticotropina (ACTH) (53). Entretanto, outro estudo com 7 pacientes com PPHT sugeriu que o hiperaldosteronismo não era o indutor da paralisia por si, mas que esta se devia à depleção de volume e à alteração na homeostase do potássio plasmático previamente induzido pela infusão de glicose e insulina; nestes 7 pacientes, a crise de paralisia ocorreu dentro dos primeiros 90min em 6 deles (54).

O mecanismo pelo qual a hipocalemia ocorre durante a crise ainda não está esclarecido. Possivelmente existe uma alteração no potencial de repouso da membrana muscular esquelética causando a falha do complexo excitação-contração. Estudos eletrofisiológicos utilizando fibra muscular intercostal de pacientes com PPHF mostram que, durante os ataques de paralisia, as fibras estão despolarizadas no intervalo ­60mV a ­50mv quando comparadas ao potencial de membrana de repouso fisiológico a ­90mV. Este estado despolarizado do músculo afetado, ou seja, mais eletropositivo, inativa a abertura dos canais de sódio que inibe a propagação do potencial de ação (55). Este fenômeno fisiopatológico, conhecido como depolarization induced loss of muscle excitability é considerado a via final comum envolvendo os casos de PPHF que apresentam mutações nos genes que codificam os canais sódio (SCN4A) e potássio (KCNE3), guardadas as diferenças de propriedades eletrofisiológicas destes canais (55-58).

Além da observação de que as fibras musculares (despolarizadas) dos pacientes com PPHF têm limiar aumentado do potencial de ação, a fração de fibras excitáveis também diminui com o aumento da despolarização da fibra. Interessantemente, a insulina contribui para reduzir a condutância dos canais de potássio (Kir, the inward rectifier potassium channel), potencializando o estado despolarizado das fibras através da inibição do efluxo de íons potássio para o extracelular (59). Achados semelhantes foram encontrados em outro trabalho, que mostrou diminuição da corrente de potássio para fora da célula através dos canais de potássio dependentes de ATP (60). Estes canais são um dos mais abundantes canais de potássio no músculo esquelético entre as espécies humana e animal e são tão importantes quanto o canal similar de potássio da célula beta-pancreática responsável pela secreção de insulina.

O hormônio tiroidiano poderia atuar modulando estes canais em vários níveis, transcricional ou pós-transcricionalmente, ou, ainda, indiretamente, através de outras proteínas auxiliares do tipo cinase ou fosfatase (61-64). Mais recentemente, Watanabe e cols., utilizando músculo atrial de rato, demonstraram que o T3 aumenta as correntes iônicas para fora, através da modulação transcricional dos canais de potássio voltagem-dependentes (Kv 1.5) e retificadores para dentro (Kir), enquanto que diminui as correntes iônicas para dentro, especialmente pela diminuição da expressão do RNA mensageiro dos canais de cálcio do tipo L (Cav 1.2) (65). Desta forma, o excesso de T3 poderia precipitar a crise nos casos de defeito primário de um destes genes de canais iônicos envolvidos. Uma outra via de efeito não genômico do hormônio tiroidiano pode ser extrapolada pelo estudo do efeito da temperatura sobre o funcionamento dos canais de sódio no músculo esquelético, que indica que a corrente despolarizante altera-se na direção da despolarização quando há elevação de temperatura (66).

Além disso, demonstrou-se em tecido cardíaco que o hipertiroidismo altera não apenas o metabolismo do Ca+2 através da modulação da expressão gênica de canais iônicos, mas também através da resposta muscular ao Ca+2 mediada pela redução do pH intracelular (67). Se considerarmos uma resposta semelhante no músculo esquelético, isso é particularmente importante quando se soma a acidose láctica transitória gerada pelo exercício físico, fator precipitante das crises. No repouso, após exercício, desfaz-se a troca do potássio pelo hidrogênio acumulado intracelularmente durante a atividade física. Uma falha no efluxo do potássio poderia perfeitamente potencializar o estado despolarizado da fibra, como discutido acima, pelo acúmulo de carga eletropositiva no meio intracelular, resultando em precipitação de mais uma crise.

Os hormônios sexuais, especialmente estradiol e testosterona, parecem ter papel protetor (estradiol) ou coadjuvante e facilitador (testosterona) para PPHT, como sugerem os trabalhos sobre a modelação da expressão do canal Kv4.3 sob o controle dos hormônios sexuais (68). Também conhecemos a desproporção significativa entre homens e mulheres afetados nesta doença. Este efeito pode, também, ser do tipo transcricional ou pós-transcricional (69), pois estudo eletrofisiológico em músculo cardíaco de camundongos e coelhos evidencia diferenças durante a fase de repolarização precoce da fibra, visualizados eletrocardiograficamente pela onda T, entre os animais do sexo feminino (70), que apresentam gradiente de dispersão transmural de correntes de cálcio ICa,L maior no epicárdio que endocárdio dos ventrículos. Estes achados, somados ao prolongamento do intervalo QT maior em mulheres, sugere maior susceptibilidade a arritmias neste grupo (71). Este binômio proteção/potenciação poderia, por conseguinte, afetar também a repolarização muscular esquelética, tornando o paciente do sexo masculino, diferente do observado no tecido cardíaco, mais susceptível à paralisia (71,72).

Uma proposta integrada para o entendimento da possível fisiopatologia na PPHT está resumida na figura 2.


Tratamento e Evolução

O tratamento definitivo precoce visando restabelecer o eutiroidismo é o mais aconselhável nos casos de PPHT, quer utilizemos a terapia clínica, radioterápica ou cirúrgica. A cura dos episódios de paralisia com a recuperação do eutiroidismo é a marca mais importante na caracterização desta entidade clínica.

Aconselhamos a dose terapêutica com iodo radioativo nos casos de bócio difuso e nodular tóxico, com ênfase especial na antecipação da tomada da dose de 131I nos casos de PPHT, tendo em vista os riscos de comprometimento respiratório, arritmia cardíaca e de um eventual acidente (trauma físico no ambiente doméstico ou durante o trabalho) pela tentativa infrutífera de ficar de pé e andar.

Todos os nossos pacientes que apresentaram hipocalemia durante a crise em ambiente hospitalar foram tratados com suplementação de potássio. A mediana do potássio entre os pacientes que tiveram a medida registrada durante uma das crises (22/25) foi 2,0mEq/L. Três deles receberam cloreto de potássio, 25-50mEq/L, na forma endovenosa, e os demais por via oral. Todos recuperaram a força muscular após tratamento com potássio, em geral após 2 a 15min. Aqueles que já conheciam o diagnóstico de PPHT relataram, também, diminuição do período da crise após a tomada do potássio. Todavia, o nível de potássio normaliza-se espontaneamente sem a reposição, graças ao efluxo gradual do potássio que estava seqüestrado no intracelular para o meio extracelular. A razão pela qual se indica o tratamento com potássio durante a crise deve-se à prevenção do estado arritmogênico agravado pela tirotoxicose. A suplementação com cloreto de potássio entre as crises é totalmente desnecessária e desaconselhável. Dois dos nossos pacientes apresentaram fenômeno de rebote após tomada de potássio oral (5,8 e 6mEq/L), porém, sem sintomas clínicos aparentes. Este fenômeno também foi observado em outros casos, sobretudo quando foi administrado em dose acima de 50mEq/L endovenosamente; num deles, o potássio de 1,9mEq/L na crise evoluiu para 6,4mEq/L depois de 10 horas (20). Provavelmente, isto deveu-se à somação da resposta fisiológica do efluxo de potássio com a dose administrada, configurando, assim, o outro extremo de risco para arritmias cardíacas. Sugerimos a administração preferencialmente oral ou endovenosa de 25-50mEq/L em fluxo lento (2 horas), somente durante a crise e se for assistida no hospital, devendo ser suspensa aos primeiros sinais de movimento dos membros.

Metade dos pacientes receberam Propranolol como tratamento inicial até confirmação diagnóstica do hipertiroidismo ou adjuvante ao anti-tiroidiano. Dois destes receberam Propanolol como tratamento isolado e não apresentaram crises de paralisia durante o período de 1 a 3 semanas enquanto aguardavam exames conclusivos.

Indicamos o Metimazol em dose única diária de 20-40mg/dia em 17 pacientes; 4 pacientes receberam Propiltiouracil na dose de 600-800 a cada 8 horas. Nossa preferência pelo Metimazol é devida à conveniência posológica, pois é efetivo em uma dose diária. O Propiltiouracil foi mantido quando o paciente era admitido no ambulatório para seguimento já com o seu uso. Estes anti-tiroidianos foram mantidos até, pelo menos, 3 dias antes da dose terapêutica com 131I. Dois pacientes foram encaminhados para 131I diretamente apenas em uso de Propranolol.

Preferimos o tratamento definitivo com 131I ao tratamento clínico prolongado em 14 pacientes pela eficácia, segurança, custo e viabilidade terapêutica, além de menores complicações. Dois pacientes, que não haviam aceitado dose terapêutica com iodo, reapresentaram crise de paralisia semelhante às anteriores ao tratamento logo após 2 semanas da suspensão voluntária do anti-tiroidiano. Dois necessitaram de uma segunda dose de 131I após 9 meses à primeira dose. Todos os pacientes que receberam dose terapêutica com 131I evoluíram com hipotiroidismo, recebendo reposição hormonal com levotiroxina.

Os pacientes com PPHT devem ser orientados quanto à possibilidade de piora ou precipitação das crises se expostos aos fatores desencadeantes. Portanto, deveriam ser advertidos para não abusar da ingesta de carboidrato de rápida absorção, assim como aguardar até a recuperação do eutiroidismo para retornar à prática esportiva mais intensa.

Acetazolamida está contra-indicada nos casos de PPHT, muito embora seja uma das drogas de escolhas no tratamento da PPHF. Um caso de PPHT confundido com PPHF e, portanto, tratado com Acetazolamida custou ao paciente paralisia muscular corporal quase total após duas semanas de tratamento (73). Um dos nossos pacientes já usava Espironolactona antes de procurar o nosso serviço, com relativa melhora na freqüência das crises. Esta droga foi usada com sucesso em PPHT pelo seu efeito em manter o potássio plasmático (22).

Todos os casos de PPHT evoluem bem, sem sintomas, após recuperação do eutiroidismo clínico, e esta evolução benigna configura outra característica desta entidade. Entretanto, 3 casos de óbito atribuídos a PPHT já foram relatados (74,75), muito embora não saibamos com clareza nos 2 primeiros casos, se pela extensão da paralisia ou pelos efeitos tirotóxicos do tipo insuficiência cardíaca, arritmias ou caquexia metabólica. No terceiro caso, ignorou-se o diagnóstico de PPHT e o paciente recebeu infusão intravenosa de glicose, o que provavelmente aumentou o influxo de potássio intracelular com agravamento da crise, com o paciente falecendo por insuficiência respiratória e cardíaca.

Dois dos nossos pacientes queixaram-se de cansaço muscular generalizado, porém sem história similar de paresias após o tratamento definitivo do hipertiroidismo, possivelmente devido a miopatia hipotiroidiana não controlada clinicamente. Curiosamente, o filho do paciente 15, que carrega a mutação R58H (vide abaixo), apesar de eutiroidiano, também apresenta queixa vaga de cansaço muscular, tremor fino de extremidade, irritabilidade, labilidade emocional e tem dificuldade de ganhar peso. A paciente 21 apresenta queixas persistentes de cansaço, dores musculares generalizadas do tipo fibromiálgica, além de arritmia cardíaca e obesidade com intolerância a glicose.

Pespectivas Genéticas

Nosso estudo da susceptibilidade genética a PPHT foi desenhado baseando-se nas informações já conhecidas referentes a PPHF e devido à semelhança clínica entre as duas entidades (7,76). A pesquisa de genes candidatos a PPHT é difícil por várias razões metodológicas. Primeiro, a doença é de apresentação quase que exclusivamente esporádica. Segundo, não há história de padrão de herança familiar que possibilite o estudo de análise de ligação utilizando marcadores genéticos entre os membros de famílias afetadas. Neste sentido, esperaríamos mutações "de novo" como razão desta possível heterogeneidade genética. Terceiro, devido à baixa incidência da doença, não temos um número suficiente de pacientes afetados para testar a associação polimórfica entre populações. Quarto, as biópsias antigas, coletadas e acondicionadas a -80°C, não são adequadas para estudo eletrofisiológico e, assim, não dispomos desta triagem funcional para seleção de um gene candidato mais promissor.

Devido a estas dificuldades, selecionamos os genes para triagem inicial de possíveis mutações em pacientes com PPHT, aqueles com mutações conhecidas causadoras da forma primária, autossômica dominante, PPHF, mais precisamente as regiões hot-spot dos genes CACNA1S (exons 11 e 30), SCN4A (exon 12) e KCNE3 (exon único). Mais recentemente, Plaster e cols., 2001, estudaram pacientes com paralisia periódica associada a arritmia cardíaca e dismorfismo facial (Síndrome de Andersen-Tawil, SAT) e identificaram, através da análise de ligação, que dois terços destes apresentavam mutações no gene KCNJ2 que codifica o canal de potássio retificador interno Kir2.1. A expressão do mutante em oócitos de Xenopus laevis, identificado em uma das famílias com SAT, revelou perda de função da proteína, além do efeito dominante negativo quando co-expressado com a forma selvagem (77). Canun e cols., 1999, descreveram uma família de três gerações com SAT e, entre os indivíduos afetados do sexo feminino, 3 apresentavam doença tiroidiana sem alteração do ritmo cardíaco (78). Tendo em vista estes achados e, sobretudo, a relação fenotípica com paralisia periódica que se estende por mais de uma síndrome clínica, resolvemos estudar também o gene KCNJ2 devido à semelhança com a PPHT. Nenhuma alteração foi encontrada entre nossos pacientes.

Posteriormente, outras regiões do gene CACNA1S foram triadas por SSCP ou CSGE, em virtude das propriedades funcionais do canal de cálcio conhecidas na literatura. Selecionamos os exons que codificam as regiões sensíveis a voltagem (exons 4, 11, 12, 21 e 30), alça citoplasmática entre os domínios DII e DIII (exons 14-18), e próximas aos sítios conhecidos de fosforilação do canal de cálcio (exons 40 e 43) (79). Também expandimos a busca de mutações na região promotora deste gene, considerando cerca de 1000pb a montante do sítio de inicio da tradução ­ ATG. Quanto ao gene SCN4A, incluímos o exon 13 porque parte deste codifica a região sensível à voltagem (S4DII) do canal de sódio. Nenhuma variação encontrada nestas regiões foi estatisticamente significante entre a nossa população comparada ao grupo controle constituído de 105 indivíduos controles (96 de descendência japonesa e 9 de descendência racial mista). Parte destes resultados foram demonstrados anteriormente (7).

Um caso esporádico de PPHT (paciente 15) e 2 dos 3 filhos apresentaram a mutação R83H no gene KCNE3. Este gene codifica uma sub-unidade auxiliar (MiRP2) do canal de potássio do músculo esquelético. O relato deste caso foi publicado anteriormente (8). A identificação desta mutação levou-nos a expandir a pesquisa sobre os outros genes da mesma família KCNE, incluindo os membros 1-5 (MinK, MiRP1, MiRP3 e MiRP4). A freqüência das variações observadas nos pacientes com PPHT também não diferiu daquela encontrada em controles normais (tabela 4). Entretanto, a mutação M58V encontrada no caso 12 parece particularmente interessante, porque está também presente no pai e em uma irmã deste paciente. A irmã é assintomática. O pai deste probando apresentou paralisia com tirotoxicose há 30 atrás, quando ainda residia no Japão. Esta mutação não foi observada no nosso grupo controle, embora seja necessário expandir esta pesquisa em um número maior de controles para afastar a possibilidade de variação genética restrita à família, sem correlação causal com PPHT.

Além disso, incluímos também os genes KCNJ8 and KCNJ11 no estudo genético pela relação destes com o controle da secreção de insulina no pâncreas e por serem expressos no músculo esquelético. Estes genes codificam as sub-unidades *, Kir6.1 e Kir6.2, respectivamente, formadores do canal de KATP sensível quando heterodimerizados com a sub-unidade ß SUR1 e SUR2. No gene KCNJ11, foram observadas duas variações E23K e L290V em 2 e 4 de 22 dos nossos pacientes. Ambas as variações em baixa freqüência em PPHT. A mutação E23K foi associada ao diabetes tipo 2 em estudo multicêntrico (80). A segunda variação é um polimorfismo de aminoácido freqüente na população (NCBI rs1800467).

Existe, ainda, a possibilidade de estudar o padrão de expressão diferencial de genes através da transcrição reversa de RNA obtido através das biópsias, mesmo que antigas, em cDNA, e, a partir deste, triar novos genes através da técnica de microarray, por exemplo. Deste conjunto geral de cDNA de músculo esquelético, seria possível verificar se existe alguma expressão diferencial de algum gene entre a biópsia muscular de um paciente tirotóxico com e sem paralisia através da hibridação fluorescente de nossas amostras (controle e paciente) contra uma membrana de genes conhecidos.

Devido às limitações de amostras de tecido muscular adequadas de pacientes/controle e do custo do estudo proposto acima, poderíamos perseguir outros genes através da seleção funcional destes, que seriam: 1) genes que estão dentro da família de genes onde já foram identificadas mutações na forma familial; 2) genes que codificam proteínas que se acoplam aos canais iônicos; 3) genes que se expressam em músculo esquelético; 4) genes regulados pelo hormônio tiroidiano; 5) genes que codificam canais responsáveis para repolarização muscular, em especial os canais de potássio retificadores para dentro (Kir) e aqueles regulados pelo binômio glicose/insulina; 6) genes nos quais os hormônios sexuais possam ter papel modulador. Todos estes caminhos são coerentes com a hipótese de susceptibilidade genética e multifatorial da fisiopatologia desta síndrome.

AGRADECIMENTOS

Este trabalho foi financiado por auxílios de pesquisa 99/03688-4 e 01/00246 obtidos por RMBM e JMC junto à Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) e ao Instituto Fleury de Ensino e Pesquisa. MRDS é bolsista de doutorado da FAPESP (00/03442-4) e obteve bolsa PDEE da CAPES (2284/ 01-4) para parte de seu doutorado realizado na University of California, San Francisco. RMBM é pesquisador do CNPq e do Instituto Fleury de Ensino e Pesquisa.

Agradecemos aos pacientes que retornaram ao Ambulatório de Tiróide para reavaliação clínica e coleta de sangue para extração de DNA, às Dras. Célia Tengan, Conceição Carneiro Mamone, Maria Cristina Tavares Costa, Cássia Jurado, Maria Adelaide Albergária Pereira e Gabriela Saraiva, que encaminharam seus pacientes para estudo genético, às Dras. Regina Moisés, Luiza Matsumura e Danielle Andreoni pelas amostras de DNA de controles normais, à Dra. Rosa Paula M. Biscolla pela ajuda na coleta dos testes hormonais, à Helena Silva pela obtenção e organização dos prontuários, à Ilda S. Kunii e Gilberto Furuzawa pela coleta de DNA, ao Gustavo S. Guimarães e Liliane Arnaldi pela assistência técnica laboratorial, à Ângela Faria pela excelente ajuda secretarial e ao Laboratório Fleury pela intermediação na coleta de material para diagnóstico.

Recebido em 29/11/03

Aceito em 10/12/03

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  • Endereço para correspondência

    Rui M. B. Maciel
    Laboratório de Endocrinologia Molecular
    Disciplina de Endocrinologia, Depto. de Medicina
    Escola Paulista de Medicina - Universidade Federal de São Paulo
    Rua Pedro de Toledo 781 - 12º andar
    04029-033 São Paulo, SP
    Fax: (11) 5084-5231
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  • Datas de Publicação

    • Publicação nesta coleção
      28 Maio 2004
    • Data do Fascículo
      Fev 2004

    Histórico

    • Aceito
      10 Dez 2003
    • Recebido
      03 Nov 2003
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