Hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH (AIMAH): aspectos clínicos e moleculares

Clinical and molecular aspects of the ACTH: independent bilateral macronodular adrenal hyperplasia

Resumos

AIMAH is a clinical condition characterized by the presence of adrenal macronodules even in the absence of ACTH. Usually the clinical overt syndrome only becomes apparent after several decades of life; this is probably due to the low steroidogenic enzyme capacity of the hyperplastic tissue. However, in asymptomatic individuals in whom the AIMAH was incidentally discovered, the HHA axis is usually disrupted. In the great majority of AIMAH cases, cortisol secretion is aberrantly regulated by hormones such as GIP, AVP, beta-adrenergic agonists, LH/hCG and in some cases by serotonin, acting through their specific receptors. The molecular mechanisms responsible by ectopic expression of such hormone receptors and/or their aberrant coupling to steroidogenesis are still largely unknown. Although this aberrant expression may have an important role in the augmented cell proliferation initiation, as well as in the steroidogenesis, it is probable that additional genetic events involving cell cycle regulation, adhesion and transcription occur. In rare cases GNAS1 mutations not related to McCune-Albright syndrome may be found in this condition. In some patients, the presence of aberrant hormone receptors creates the possibility of specific pharmacological treatment, isolated or associated with unilateral adrenalectomy.

Cushing's syndrome; Macronodular adrenal hyperplasia; Adrenal receptors

REVISÃO

Hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH (AIMAH) – aspectos clínicos e moleculares

Clinical and molecular aspects of the ACTH-independent bilateral macronodular adrenal hyperplasia

Sonir R. Antonini^I; Maria Cândida Fragoso^II; André Lacroix^III

^IDisciplina de Endocrinologia Pediátrica, Departamento de Pediatria, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP

^IILaboratório de Hormônios e Genética Molecular - LIM/42, Disciplina de Endocrinologia, Departamento de Clínica Médica, HC-FMUSP

^IIILaboratory of Endocrine Pathophysiology, Division of Endocrinology, Department of Medicine, Research Centre, Hôtel-Dieu du Centre Hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM), Canada

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

A AIMAH é caracterizada pela presença de macronódulos em ambas as adrenais, na ausência da estimulação do ACTH. Habitualmente, as manifestações clínicas aparecem somente após várias décadas de vida, provavelmente em função da baixa atividade esteroidogênica do tecido hiperplásico. Entretanto, em indivíduos assintomáticos cuja AIMAH foi descoberta acidentalmente, o eixo HHA já se encontra alterado. Estudos têm demonstrado que, na maioria dos casos de AIMAH, a secreção de cortisol é regulada de modo "aberrante" por hormônios como o GIP, AVP, catecolaminas, LH/hCG e serotonina, através de seus respectivos receptores, ectópicos ou eutópicos, porém aberrantemente acoplados à esteroidogênese. Os mecanismos moleculares responsáveis pela expressão ectópica dos receptores hormonais e/ou de seu acoplamento anormal à esteroidogênese adrenal ainda são pouco conhecidos. Embora a expressão aberrante destes receptores hormonais possa desempenhar um papel importante na iniciação da proliferação celular aumentada, bem como na esteroidogênese, é provável que eventos genéticos adicionais ocorram, envolvendo a regulação do ciclo celular, adesão e transcrição. Mutações no gene GNAS1 não associadas à síndrome de McCune-Albright podem ser encontradas em raros casos de AIMAH. Em alguns casos, a presença de receptor hormonal aberrante abre novas possibilidades de tratamento farmacológico específico do hipercortisolismo, seja isolado ou associado à adrenalectomia unilateral.

Descritores: Síndrome de Cushing; Hiperplasia adrenal macronodular; Receptores adrenais;

ABSTRACT

AIMAH is a clinical condition characterized by the presence of adrenal macronodules even in the absence of ACTH. Usually the clinical overt syndrome only becomes apparent after several decades of life; this is probably due to the low steroidogenic enzyme capacity of the hyperplastic tissue. However, in asymptomatic individuals in whom the AIMAH was incidentally discovered, the HHA axis is usually disrupted. In the great majority of AIMAH cases, cortisol secretion is aberrantly regulated by hormones such as GIP, AVP, b-adrenergic agonists, LH/hCG and in some cases by serotonin, acting through their specific receptors. The molecular mechanisms responsible by ectopic expression of such hormone receptors and/or their aberrant coupling to steroidogenesis are still largely unknown. Although this aberrant expression may have an important role in the augmented cell proliferation initiation, as well as in the steroidogenesis, it is probable that additional genetic events involving cell cycle regulation, adhesion and transcription occur. In rare cases GNAS1 mutations not related to McCune-Albright syndrome may be found in this condition. In some patients, the presence of aberrant hormone receptors creates the possibility of specific pharmacological treatment, isolated or associated with unilateral adrenalectomy.

Keywords: Cushing's syndrome; Macronodular adrenal hyperplasia; Adrenal receptors;

EM 1934, DOIS ANOS APÓS Harvey Cushing ter descrito a associação entre a presença de adenomas basofílicos hipofisários com a síndrome clínica que mais tarde levaria seu nome, Walters e cols. descreveram pacientes com o mesmo quadro clínico causado por alterações primárias das adrenais (1). De acordo com sua origem, a síndrome de Cushing (SC) de causa endógena pode ser dividida em duas classes: dependente e independente de ACTH. Dentre as causas de SC independente de ACTH, ou doença primária das adrenais, as lesões unilaterais (adenomas e adenocarcinomas) são mais freqüentes e correspondem a mais de 90-95% dos casos. As lesões bilaterais são bem menos comuns e incluem a doença nodular pigmentada das adrenais (PPNAD – primary pigmented nodular adrenal disease), a hiperplasia macronodular bilateral primária das adrenais (AIMAH – ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia) e, mais raramente ainda, adenomas bilaterais.

HIPERPLASIA MACRONODULAR BILATERAL PRIMÁRIA DAS ADRENAIS – AIMAH

A AIMAH começou a ser melhor caracterizada somente no final de década de 80, sendo que no início existia alguma confusão entre a hiperplasia adrenal encontrada na doença de Cushing e a verdadeira AIMAH. Embora a ocorrência de hiperplasia adrenal bilateral com a presença de macronódulos secundária à hiperestimulação crônica feita pelo ACTH seja comum na doença de Cushing, a AIMAH é uma entidade distinta, caracterizada pelo aumento bilateral das adrenais, na ausência do estímulo exercido pelo ACTH.

Na AIMAH ocorre a formação de grandes nódulos de coloração amarelada com mais de 5mm de diâmetro, chegando a atingir vários centímetros (figura 1). Até há alguns anos acreditava-se que inicialmente estes macronódulos adrenais fossem decorrentes do estímulo do ACTH e que, no decorrer do processo, tornavam-se autônomos. Hoje, embora não se conheça exatamente o mecanismo iniciador deste processo, acredita-se que estes tecidos sejam autônomos desde o princípio.

Na maior parte dos casos relatados, a expressão clínica ocorreu após a quinta ou sexta década de vida, entretanto alguns poucos casos tem sido relatados em pacientes antes da terceira década. Nos casos de AIMAH descobertos acidentalmente (incidentalomas), nenhum paciente apresentava as características clínicas da SC, porém a avaliação laboratorial já evidenciava anormalidades, como valores de cortisol plasmático elevados às 23 horas, supressão incompleta do cortisol após dexametasona e ACTH plasmático parcialmente supresso (2). Estudos demonstraram que a produção de cortisol na AIMAH é baixa e que é necessário um aumento significativo no número de células para que a SC torne-se clinicamente aparente. O achado da expressão diferencial das enzimas 3b-HSD e P450c17 entre as células componentes dos macronódulos explica, pelo menos em parte, este fenômeno (3). Estudando a expressão de vários genes codificadores de enzimas esteroidogênicas em uma série de AIMAH, verificamos uma redução bastante significativa na expressão destes genes quando comparada à expressão encontrada na adrenal normal, corroborando a hipótese da baixa eficiência esteroidogênica destes tecidos (4).

Ao contrário do que se observa nas outras causas de SC, não existe a predominância do sexo feminino. A maioria dos casos é esporádica, entretanto, alguns casos familiares foram relatados (5).

Alterações Laboratoriais na AIMAH

Laboratorialmente, a SC causada pela AIMAH apresenta praticamente as mesmas características laboratoriais encontradas nas outras doenças primárias das adrenais: ausência de ritmo circadiano, cortisol plasmático e urinário elevados e ausência de supressão significativa do cortisol após a administração de doses elevadas de dexametasona. O ACTH plasmático encontra-se, na maioria dos casos, indetectável tanto no basal quanto após estímulo com o CRH. Entretanto, algumas peculiaridades laboratoriais podem ser encontradas em alguns casos, como no caso da SC dependente de alimentação, na qual o cortisol encontra-se muito baixo pela manhã (em jejum), aumentando após a alimentação. Outro achado interessante é o da presença de resposta, ao menos parcial, do cortisol ao estímulo com ACTH. De maneira diferente ao que se observa na SC causada por outras lesões adrenais, muitos pacientes respondem, pelo menos parcialmente, ao estímulo com ACTH; isto pode ser explicado pela expressão reduzida, porém presente, do receptor do ACTH (ACTHR) nestes tecidos (6).

Imagem

Do ponto de vista radiológico, a tomografia computadorizada ou a ressonância magnética evidenciam o aumento maciço de ambas as adrenais, com a presença de múltiplos nódulos de tamanho variado, alguns atingindo até 5cm de diâmetro (figura 2). Não é rara a presença de assimetria importante entre as duas adrenais. A grande maioria destes nódulos capta iodocolesterol. Em comparação com as adrenais normais, cujo peso (combinado) varia de 8 a 12 gramas, estas adrenais apresentam peso variando desde várias dezenas até centenas de gramas. Na hiperplasia adrenal secundária à doença de Cushing o aumento é relativamente discreto, sendo que o peso total de ambas as adrenais raramente ultrapassa 30 gramas (7,8).

Anátomo-patológico

O exame macroscópico demonstra a presença de múltiplos nódulos adrenais de coloração amarelada. Existem algumas controvérsias em relação ao exame histopatológico na AIMAH, principalmente em relação ao status do córtex internodular, por isto o aspecto da região internodular não é considerado um critério específico no diagnóstico. O exame microscópico revela a presença de múltiplos nódulos de hiperplasia cortical compostos por células da zona fasciculada, todos com aspecto homogêneo, constituídos predominantemente por dois tipos celulares característicos: células grandes e pequenas com citoplasma claro, escassez de figuras mitóticas, não existindo áreas necróticas. Células adiposas também são encontradas dentro destes nódulos. Estudos utilizando hibridização in situ demonstraram uma expressão diferencial entre as enzimas envolvidas na esteroidogênese; a expressão do CYP17 predomina nas células pequenas enquanto que o gene da 3b-HSD é expresso exclusivamente nas células claras grandes. Esta expressão diferencial ocorre exclusivamente na AIMAH (9). Como citado anteriormente, o aspecto da região internodular é controverso, alguns autores relatam atrofia enquanto que outros relatam um córtex de aspecto normal (7,10,11). Uma fina camada de células da camada glomerulosa está habitualmente presente, porém, não se observam células da camada reticular.

REGULAÇÃO ANORMAL POR RECEPTORES HORMONAIS "ILÍCITOS" NA AIMAH

O conceito de receptores hormonais ilícitos, ectópicos ou aberrantes, expressos nas adrenais foi proposto pela primeira vez pelo grupo de Robert Ney em 1971 (12). Estudando, in vitro, células provenientes de carcinoma adrenal produtor de corticosterona de rato (linhagem celular 494), estes autores verificaram que, além do ACTH, outros hormônios como catecolaminas e TSH eram capazes de estimular a adenilciclase. Em células adrenais normais, este efeito não podia ser detectado (12,13). A ação das catecolaminas ocorria através da interação específica com os receptores b-adrenérgicos. Posteriormente, outros grupos de pesquisa, estudando esta mesma linhagem celular, demonstraram que outros hormônios como FSH, LH, AVP, glucagon, insulina, PTH e calcitonina, através de seus receptores específicos, eram capazes de estimular a adenilciclase.

Em 1974, Hingshaw e Ney (13) demonstraram pela primeira vez a modulação da adenilciclase por outros hormônios que não o ACTH em adenomas e adenocarcinomas adrenais humanos. Posteriormente, através de estudos in vitro, foi sendo caracterizado o acoplamento funcional de outros receptores hormonais de membrana, a maioria ligada à proteína G, em tumores adrenocorticais, como os receptores do LH, FSH, TSH, b-adrenérgicos, prolactina, angiotensina, glucagon, interleucina e hormônio lactogênio-placentário (5).

Somente em 1987 o conceito de receptores hormonais aberrantes começa a ganhar significação clínica com a descrição original de um paciente canadense com SC associada à alimentação (14). Cinco anos mais tarde, este mesmo grupo (15) e um grupo francês (16), estudando novos casos de SC ligada à alimentação, conseguem comprovar que a produção anormal de cortisol nestes pacientes era induzida por um hormônio gastrointestinal, o GIP (peptídeo insulinotrópico dependente de glicose ou peptídeo inibitório gástrico). O estudo destes casos foi inovador, ao descrever uma nova causa de SC, reconhecendo pela primeira vez a possibilidade de ocorrência de doenças do córtex adrenal na espécie humana associada à estimulação cortical por outros hormônios que não o ACTH.

SC Dependente de Alimentação ou Dependente de GIP

O primeiro caso de SC dependente de alimentação foi descrito em um homem de 41 anos com SC, que apresentava uma hipersecreção de cortisol, de caráter periódico, causada por um adenoma adrenocortical unilateral. Neste paciente, o cortisol plasmático era surpreendentemente muito baixo pela manhã, porém elevava-se após as refeições e sua secreção não era suprimida pela dexametasona, mesmo em doses elevadas. O estímulo com ACTH promovia um aumento discreto na produção de cortisol (14).

Cinco anos mais tarde, 2 estudos in vivo e in vitro, em pacientes apresentando SC causada por AIMAH, aprofundaram o conhecimento desta nova condição (15,16). Estes pacientes apresentavam um perfil de secreção de cortisol semelhante ao caso descrito anteriormente e que caracteriza tipicamente estes pacientes, isto é, cortisol plasmático muito baixo pela manhã (em jejum) inclusive com sinais/sintomas leves de insuficiência adrenal e elevação do cortisol após a alimentação. Nestes casos, a produção de cortisol era estimulada pela ingestão oral de glicose e lipídios e em menor extensão por proteínas, mas não ocorria após a infusão endovenosa de glicose, caracterizando o envolvimento do trato gastrointestinal nesta condição. A infusão endovenosa de somatostatina era capaz de prevenir a hipersecreção de cortisol após o estímulo alimentar.

O possível envolvimento dos hormônios GIP e o GLP-1 (peptídeo glucagon-like 1) na gênese da SC nestes pacientes foi então sugerido. A comprovação definitiva da relação entre o GIP e o hipercortisolismo nestes casos foi realizada através da demonstração de que a infusão endovenosa de GIP era capaz de provocar liberação de cortisol nestes pacientes, mas não em indivíduos normais. Além disto foi demonstrado o acúmulo de [¹²³I]-GIP nas adrenais hiperplasiadas destes pacientes, mas não em indivíduos normais. Nestes pacientes, a administração de octreotida, devido à sua capacidade de inibir a secreção de GIP, resultou em melhora temporária do quadro clínico, com normalização do cortisol urinário durante 5 meses, sendo necessário tratamento cirúrgico (15).

Após a cirurgia, estudos in vitro demonstraram a capacidade do GIP em estimular a produção de cortisol nestas células, fenômeno não verificado em células adrenais normais (15,16). Até o momento, cerca de 30 casos de hipersecreção adrenal associada ao GIP foram descrita na literatura, a maioria em casos de AIMAH, entretanto esta situação ocorre em alguns casos de SC causada por adenomas unilaterais e também associada à hipersecreção de andrógenos (17).

A hipótese de que esta "sensibilidade" adrenal anormal ao GIP seria secundária à expressão ectópica ou de mutações ativadoras do gene GIPR nas adrenais destes pacientes foi então inicialmente proposta. Após a clonagem do gene do GIPR humano (18,19), foi possível demonstrar a superexpressão do gene do GIPR nas adrenais dos pacientes com SC dependente de GIP (AIMAH e adenomas) quando comparada a adrenais normais ou de pacientes com SC de outra etiologia, onde muito pouco mRNA do gene GIPR pode ser encontrado, entretanto, nestes casos, o GIPR não está acoplado à esteroidogênese (20-22).

O GIP é um peptídeo composto por 42 aminoácidos e é secretado pelas células K do duodeno e intestino delgado em resposta à absorção de glicose, lipídios e, em menor extensão, proteínas (23). O GIP e o GLP-1 são os responsáveis pela estimulação da secreção de insulina induzida pela glicose (24,25). O GIP exerce seu efeito através da ligação a seu receptor específico, o GIPR (26), que é expresso em vários tecidos humanos. Em adição ao seu efeito insulinotrópico já bem caracterizado, o GIP via GIPR possui outros efeitos fisiológicos, como a regulação da secreção de ácidos no estômago, regulação da circulação esplâncnica, estimulação da lipogênese em adipócitos e modulação da função dos osteoblastos (27-29). Por outro lado, investiga-se a possibilidade de a presença de anormalidades no GIP-GIPR estar envolvida na etiopatogênese de doenças como diabetes mellitus tipo 2 e obesidade (30-32).

Os mecanismos moleculares envolvidos na expressão aberrante do GIPR, bem como dos outros receptores hormonais ocasionalmente envolvidos na SC, ainda não estão esclarecidos. Acredita-se que nos casos de AIMAH, o evento responsável ocorre no início da vida embrionária, justificando a ocorrência simultânea de vários nódulos em ambas as adrenais, com caráter policlonal. Por outro lado, nos casos dos adenomas com expressão/função aberrante de receptores hormonais, o evento mutacional deve ocorrer no período pós-zigótico, pois estes adenomas são monoclonais e o tecido adrenal subjacente e a adrenal contra-lateral estão atrofiados e não apresentam expressão do receptor aberrante envolvido (5).

A hipótese de que mutações ativadoras na região codificadora do gene do GIPR seriam a causa de sua expressão anormal não foi confirmada nos poucos casos estudados (21). A possibilidade de que polimorfismos, mutações ou rearranjos na região promotora do gene do GIPR levariam à expressão aberrante deste gene nos tecidos adrenais afetados também foi afastada após seqüenciamento completo de cerca de 10.000 pares de bases da região regulatória do gene GIPR (33). Assim, os mecanismos moleculares responsáveis pela expressão anormal do GIPR, bem como de seu acoplamento à esteroidogênese adrenal na SC dependente de GIP, ainda não são conhecidos.

SC Responsiva à Vasopressina

Na SC de causa adrenal, onde o ACTH encontra-se supresso, a administração de lisina vasopressina (LVP) não provoca aumento da secreção de cortisol, contrário ao que se observa na doença de Cushing, onde o estímulo com LVP leva à liberação de ACTH e, conseqüentemente, de cortisol.

A estimulação anormal da secreção de cortisol em resposta à administração de AVP ou LVP tem sido relatada em alguns pacientes com SC ACTH-independente secundária a adenoma ou AIMAH desde a década de 70 (34-37). Esta resposta anormal é mediada pelo receptor AVPR-V1a, porém, contrário ao que ocorre na SC dependente de GIP, a expressão deste gene não difere daquela encontrada na adrenal normal (36,37). A diferença nestes casos é que o estímulo exógeno com AVP estimula a secreção de cortisol nestes tecidos. A hipótese etiológica desta síndrome é de que ocorre uma ativação anormal, isto é, um acoplamento anormal à esteroidogênese adrenal destes receptores originalmente eutópicos na adrenal, não se tratando, portanto, de expressão ectópica ou de superexpressão.

É importante observar-se que a administração de doses farmacológicas de AVP pode aumentar a secreção de catecolaminas (38) e indiretamente estimular a secreção de cortisol, como acontece nos casos de SC dependente de catecolaminas (39). Portanto, é fundamental a demonstração de que, nos casos suspeitos de SC dependente de AVP, a produção de cortisol é modulada pelo AVP endógeno.

Um caso típico de SC dependente de AVP foi descrito pelo grupo canadense em uma mulher de 36 anos que apresentava a associação incomum de SC causada por AIMAH e hipotensão postural (39). Nesta paciente, a administração de AVP, mas não de DDAVP, provocava liberação de cortisol e de aldosterona. No teste postural, ocorria hipotensão e aumento significativo do cortisol e da aldosterona, mesmo com o ACTH e a renina estando supressos. Durante o teste endovenoso de supressão com dexametasona, o estímulo com AVP levava à produção de cortisol, aldosterona e de andrógenos nesta paciente, mas não em indivíduos normais. Após a cirurgia, o estudo in vitro de células adrenais desta paciente comprovou a modulação da secreção de cortisol pelo AVP, especificamente através de receptores V1. O estudo molecular evidenciou uma expressão do AVPR neste tecido em quantidade semelhante à de tecidos adrenais normais; além disto, o estudo de ligação também demonstrou uma afinidade semelhante. O estudo do gene do AVPR também não evidenciou a presença de mutações (40). Portanto, semelhante à SC dependente de GIP, ainda não se conhece o mecanismo pelo qual o sistema AVP-AVPR controla a esteroidogênese nestes casos. A relação causal entre esta resposta anormal ao AVPR e a hipotensão postural nesta paciente permanece inexplicada.

SC Dependente de Catecolaminas

A presença de receptores b-adrenérgicos ectópicos funcionalmente acoplados à esteroidogênese em tumores adrenais já havia sido demonstrada in vitro desde a década de 80 (41,42), entretanto, a expressão clínica desta anormalidade só foi comprovada em 1997 (39), em um paciente de 56 anos com SC causada por AIMAH, cuja secreção de cortisol correlacionava-se perfeitamente com as variações fisiológicas das catecolaminas endógenas. Neste paciente, bem como no segundo paciente descrito nesta situação (43), ocorria o aumento significativo na secreção de cortisol, que era independente do ACTH e concomitante ao aumento das catecolaminas (teste postural, hipoglicemia insulínica, estresse induzido pelo exercício). Este aumento do cortisol também ocorria após a administração de b-agonistas e era bloqueado pela administração de b-bloqueadores. O possível efeito do sistema renina-angiotensina, bem como do AVP, foi descartado através de testes com seus respectivos agonistas e antagonistas. Neste paciente, o tratamento com doses elevadas de um antagonista b-adrenérgico, o propanolol, foi capaz de controlar clínica e laboratorialmente a hipersecreção de cortisol por vários meses. Após, houve piora clínica e uma adrenalectomia unilateral foi realizada, entretanto, o tratamento adjuvante com propanolol permitiu o controle do hipercortisolismo, mesmo com a manutenção de uma das adrenais hiperplasiadas.

A análise molecular evidenciou a presença de receptores adrenérgicos de alta afinidade do tipo b₁ ou b₂ no tecido adrenal do primeiro paciente descrito e a comprovação de seu acoplamento à esteroidogênese, pela demonstração da estimulação da adenil-ciclase após o estímulo com b-agonista, in vitro. No córtex adrenal normal, os receptores b₁- ou b₂-adrenérgicos não são expressos. O subtipo específico do receptor b-adrenérgico envolvido e a presença de possíveis mutações neste gene ectopicamente expresso na adrenal ainda não foram completamente estudados.

SC Dependente de Gonadotrofinas (LH/hCG)

Em condições fisiológicas, o LH estimula a esteroidogênese gonadal através da adenilciclase. O receptor LH/hCGR é expresso principalmente nos tecidos gonadais, mas também no útero, placenta, cérebro e próstata (44). Através de técnicas como a hibridização in situ e a imuno-histoquímica, pequena quantidade do LH/hCGR pode ser detectada na camada reticular do córtex adrenal normal. No feto, o hCG estimula a secreção de DHEAS (45), entretanto, este efeito não ocorre em indivíduos adultos.

Um outro exemplo de receptor hormonal aberrante na AIMAH foi originalmente relatado em uma paciente canadense de 63 anos que apresentava uma SC causada por AIMAH, cujo quadro clínico apareceu claramente cerca de 10 anos após sua menopausa (46). Esta paciente apresentara, durante suas 4 gestações, ganho de peso excessivo (18-22kg) e aspecto cushingóide, porém, sem outros sinais característicos de SC, como hipertensão arterial, estrias violáceas ou hirsutismo. Após o parto, o peso retornava rapidamente ao normal, porém ela apresentava fadiga importante, náuseas e hiporexia, sugerindo uma insuficiência adrenal. Na investigação laboratorial aos 63 anos, a administração de GnRH, hCG ou LH, mas não do FSH, provocavam aumento significativo na secreção de cortisol, testosterona livre e DHEAS. Além disto, a administração de cisaprida e metoclopramida, agonistas serotoninérgicos (5-HT₄R) também provocava elevação destes hormônios. Nesta paciente, o tratamento crônico com agonista do GnRH (acetato de leuprolida) promoveu a normalização da secreção de cortisol, paralelamente à redução da secreção de LH. Esta paciente apresentou melhora clínica e laboratorial da SC e não necessitou de tratamento cirúrgico, mantendo o hipercortisolismo controlado por período prolongado de tempo. Posteriormente, investigando casos de incidentalomas adrenais, um outro caso de secreção anormal de cortisol estimulada pelo LH e pela hCG foi descrito em uma paciente com AIMAH que se apresentava clinicamente normal, com excreção urinária de cortisol normal, porém, sem supressão do cortisol após admi nistração de dexametasona (2). Este achado corrobora a hipótese de que vários receptores hormonais "ilícitos" podem estar presentes na fase pré-clínica da AIMAH, como bem demonstrado na análise da vários pacientes com AIMAH, porém clinicamente normais (2). O mecanismo molecular desta localização/ação anormal do receptor de hCG/LH nos casos de SC dependente de LH ainda não foi elucidado. Acredita-se que ocorra a expressão ectópica deste receptor nos tecidos afetados, porém ainda não foi possível o estudo in vitro em casos de AIMAH dependente de LH, porém recentemente foi descrita a expressão ectópica do hCG/LHR em um adenocarcinoma adrenal de paciente com SC associada a gravidez (47).

A ocorrência de SC associada ou exacerbada pela gravidez, que apresenta melhora clínica (parcial ou total) e laboratorial após o parto, tem sido relatada em várias pacientes com adenomas unilaterais ou AIMAH (5); nestes casos, é possível que o receptor LH/hCGR tenha se expressado e acoplado ilicitamente a esteroidogênese adrenal por estes tecidos anormais. É importante ressaltar que a ocorrência de remissão espontânea da SC após o parto tem sido relatada também em alguns casos de SC dependente de ACTH (48).

Vários relatos clínicos de tumores adrenais secretores unicamente de andrógenos que apresentam resposta ao estimulo com hCG ou GnRH têm sido publicados (49,50), entretanto, na maioria destes poucos casos relatados, o LH encontrava-se relativamente supresso, portanto, o papel do LH endógeno na manutenção da hipersecreção hormonal nestes casos é incerto. Especulações sobre a possível origem gonadal destas células adrenais anormais foram feitas, entretanto, existem evidências clínicas definitivas sobre a origem adrenal em vários destes casos (50).

SC Responsiva a Serotonina

Na espécie humana, a serotonina (5-HT) e os agonistas serotoninérgicos, através de mecanismo parácrino, são potentes estimuladores da secreção de aldosterona e em menor intensidade de cortisol (51). Este efeito está relacionado à expressão do receptor da serotonina (5-HT₄R), principalmente na zona glomerulosa e fracamente na zona fasciculada (52). Em vários pacientes com SC causado por AIMAH, uma resposta exagerada na produção de cortisol após estímulo com cisaprida ou metoclopramida (agentes serotoninérgicos) tem sido relatada (2,53,54). A presença do receptor 5-HT₄R nestes tecidos adrenais anormais foi demonstrada (54). Recentemente Manelli e cols. (2003) (55) relataram um paciente com SC causada por AIMAH no qual, através dos testes in vivo empregados na triagem da presença de receptores anormais regulando a hipersecreção de cortisol (53), verificaram uma resposta anormal a cisaprida. Após a cirurgia (adrenalectomia unilateral com a exérese do nódulo preponderante), o estudo in vitro destas células confirmou a ação da cisaprida em estimular a secreção de cortisol. Através do uso da técnica de PCR em tempo real, estes autores demonstraram a expressão das isoformas c, g e n do receptor 5-HT₄ em quantidades maiores do que a observada em tecidos adrenais normais. Analisando tecidos adrenais provenientes de uma série de pacientes com SC causada por AIMAH que apresentavam hipersecreção de cortisol após estímulo com cisaprida, Cartier e cols. (2003) (56) encontraram uma superexpressão do 5-HT4R na maioria, mas não em todos os casos. O seqüenciamento do cDNA deste receptor demonstrou a ausência de mutações somáticas levando a ganho de função. Portanto, os mecanismos moleculares envolvidos nesta situação de superexpressão e/ou ação promíscua do receptor 5-HT4R ainda não são conhecidos.

AIMAH ASSOCIADA A MUTAÇÕES ATIVADORAS DA SUB-UNIDADE ALFA DA PROTEÍNA GS

No início da década de setenta, foi sugerido por Martin Rodbell e cols. que uma série de hormônios atuava através de receptores específicos denominados de "discriminadores", os quais estimulavam a adenilato-ciclase e amplificavam o sinal celular, num sistema denominado de "transdutor". O "transdutor" comum a todos estes hormônios foi posteriormente caracterizado como sendo a família das proteínas ligadas ao nucleotídio guanina, genericamente conhecidas como proteínas G (57,58).

Os receptores que transmitem o sinal celular via proteínas G possuem algumas características comuns em relação à sua estrutura. Apresentam uma região amino-terminal extracelular, uma região transmembrana com 7 domínios hidrofóbicos (a-hélices) ligados por 3 alças extracitoplasmáticas e 3 alças intracitoplasmáticas. Por apresentarem sete domínios transmembrana, são também conhecidos como receptores 7TM. Estes receptores formam a maior família de proteínas do organismo com mais de mil diferentes membros identificados, participando juntamente com as proteínas G de um sofisticado sistema de transdução do sinal celular (59-62). Existem inúmeros ligantes extracelulares que podem causar uma mudança na conformação do receptor, expondo as a-hélices e ativando as proteínas G, tais como: fóton de luz, odorantes, hormônios, neurotransmissores, nucleotídeos, proteases e íons. Os efetores celulares, regulados via proteínas G são: adenilato-ciclase, as isoformas de fosfatidilinositol, fosfolipase Cb, fosfodiesterases dependentes de GMPc e canais iônicos (Na⁺, K⁺, Ca²⁺) (63).

Proteínas G – Classificação

As proteínas G fazem parte de uma superfamília com mais de 50 membros descritos e representam a chave intermediária do sinal celular dos receptores de membrana 7TM (64,65). Elas podem ser divididas em dois grupos, com base no seu peso molecular: um grupo de baixo peso molecular, entre 20 e 50kD, presente em todas as células eucariontes, melhor representada pela família do protooncogene ras e um grupo de alto peso molecular entre 80 e 90kD relacionado à transdução do sinal celular (65). Todas as proteínas G de alto peso molecular são heterotriméricas, constituindo-se de três polipeptídeos distintos: as sub-unidades a, b e g, em ordem decrescente de peso molecular. As sub-unidades a ligam-se ao nucleotídeo guanina com alta afinidade e especificidade, interagem com os receptores, com os efetores, com o complexo bg e possuem atividade intrínseca GTPase (66-68).

As sub-unidades a são altamente conservadas entre os mamíferos, com mais de 95% de homologia, sendo as proteínas G classificadas de acordo com a seqüência estrutural e/ou homóloga funcional das sub-unidades a em quatro subfamílias: G_Sa, G_qa, G_ia, G₁₂a e cada subfamília é composta de vários membros. Na classe dos mamíferos, cerca de 16 genes codificam a sub-unidade a, e mais de 20 diferentes sub-unidades a já foram identificados. A sub-unidade a contém cinco regiões distintas altamente conservadas (G1-G5). G1, G4 e G5 são importantes para a ligação ao GTP enquanto G2 e G3 determinam a atividade GTPase. As sub-unidades b e g são menos conservadas entre as espécies e estão fortemente associadas por ligação não covalente, formando um dímero funcional bg, extremamente estável, entretanto cada sub-unidade do dímero também pode funcionar como um homodímero. Cerca de 6 genes codificam as sub-unidades b e 12 codificam as sub-unidades g. O complexo bg, quando associado à sub-unidade a, mantém a proteína G em seu estado heterotrimérico inativo (67-69).

Transdução do Sinal Celular dos Hormônios Que Utilizam os Receptores 7TM

A característica principal dos hormônios é sua habilidade em interagir com receptores altamente seletivos localizados na superfície ou no interior das células, cuja função é modificar o funcionamento ou o comportamento das células-alvo. Os receptores possuem alta afinidade e especificidade pelo seu ligante (hormônio), o que previne reações biológicas não específicas dos hormônios. Os hormônios ativam uma série de eventos moleculares no interior das células, induzindo alteração da transcrição gênica e resultando numa resposta fisiológica. Transdução é o nome dado ao processo de ativação desses eventos intracelulares pelos estímulos externos. A primeira etapa do sinal celular é o acoplamento do ligante ao seu receptor. Os ligantes que podem ativar os receptores 7TM são diversos, variando desde pequenas moléculas (aminas biogênicas, odorantes), pequenos peptídeos (vasopressina), grandes peptídeos (paratormônio) e até grandes proteínas como os hormônios glicoprotéicos (70).

O mecanismo da transdução do sinal celular consiste de fosforilações e desfosforilações seqüenciais dos resíduos das proteínas intracelulares. Estes eventos de fosforilação e desfosforilação ocorrem após a ligação dos hormônios aos seus receptores de membrana 7TM, que vão ativar as proteínas G e gerar um segundo mensageiro, tais como AMPc, diacilglicerol ou íons cálcio (71,72).

O segundo mensageiro AMPc ativa a quinase protéica dependente de AMPc, resultando na fosforilação do substrato serina. A fosforilação consiste na transferência de um grupo fosfato a partir da adenosina trifosfato para resíduos específicos de aminoácidos, usualmente serina, mas algumas vezes também treonina ou tirosina. A fosforilação é determinada pela atividade das enzimas quinases protéicas, e a desfosforilação pelas fosfoproteínas fosfatases.

A quinase protéica dependente de AMPc consiste de quatro sub-unidades: duas sub-unidades catalíticas e um dímero regulatório, o qual se liga à molécula de AMPc. Desta forma, ocorre a dissociação da proteína quinase, sub-unidade regulatória da sub-unidade ativa catalítica. A sub-unidade ativa da proteína quinase catalisa a fosforilação de certas proteínas intracelulares (fatores de transcrição) que atuam na ativação e inativação gênica. O exato mecanismo pelo qual as proteínas fosforiladas ativam a transcrição gênica ainda não está bem estabelecido (73,74).

Ciclo GTPase

Todas as sub-unidades a possuem uma característica funcional comum que é a atividade GTPase, que determina o término do sinal celular. As proteínas G em seu estado inativo encontram-se na sua forma heterotrimérica (abg) ligadas ao GDP. Quando o receptor é ativado por um ligante químico ou físico, ocorre uma alteração na sua conformação estrutural, expondo as a-hélices e sítios fundamentais para a ligação às proteínas G, o que acarreta uma mudança da conformação da sub-unidade a, diminuindo a sua afinidade pelo GDP.

A concentração molar intracelular do GTP é dez vezes mais elevada do que o GDP, ocorrendo sua substituição após a dissociação do GDP da sub-unidade a. Uma vez que o GTP está acoplado à sub-unidade a, esta assume sua conformação ativa, dissociando-se do receptor e do complexo bg e ligando-se, posteriormente, ao seu respectivo efetor, que irá desencadear a cascata de eventos intracelulares para ativar os mensageiros secundários, tais como o AMPc, o diaciglicerol e canais de cálcio. A atividade GTPase controla o término do sinal celular através da clivagem do g-fosfato terminal do GTP para GDP. Desta forma, a sub-unidade a se dissocia do efetor, liga-se novamente ao complexo bg e ao receptor. Assim, a proteína G assume sua forma heterotrimérica inativa, podendo receber um novo estímulo e reiniciar outro ciclo (figura 3). A atividade GTPase é um dos mecanismos que controla a duração da resposta celular. A razão de hidrólise do GTP é acelerada pela interação com certos efetores (adenilato-ciclase isoforma 5) ou com membros de uma nova família de proteínas, RGS, conhecidas como reguladoras da atividade GTPase das proteínas Gi, Gq e G12 (Regulator of G protein Signaling) (75-77).

Efeito da Toxina da Bactéria Vibrio cholerae na Proteína G_Sa

As primeiras evidências de que uma ativação inapropriada da proteína G_Sa pudesse ter conseqüência patológica foram observadas em estudos com o Vibrio cholerae. A toxina colérica, secretada pelo Vibrio cholerae interage com as proteínas G_Sa e altera os níveis celulares de AMPc. A toxina colérica ativa de forma irreversível a adenilato-ciclase nas células epiteliais do intestino, elevando os níveis de AMPc. Parte da toxina que é uma enzima penetra no citosol, onde catalisa a adição covalente do grupo adenosina difosfato-ribosil (ribosilação), proveniente do grupo nicotinamida adenina dinucleotídeo no aminoácido arginina (Arg²⁰¹) da proteína G_Sa, que é crítico para a atividade GTPase. Esta proteína alterada pode ativar a adenilato-ciclase normalmente, porém não pode hidrolisar GTP para GDP, ou seja, perde a atividade GTPase. A proteína G_Sa, permanece constitutivamente ativada, aumentando em 100 vezes ou mais os níveis de AMPc nas células epiteliais do intestino. Desta forma, ocorre a passagem maciça de água do sangue para a luz intestinal, causando diarréia e desidratação (78).

Anormalidades na Transdução do Sinal Celular da Proteína G_Sa

Tem sido proposto que os genes que controlam a cascata de sinalização celular são possíveis alvos de mutação e podem levar ao desenvolvimento de doenças. Anormalidades na transdução do sinal celular podem ser devidas a alterações do receptor 7TM, da proteína G, ou de seus efetores.

Na última década, os avanços na biologia molecular possibilitaram a identificação de mutações no gene GNAS1 (Guanine Nucleotide Binding Alpha subunit1), que codifica a proteína G_Sa. As mutações ativadoras e inativadoras descritas estão associadas à alteração da transdução do sinal celular. Mutações da proteína G_Sa podem causar perda ou ganho de função por inativação ou ativação do sinal celular com apresentação clínica de excesso ou falta hormonal, respectivamente. A expressão fenotípica destas mutações depende se elas ocorrem nas células germinativas, afetando todas as células em que o gene é expresso, ou se elas ocorrem nas células somáticas, com manifestações focais da doença (tabela 1).

Mutações ativadoras descritas nos éxons 8 e 9 do gene GNAS1 são somáticas, pontuais em heterozigose e alteram códons altamente conservados (Arginina²⁰¹ e Glutamina²²⁷), envolvidos na atividade GTPase. Estudos através de cristalografia e experimentos com mutagênese in vitro indicam que a arginina 201 e a glutamina 227 funcionam como um anel para estabilizar o g-fosfato do GTP. Estas mutações denominadas gps (G stimulatory protein) levam a mudanças estruturais da proteína G_Sa, diminuindo a hidrólise do g-fosfato do GTP mantendo constitutivamente o sinal celular (79-85). As mutações inativadoras têm sido detectadas em todos os éxons do gene GNAS1, exceto o éxon 3, sendo 20% das mutações presentes no éxon 7. As mutações inativadoras são germinativas em heterozigose caracterizadas por pequenas deleções, inserções, mutações pontuais missense e stop códon prematuro. Ensaios bioquímicos que mediram a produção hormonal após a reconstituição de membranas de pacientes com pseudo-hipoparatireoidismo (PHPIa) que apresentam mutação inativadora da proteína G_Sa, demonstraram uma deficiência parcial da atividade da proteína G_Sa em vários tipos celulares, tais como: eritrócitos, fibroblastos, linfócitos e células renais. Estudos subseqüentes mostram decréscimo da expressão do RNA mensageiro e da proteína G_Sa (86).

Gene GNAS1

O gene GNAS1 humano foi clonado em 1988 por Kosaza e cols.; com cerca de 20Kb, está localizado no braço longo do cromossomo 20 na região 13.1-13.2 (87).

Inicialmente, a seqüência de pares de base estava distribuída em 13 éxons com 4 splicing GNAS1. O seu homólogo em ratos (Gnas) apresenta alta complexidade com múltiplos splicing alternativos formando transcritos que codificam várias proteínas e transcritos não traduzidos. Utilizando promotores alternativos, os principais produtos transcritos pelo gene GNAS1 são: a conhecida proteínas G_Sa, a NESP 55 (neuroendocrine secretory protein 55) que é uma proteína semelhante à cromogranina com expressão em tecidos neuroendócrinos (medula adrenal, hipófise, hipotálamo e outras regiões do cérebro), as XLas (XLN1a e XLN1b) isoformas longas da G_Sa, também apresentam expressão em tecidos neuroendócrinos (pituitária, adrenal, coração, pâncreas) com funções biológicas ainda não determinadas (87-90).

Em humanos e ratos, a região promotora da proteína NESP55 está metilada somente no alelo paterno, sendo o alelo materno transcrito, e, contrariamente, a região promotora da XLas está metilada no alelo materno com transcritos somente do alelo paterno. Estudos do padrão de metilação em ratos e fetos humanos, da região promotora da proteína G_Sa, mostraram que essa região parece constituir a marca do imprinting. A expressão da proteína é bialélica em alguns tecidos (ossos) e monoalélica em outros (túbulo proximal de néfron) com imprinting paterno e expressão do alelo materno (91).

Doenças Associadas às Mutações Ativadoras no Gene GNAS1

Mutações do gene GNAS1 foram descritas primeiramente em 40% dos adenomas pituitários somatotróficos e 30% dos adenomas autônomos da tireóide. Estas mutações resultaram em hiperplasia celular e hipersecreção de hormônio de crescimento e hormônios da tireóide. A persistente ativação da adenilato-ciclase por deficiência da enzima GTPase mantém níveis elevados de AMPc, que estimulam a secreção hormonal e o crescimento destes tecidos, o suficiente para levar aos fenótipos de acromegalia e hipertireoidismo, respectivamente. Tais mutações ativadoras no códon da arginina 201 também foram detectadas em alguns tumores testiculares (células de Leydig), em tumores ovarianos, em neoplasias diferenciadas da tireóide e raramente em outros tumores endócrinos (82-84,92-96).

A mesma mutação somática do gene GNAS1 é a base molecular da síndrome de McCune-Albright, que acarreta a substituição da arginina 201 (CGT) principalmente por histidina (CAT) ou por cisteína (TGT). Esta síndrome foi descrita por McCune e Albright em 1930 e é uma doença esporádica, classicamente definida pela presença de displasia óssea fibropoliostótica, manchas "café au lait" e puberdade precoce. Variações clínicas desta tríade clássica podem ocorrer, associadas a outras endocrinopatias, tais como hipertireoidismo, acromegalia, prolactinoma e SC (97-106).

Alguns órgãos não endócrinos também podem ser afetados, incrementando o risco de mortalidade e morbidade desta patologia. Estes órgãos incluem fígado, rim, baço, trato gastrointestinal e cérebro. As anormalidades cardíacas incluem cardiomegalia, taquicardia e hipertrofia muscular associada à morte súbita. Outras alterações raras são hiperplasia do timo, pólipo gastrointestinal, pancreatite, câncer de mama e microcefalia. As manifestações clínicas da síndrome de McCune-Albright são explicadas pelo padrão mosaico de distribuição das células que carregam o alelo mutado, caracterizando uma mutação pós-zigótica, em heterozigose, que ocorre no gene GNAS1 durante as primeiras fases da embriogênese (102-106).

Mutações no Gene GNAS1 na AIMAH

O CRH hipotalâmico, bem como a vasopressina, estimula a secreção do ACTH hipofisário, o que ativa a síntese de AMPc no córtex adrenal através de sua ligação ao receptor de ACTH, via sub-unidade G_Sa da proteína G, e estimula a adenilato-ciclase. O AMPc, por sua vez, ativa a proteína quinase A (PKA), que fosforila fatores de transcrição nucleares, incluindo o modulador de elemento de resposta a AMPc (CREM), proteína de ligação ao elemento de resposta a AMPc (CREB) e fator de transcrição ativador 1 (ATF-1). Estes fatores de transcrição ligam-se à seqüência do elemento de resposta de AMPc (CRE) e modulam a expressão de gene-alvo (107).

Como descrito anteriormente, em vários pacientes com SC devido a AIMAH, o hipercortisolismo foi mediado pelo aumento da expressão de vários receptores anômalos de membrana celular do córtex de nódulos adrenais. O mecanismo da patogênese molecular desta expressão aumentada levando ao hipercortisolismo não está estabelecido (5,108).

Mutações inativadoras do gene supressor tumoral PRKAR1A, sub-unidade regulatória mais abundante da proteína quinase A, modulador principal de sinalização de AMPc, foram relatadas recentemente na SC causada pela PPNAD, corroborando com o papel proliferativo da via do AMPc no córtex da glândula adrenal (109).

Devido ao fato do ACTH estimular a síntese e a secreção hormonal cortical via ativação da proteína Gas, Fragoso e cols. investigaram a possibilidade de mutações ativadoras nos genes MC2-R (codifica o receptor do ACTH) e GNAS1 estarem envolvidos na patogênese molecular da AIMAH (110).

Nenhuma anormalidade na região codificadora do gene MC2-R foi identificada neste estudo. Até hoje, somente um único estudo identificou uma mutação ativadora no gene MC2-R (111), sugerindo que mutações ativadoras no gene do receptor do ACTH não representam um mecanismo freqüente da SC devido a AIMAH (112).

Mutações que ocorrem naturalmente nos códons 201 e 227 que alteram a atividade da GTPase no gene GNAS1 têm sido descritas em tumores autônomos produtores de hormônios. Mutações envolvendo substituições de cisteína ou histidina e, raramente, serina por arginina no códon 201 ou arginina por glutamina no códon 227 foram descritas pela primeira vez em tumores hipofisários produtores de GH (81-83). Mutações gsp similares têm sido descritas em adenomas funcionais da tireóide e raramente em tumores adrenais, e tumores de células de Leydig e ovarianos (113,114). Mutações somáticas missense que afetam o códon da Arginina²⁰¹, importante para o controle da atividade GTPase, levam à ativação constitutiva da proteína Gas, da mesma forma que ocorre na síndrome de McCune-Albright (SMA). Esta síndrome, além da tríade clássica, pode também apresentar várias endocrinopatias devido à hipersecreção hormonal do córtex adrenal, tireóide e somatotrófos hipofisários. A SMA nunca é hereditária, indicando que as mutações gsp presumivelmente ocorrem durante o início do período embrionário, levando à distribuição disseminada das células que carreiam as mutações com uma ampla variedade de fenótipos, dependendo do tecido afetado. A SC causada por nódulos nas glândulas adrenais na SMA é uma situação rara, e em todos os casos relatados a apresentação clínica da SC só ocorreu durante os primeiros anos de vida (115-117).

Fragoso e cols. identificaram, através do DGGE (eletroforese de gel com gradiente de desnaturação) otimizado (118), seguida por seqüenciamento direto, a presença de duas mutações ativadoras diferentes (R201S e R201H) na sub-unidade a da proteína Gas, em três pacientes com SC devido a AIMAH sem características de SMA. Estas mutações ativadoras de Gas em células adrenocorticais podem aumentar os níveis de AMPc e levar à proliferação celular com formação de nódulos e secreção autônoma de cortisol (118).

A mutação R201S é rara, sendo anteriormente descrita em dois tumores secretores de GH, em um carcinoma de tireóide e em um caso com doença óssea pan-ostótica não associada à SMA (119-121).

Dois estudos anteriores realizados com pacientes com SC por AIMAH não identificaram mutações ativadoras no gene GNAS1 através de seqüenciamento direto (11,122). Estes resultados negativos podem estar relacionados à metodologia utilizada, já que, em relação a mutações somáticas, a identificação do alelo mutado depende de sua quantidade, que pode estar diminuída devido à contaminação com tecido normal adjacente. Nesta situação, o alelo mutado pode estar abaixo do nível de detecção pelo seqüenciamento direto. Em nossa experiência, o DGGE foi mais sensível na detecção de mutações somáticas de ponto do que o seqüenciamento direto (114,117). O DGGE também foi mais sensível na detecção de mutações somáticas do que o seqüenciamento direto em um estudo refinado de screening de mutações do receptor de TSH em DNA de nódulos tóxicos de tireóide (123). Os autores demonstraram que a quantidade mínima de DNA mutado necessária para a detecção através de DGGE era de 3-6%, enquanto que para o seqüenciamento automático era de 25-50% de DNA mutado (123).

Em resumo, duas diferentes mutações gsp foram identificadas por Fragoso e cols. em três de cinco pacientes com SC devido a AIMAH. Os autores postulam se as pacientes podem fazer parte do espectro da SMA com uma mutação somática tardia, levando a um defeito em apenas um tipo celular, ou se estas pacientes são os primeiros relatos de mutações ativadoras do gene GNAS1 envolvidas na patogênese molecular da AIMAH de forma isolada (110).

Em conclusão, AIMAH tem uma etiologia heterogênea, e para responder a questão se a AIMAH deve ser incluída como um distúrbio humano causado também por mutações ativadoras do gene GNAS1, mais estudos serão necessários, uma vez que apenas um pequeno grupo de pacientes com AIMAH não relacionada à síndrome de McCune-Albright foi testado para mutações ativadoras da proteína Gas, utilizando um método sensível de detecção.

TRATAMENTO DA AIMAH

O tratamento clássico da AIMAH consiste na adrenalectomia bilateral, através de laparotomia ou, como cada vez mais utilizada, por cirurgia laparoscópica. A adrenalectomia por via laparoscópica tem sido empregada com sucesso na maioria dos casos e nas pequenas séries relatadas (124-126). Em alguns casos, a adrenalectomia unilateral, com manutenção parcial ou total da adrenal de menor tamanho, tem sido realizada com melhora clínica e laboratorial da SC (55,127-129). Em um único paciente relatado por Omori e cols. (2001) (130), o uso de metirapona foi capaz de controlar clínica e laboratorialmente o hipercortisolismo, sendo esta, talvez, uma medida alternativa para pacientes de alto risco cirúrgico. Como discutido anteriormente, a comprovação da regulação da esteroidogênese por receptores hormonais aberrantes na AIMAH pode, em alguns casos, propiciar um tratamento farmacológico alternativo com sucesso, como nos casos de SC dependente de LH/hCG (46), de catecolaminas (39) e parcial e temporariamente na SC dependente de GIP (15).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

AIMAH é uma condição heterogênea na qual a secreção de cortisol pode ser aberrantemente mediada por outros hormônios como o GIP, vasopressina, catecolaminas, LH/hCG e substâncias como a serotonina. Mais raramente esta condição pode ser devida a mutações no gene codificador da sub-unidade a da proteína G. Os mecanismos moleculares responsáveis pela expressão ectópica dos receptores hormonais e/ou de seu acoplamento anormal à esteroidogênese adrenal ainda são pouco conhecidos. Embora a expressão aberrante destes receptores hormonais possa desempenhar um papel importante na iniciação da proliferação celular aumentada, bem como na esteroidogênese, é provável que eventos genéticos adicionais ocorram, como demonstrado recentemente por estudos de microarray (131), que comprovam a heterogeneidade clínica desta condição e identificam subgrupos distintos do ponto de vista molecular. Vários genes candidatos, possivelmente relacionados com formação e/ou progressão, estão sendo identificados, sugerindo vias moleculares que afetam a progressão do ciclo celular, adesão e transcrição como possíveis mediadores da hiperplasia adrenocortical.

Recebido em 13/07/04

Aceito em 20/07/04

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  07 Mar 2005
• Data do Fascículo
  Out 2004

Histórico

• Aceito
  20 Jul 2004
• Recebido
  14 Jul 2004