SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.48 issue2Oncocytic variant of medullary thyroid carcinoma: case reportUtilidade da varredura com baixa dose de 131 Iodo após a tireoidectomia e antes da radioiodoterapia em pacientes com carcinoma diferenciado de tireóide author indexsubject indexarticles search
Home Pagealphabetic serial listing  

Services on Demand

Article

Indicators

Related links

Share


Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia

Print version ISSN 0004-2730

Arq Bras Endocrinol Metab vol.48 no.2 São Paulo Apr. 2004

http://dx.doi.org/10.1590/S0004-27302004000200018 

APRESENTAÇÃO DE CASOS

 

Criptococose pulmonar pseudotumoral associada à síndrome de Cushing

 

Pseudotumoral pulmonary cryptococcosis in association with Cushing's syndrome

 

 

Paulo G.S. Lacativa; Ines Donangelo; Márcia B. Wagman; Lino Sieiro Neto; Carolina R. Caldas; Alice H.D. Violante; Roberto J. Lima; Mário Vaisman

Serviços de Endocrinologia (PGSL, ID, MBW, LSN, AHDV, MV) e Anatomia Patológica (CRC, RJL) do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF), Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

Em pacientes com síndrome de Cushing, observa-se freqüência aumentada de infecções oportunistas que possuem uma elevada mortalidade e estão associadas à gravidade do hipercortisolismo. Criptococose pulmonar é uma destas infecções oportunistas e pode mimetizar uma neoplasia pulmonar, tornando o seu diagnóstico difícil. Apresentamos um caso de um paciente do sexo masculino, jovem, com síndrome de Cushing ACTH-dependente e grave hipercortisolismo. O paciente obteve a cura após cirurgia transfenoidal, mas desenvolveu quadro febril. Tomografia computadorizada de tórax mostrou um nódulo pulmonar que não se alterava em radiografias seriadas. A investigação para tuberculose, infecção fúngica e bacteriana foi inconclusiva, tornando a hipótese de neoplasia pulmonar mais provável. O paciente faleceu por sepse urinária. A necropsia, no entanto, demonstrou tratar-se de criptococose pseudotumoral. Pacientes com síndrome de Cushing e infiltrado pulmonar devem ser avaliados quanto à infecção fúngica, como Cryptococcus neoformans.

Descritores: Síndrome de Cushing; Criptococose; Infecções oportunistas; Neoplasias pulmonares


ABSTRACT

Opportunistic infections in endogenous Cushing's syndrome are associated with severe cortisol excess and carry a high mortality. Pulmonary cryptococcosis is one of these opportunistic infections and can mimic a lung neoplasm, therefore making its diagnosis difficult. We report a case of a young male with ACTH-dependent Cushing's syndrome and severe hypercortisolism. The patient achieved cure after the transfenoidal surgery, but developed a febrile state. A chest computed tomography showed a pulmonary nodule that did not change in serial chest radiographs. Diagnosis of tuberculosis, fungal and bacterial infections were inconclusive, so the hypothesis of lung neoplasm became more probable. The necropsy, however, disclosed a pseudotumoral cryptococcosis. Opportunistic infections, like Cryptococcus neoformans, should be considered in patients with Cushing's syndrome and a pulmonary infiltrate.

Keywords: Cushing's syndrome; Cryptococcosis; Opportunistic infections; Lung neoplasm


 

 

EM PACIENTES COM SÍNDROME de Cushing, observa-se freqüência aumentada de infecções oportunistas que possuem uma elevada mortalidade e estão associadas com a gravidade do hipercortisolismo (1). Por este motivo, estão mais associadas a tumores ectópicos produtores de ACTH, causa de hipercortisolismo que cursa com os casos de maior gravidade, sendo raramente vistas em doença de Cushing hipofisária (1,2).

 

RELATO DE CASO

Paciente masculino, branco, 24 anos, caminhoneiro, solteiro, foi encaminhado um ano após início do quadro clínico caracterizado por aumento ponderal de 35kg neste período (aumento de 67 a 102kg), refratário a dieta hipocalórica e uso de anorexígeno, além de hipertensão arterial sistêmica com níveis pressóricos elevados não controlada com quatro drogas anti-hipertensivas, hipertricose e lombalgia em repouso. Radiografia de coluna lombar revelou rarefação óssea e colapso vertebral. Relata também tentativa de suicídio - foi avaliado por equipe da saúde mental, que notou um jovem assustado com as mudanças corporais, com humor deprimido, pensamentos depressivos e sentimento de culpa, sendo prescrito fluoxetina.

Ao exame físico, notavam-se estigmas de síndrome de Cushing, como obesidade centrípeta (índice de massa corporal de 32,6), fácies de "lua cheia", pletora facial, acúmulo de gordura supraclavicular, giba, acne e estrias violáceas em axilas, abdome e membros superiores e inferiores, além de algumas equimoses em membros (figura 1). Seu humor era deprimido. Pressão arterial de 180 x 110mmHg, com freqüência cardíaca de 76 batimentos/minuto. O exame dos aparelhos respiratório, cardiovascular e abdome foi normal.

 

 

Os exames laboratoriais iniciais mostraram glicose de 85mg/dL (VR: 70 a 110), sódio de 138mEq/L (VR: 135 a 148), potássio de 2,6mEq/L (VR: 3,5 a 5,3), uréia de 55mg/dL (VR: 20 a 40), creatinina de 1,2mg/dL (VR: 0,6 a 1,3), hematócrito de 43,1% (VR: 35-47) com 13,9g/dL de hemoglobina (VR: 11,5-16) e discreta leucocitose (11.900 células/mm3) com neutrofilia. Radiografia de tórax apresentava alargamento do hilo direito.

Diante de um quadro sugestivo de síndrome de Cushing, o paciente foi internado para avaliação diagnóstica. Os exames laboratoriais confirmaram o hipercortisolismo, a perda de ritmo circadiano do cortisol, e o ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) sérico foi elevado (tabela 1), caracterizando síndrome de Cushing ACTH-dependente. Tomografia computadorizada e ressonância magnética de sela túrcica evidenciaram hipófise de aspecto normal. Pela necessidade de detectar a etiologia da doença, realizou-se cateterismo do seio petroso com coletas de sangue para dosagem de ACTH antes e após estímulo com DDAVP (desmopressina), com resultados compatíveis com hiperprodução central de ACTH, pois a relação central:periférica foi maior do que 2 em condições basais e esteve maior que 3 após o estímulo. Além disso, a relação seio petroso direito:esquerdo aumentada sugeria que o adenoma hipofisário estivesse localizado à direita da glândula (tabela 2). Indicou-se cirurgia transfenoidal para retirada do provável adenoma hipofisário.

 

 

 

 

Manteve-se com hipertensão arterial de difícil controle, apesar do uso de quatro anti-hipertensivos em doses elevadas, com lesão de órgão-alvo (retinopatia hipertensiva). Os níveis de potássio se normalizaram às custas de reposição oral generosa. Iniciou-se cetoconazol com aumento progressivo até 1200mg/dia com intuito de auxiliar no controle metabólico no pré-operatório, com sucesso. Não houve hepatotoxicidade, rastreada por dosagens periódicas de enzimas hepáticas.

Durante a cirurgia transfenoidal, não foi identificado adenoma, porém, no meio do tecido glandular do lado direito, houve saída de material gelatinoso e amarelado. Devido à gravidade do paciente e como o adenoma não foi claramente identificado, foi decidido em acordo com a equipe cirúrgica pela hipofisectomia total com a intenção de garantir a cura. O histopatológico da peça cirúrgica mostrou tecido hipofisário normal, com áreas contendo células com alteração hialina de Crooke (figura 2). Logo após a cirurgia, a dosagem de cortisol basal sérico foi menor que 0,1mcg/dl (radioimunoensaio (RIE), valor de referência: 5 a 25mcg/dl), caracterizando insuficiência adrenal e, conseqüentemente, cura do hipercortisolismo. Evoluiu com normalização da hipocalemia, melhora do controle pressórico e atenuação dos estigmas de Cushing.

 

 

Recebeu alta hospitalar em uso de prednisona 10mg/dia. No 18º. dia de pós-operatório, foi recebido na emergência do HUCFF, com queixas de vômitos pós-prandiais, concomitante com tonteira, astenia, hiporexia, diarréia líquida e febre (temperatura axilar de 38,5oC). Exames laboratoriais apresentaram sódio de 129mEq/L, potássio de 3,7mEq/L, glicose de 95mg/dL, uréia de 18mg/dL e creatinina de 1,6mg/dL. Radiografia de tórax evidenciou hipotransparência com aerobroncograma aéreo em terço médio do hemitórax direito (figura 3). As hipóteses diagnósticas para este quadro infeccioso foram hepatite medicamentosa, colite pseudomembranosa ou pneumonia atípica com sintomas gastrointestinais, sendo prescritos antibioticoterapia com cefepime e claritromicina e hidrocortisona 300mg/d. Urinocultura, hemocultura para germes comuns e três amostras de parasitológico de fezes foram negativas. Não se evidenciaram leucócitos, hemácias ou muco na pesquisa por elementos anormais das fezes. Hepatograma normal. A imagem pulmonar de consolidação no segmento medial do lobo médio não se alterou em radiografias seriadas, sendo necessário considerar as hipóteses de tuberculose, infecção bacteriana resistente, infecção fúngica e neoplasia. A espirometria foi normal. A presença de BAAR (bacilo álcool-ácido resistente) foi negativa no exame de escarro induzido. Tomografia computadorizada de tórax mostrou nódulo de densidades de partes moles cerca de 3cm, de contornos lobulados e limites precisos, localizado no lobo médio; outra lesão menor, com características tomográficas semelhantes, foi localizada no ápice direito, medindo 2,2cm; havia reação pleural nodular no ápice direito e segmentos basais laterais e posterior esquerdos; pequenas imagens nodulares, cerca de 6,0mm no lobo médio, determinavam discreta tração da cisura oblíqua; não havia derrame pleural. Solicitou-se broncoscopia para realização de lavado broncoalveolar que apresentou BAAR negativo (duas amostras), com citopatológico negativo para malignidade; a histopatologia da biópsia transbrônquica do lobo médio pulmonar também foi negativa para malignidade.

 

 

Em função do não esclarecimento do quadro, foi indicada toracotomia com biópsia. Antes da realização da cirurgia proposta, evoluiu com quadro de febre e hipotensão e, posteriormente, choque séptico, falecendo em unidade de terapia intensiva quatro dias após o início da instabilidade hemodinâmica.

Os achados da autópsia mostraram, no terço médio do pulmão direito, áreas de broncopneumonia confluente, com nódulo subpleural de 3cm, de superfície branca amarelada e área central amolecida de aspecto caseoso; e, na região apical, nódulo menor semelhante. A histopatologia destas lesões revelou parênquima pulmonar subvertido por lesões nodulares, que apresentam, externamente, faixa de fibrose e, internamente, área de necrose com centro mixóide, permeada por histiócitos espumosos e fungos Cryptococcus neoformans encapsulados e não encapsulados extracelulares. Na periferia destes nódulos, são encontrados pequenos granulomas epitelióides, células gigantes multinucleadas e acúmulo de linfócitos (figura 4). Presença de líquido nas cavidades pleurais, pericárdicas e abdominal; edema de membros inferiores e de saco escrotal. As supra-renais eram pequenas, com hemorragia da medular. Coração com hipertrofia ventricular esquerda; fígado exibindo esteatose e congestão centrolobular; rins com superfícies granulosas, e dilatação do sistema pielocalicial - a histopatologia mostrou áreas corticais focais de infiltrado intersticial e regeneração tubular. Na sela túrcica, havia, ainda, tecido sólido ocupando cerca de 20% de sela, cujo exame histológico mostrou tratar-se de segmento de adeno e neuro-hipófise sem evidências de adenoma. O laudo histopatológico final foi de criptococose pulmonar pseudotumoral, esteatose hepática, pielonefrite crônica, cistite inespecífica, congestão polivisceral (fígado, rins e pulmões) e miocardite hipertrófica; a causa do óbito foi atribuída a sepse originada do trato urinário.

 

 

DISCUSSÃO

Este caso ilustra alguns aspectos relevantes da síndrome de Cushing, como a associação com infecção oportunista e a dificuldade em diagnosticá-la.

O paciente apresentava sinais típicos de hipercortisolismo com graves complicações, como a depressão, osteoporose (com colabamento vertebral) e hipertensão arterial sistêmica já com lesões de órgão-alvo (retinopatia e cardiopatia hipertensiva): um quadro clínico preocupante num paciente jovem que demandava diagnóstico e tratamento com urgência.

O diagnóstico da síndrome de Cushing ACTH-dependente foi prontamente confirmado. Devido à ausência da localização do tumor hipofisário com os métodos de imagem, o cateterismo do seio petroso inferior foi necessário para a determinação etiológica. Neste paciente era necessário afastar a hipótese de produção ectópica de ACTH, suspeitada em razão da agressividade do hipercortisolismo. O cateterismo de seio petroso confirmou a origem central. A lateralidade para a direita foi uma informação relevante pela ausência de imagem, mas deve ser sempre interpretada com cuidado, pois a acurácia deste dado é de 75 a 80% (3-5). Mesmo com esta informação, foi decidido pela hipofisectomia total pela gravidade do paciente e não visualização clara do tumor.

A histopatologia da peça cirúrgica não mostrou adenoma hipofisário, mas apenas células corticotróficas apresentando alteração hialina de Crooke. Esta é caracterizada por acúmulo de citoqueratina de baixo peso molecular, e é considerada um indicador morfológico de supressão funcional de corticotrofos normais causada por níveis circulantes elevados de cortisol (6). A cura do hipercortisolismo foi inquestionável, tanto pela dosagem basal de cortisol suprimida quanto pela remissão clara do quadro clínico, apesar do histopatológico não apresentar adenoma. Esta situação particular foi abordada em uma revisão feita por Sheehan e cols. (6), que encontrou entre 161 indivíduos com diagnóstico de doença de Cushing operados pelo mesmo cirurgião, 29 pacientes (18%) com avaliação patológica normal da pituitária, sem adenoma. Destes, 19 (66%) apresentaram cura pós-operatória, taxas similares àqueles pacientes cuja patologia confirmava o tumor, e todos apresentaram melhora do hipercortisolismo. No ato cirúrgico, a aparência do tecido era apenas "grosseiramente anormal". As duas suposições deste autor para que ocorresse cura mesmo sem confirmação patológica eram que a manipulação cirúrgica, embora não fosse eficiente na retirada do tumor, poderia causar sua necrose por alterar o suprimento sangüíneo, ou, a mais aceita, é que o tumor fosse retirado mas não obtido para análise histopatológica, por ter sido aspirado ou ficado no campo cirúrgico. A sua conclusão é que a ausência de confirmação histopatológica de adenoma não possui importância prognóstica, diferente da melhora clínica e laboratorial após a cirurgia.

O paciente evoluiu com um quadro infeccioso de difícil diagnóstico diferencial, caracterizado por febre, náuseas, vômitos e diarréia intermitentes, sendo notada uma massa pulmonar cujo tamanho não se alterava. Os exames para identificar infecção por tuberculose, germes comuns e fungos foram todos negativos. As alterações radiológicas simulando massa e a não resposta ao tratamento empírico de infecção bacteriana levaram à valorização da hipótese de hipercortisolismo como manifestação paraneoplásica, ou seja, que a lesão pulmonar fosse um tumor secretante. Devido à cura do hipercortisolismo após a ressecção de uma hipófise que não evidenciou tumor, foi cogitada a hipótese de tumor ectópico produtor de CRH (hormônio liberador da corticotropina): a cura poderia ter sido por retirada de uma hipófise normal cujas células corticotróficas seriam estimuladas pela produção do CRH ectópico e não pela retirada de um suposto tumor hipofisário. A gravidade do hipercortisolismo, o fato do paciente ser do sexo masculino, a ausência da confirmação histológica do adenoma e a ciência de que um tumor produtor de CRH é causa de falso-positivo no teste de cateterismo do seio petroso quando se utiliza DDAVP (5) foram dados a favor da hipótese de tumor ectópico produtor de CRH. No entanto, este é um diagnóstico raro e a lateralidade evidenciada no cateterismo de seio petroso não era compatível com esta hipótese, além do fato do exame histopatológico da hipófise não apresentar hipertrofia das células corticotróficas. Para investigar a natureza desta lesão, programou-se biópsia cirúrgica da lesão pulmonar, que não foi realizada em virtude da ocorrência do óbito do paciente.

O estudo da necrópsia revelou que se tratava da forma pulmonar da criptococose, assim definida pelo envolvimento isolado do pulmão. A lesão pulmonar é descrita como nódulo residual ou criptococoma, caracterizada por resposta proliferativa fibroelástica e necrose central. Nos indivíduos imunologicamente competentes, este tipo de lesão usualmente só é descoberto na necropsia. A patogênese da criptococose pulmonar apresenta particularidades que normalmente produzem dificuldades diagnósticas. O fungo Cryptococcus neoformans é um saprófita, e sua presença no escarro deve ser valorizada quando associada a quadro pulmonar, exigindo investigação detalhada (7). As lesões pulmonares de caráter progressivo usualmente se associam a estados de deficiência imunológica. Nestes indivíduos, a disseminação hemática acomete o sistema nervoso central, rins, pele e mucosas, próstata, fígado e glândula adrenal (8). Neste caso, a pesquisa de fungo e outros germes no escarro induzido foi negativa.

Interessante notar que, no caso relatado, a lesão nodular e a presença de granulomas epitelióides apontam a presença de resposta imune normal do hospedeiro. Outro fato importante é que as características das lesões pulmonares estão associadas ao tempo de infecção, muito mais que à patogenicidade do fungo Cryptococcus neoformans (8). A associação de criptococose pulmonar em pacientes com síndrome de Cushing já está estabelecida (1,9,10), e pode se manifestar nesta forma de pseudotumor, levando em um paciente com síndrome de Cushing a uma falsa suspeita de produção ectópica tumoral (6). Pacientes com síndrome de Cushing e infiltrado pulmonar devem ser avaliados quanto à infecção fúngica, como Cryptococcus neoformans, além da avaliação para produção hormonal ectópica (10).

 

REFERÊNCIAS

1. Bakker RC, Gallas PR, Romijn JA, Wiersinga WM. Cushing's syndrome complicated by multiple opportunistic infections. J Endocrinol Invest 1998;21:329-33.        [ Links ]

2. Drew PA, Takezawa K. Pulmonary cryptococcosis and pituitary Cushing's disease. Diagn Cytopathol 1998;18:365-7.        [ Links ]

3. Colombo P, Passini E, Re T, Faglia G, Ambrosi B. Effect of desmopressin on ACTH and cortisol secretion in states of ACTH excess. Clin Endocrinol 1997;46:661-8.        [ Links ]

4. Newell-Price J, Perry L, Medback S. A combined test using desmopressin and corticotropin-releasing hormone in the differential diagnosis of Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:176-81.        [ Links ]

5. Findling JW, Raff H. Newer diagnostic techniques and problems in Cushing's disease. Endocrinol Metab Clin North Am 1999;28:191-210.        [ Links ]

6. Sheehan JM, Lopes MB, Sheehan JP, Ellegala D, Webb KM, Laws ER Jr. Results of transsphenoidal surgery for Cushing's disease in patients with no histologically confirmed tumor. Neurosurgery 2000;47:33-6.        [ Links ]

7. Kerkering TM, Duma RJ, Shadomy S. The evolution of pulmonary cryptococcosis: clinical implications from a study of 41 patients with and without compromising host factors. Ann Intern Med 1981;94:611-6.        [ Links ]

8. Baker RD, Haugen RK. Tissue changes and tissue diagnosis in cryptococcosis. Am J Med 1955;25:14-24.        [ Links ]

9. Ferguson RP. Cryptococcosis and Cushing's syndrome. Ann Intern Med 1977;87:65-6.        [ Links ]

10. Kramer M, Corrado ML, Bacci V, Carter AC, Landesman SH. Pulmonary cryptococcosis and Cushing's syndrome. Arch Intern Med 1983;143:2179-80.        [ Links ]

 

 

Endereço para correspondência
Paulo Gustavo Sampaio Lacativa
Av. Oswaldo Cruz 132/201
22250-060 Rio de Janeiro, RJ
e.mail: pglaca@yahoo.com

Recebido em 07/04/03
Revisado em 07/11/03 e 05/01/04
Aceito em 15/01/04