Associação da gama-glutamil transferase e a síndrome metabólica em mulheres obesas

Association of gamma-glutamyl transferase and the metabolic syndrome in obese women

Resumos

OBJETIVO: Avaliar a associação da gama-glutamil transferase (GGT) com a presença e número de co-morbidades da síndrome metabólica (SM). CASUÍSTICA E MÉTODOS: Foram estudadas 353 mulheres consecutivamente admitidas num ambulatório de obesidade, com idade de 39,0 ± 11,4 anos e IMC de 41,3 ± 7,3kg/m². Todas as pacientes eram assintomáticas, não tinham história de ingestão excessiva de álcool ou de doença hepática. Pelo critério do National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel III foi avaliada a presença de SM. RESULTADOS: A freqüência de SM nos pacientes foi de 50,7%. A presença de GGT elevada foi maior nas pacientes com SM em relação às sem SM (32% versus 20,7%; p= 0,05). A média da GGT foi significativamente maior nas pacientes com SM do que naquelas sem SM (52,8 ± 42,3mg/dl; Md: 40,0 versus 40,1 ± 28,8mg/dl; Md: 33,0, p= 0,0001) e naquelas com cada co-morbidade isoladamente quando comparado às pacientes sem elas. Nas pacientes com associação de 3 co-morbidades da SM, a média de GGT foi 51,0 ± 39,2mg/dl (Md: 36,0), com 4 foi de 50,8 ± 50,4mg/dl (Md: 40,5) e com 5 foi de 64,8 ± 32,3mg/dl (Md: 61,0) (p= 0,0002). Houve correlação positiva entre glicose, triglicérides e pressão arterial sistólica e diastólica. CONCLUSÃO: Observou-se associação da GGT com a presença da SM ou de suas co-morbidades isoladamente em mulheres obesas.

Gama-glutamil transferase; Síndrome metabólica; Obesidade; Mulher

OBJETIVE: To evaluate the correlation of gamma-glutamyl transferase (GGT) activity to the presence and number of abnormalities of the metabolic syndrome (MS). SUBJECT AND METHODS: We have studied 353 women consecutively admitted into the obesity outpatient unit, aged 39.0 ± 11.4 years and body mass index 41.3 ± 7.3kg/m². All patients were asymptomatic, had no history of alcohol abuse or liver disease. National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel III criteria for diagnosing MS were applied. RESULTS: The frequency of the MS was 50.7% in the patients. The frequency of elevated GGT activity was higher in patients with MS than without it (32% versus 20%, p= 0.05). The average GGT concentration in patients with the MS was significantly higher than in non SM patients (52.8 ± 42.3U/L; Md: 40.0 versus 40.1 ± 28.8U/L; Md: 33.0, p= 0.0001). It was also higher in patients with each one abnormality of the MS, when compared to those without it. In patients with association of three abnormalities of the MS, the mean GGT activity was 51.0 ± 39.2U/L (Md: 36.0); in those with four, 50.8 ± 50.4U/L (Md: 40.5); and five, 64.8 ± 32.3U/L (Md: 61.0). There were positive correlations between GGT and glucose, triglycerides or blood pressure (systolic and diastolic). CONCLUSION: GGT activity was associated to the presence and the number of abnormalities of the MS, as well as to each one abnormality of the MS in obese women.

Gamma-glutamyl transferase; Metabolic syndrome; Diabetes; Liver; Women

ARTIGO ORIGINAL

Associação da gama-glutamil transferase e a síndrome metabólica em mulheres obesas

Association of gamma-glutamyl transferase and the metabolic syndrome in obese women

Leila Maria Batista Araújo; Daniela Seabra Lima; Carla Daltro

Hospital Professor Edgard Santos da Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: Avaliar a associação da gama-glutamil transferase (GGT) com a presença e número de co-morbidades da síndrome metabólica (SM).

CASUÍSTICA E MÉTODOS: Foram estudadas 353 mulheres consecutivamente admitidas num ambulatório de obesidade, com idade de 39,0 ± 11,4 anos e IMC de 41,3 ± 7,3kg/m². Todas as pacientes eram assintomáticas, não tinham história de ingestão excessiva de álcool ou de doença hepática. Pelo critério do National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III foi avaliada a presença de SM.

RESULTADOS: A freqüência de SM nos pacientes foi de 50,7%. A presença de GGT elevada foi maior nas pacientes com SM em relação às sem SM (32% versus 20,7%; p= 0,05). A média da GGT foi significativamente maior nas pacientes com SM do que naquelas sem SM (52,8 ± 42,3mg/dl; Md: 40,0 versus 40,1 ± 28,8mg/dl; Md: 33,0, p= 0,0001) e naquelas com cada co-morbidade isoladamente quando comparado às pacientes sem elas. Nas pacientes com associação de 3 co-morbidades da SM, a média de GGT foi 51,0 ± 39,2mg/dl (Md: 36,0), com 4 foi de 50,8 ± 50,4mg/dl (Md: 40,5) e com 5 foi de 64,8 ± 32,3mg/dl (Md: 61,0) (p= 0,0002). Houve correlação positiva entre glicose, triglicérides e pressão arterial sistólica e diastólica.

CONCLUSÃO: Observou-se associação da GGT com a presença da SM ou de suas co-morbidades isoladamente em mulheres obesas.

Descritores: Gama-glutamil transferase; Síndrome metabólica; Obesidade; Mulher

ABSTRACT

OBJETIVE: To evaluate the correlation of gamma-glutamyl transferase (GGT) activity to the presence and number of abnormalities of the metabolic syndrome (MS).

SUBJECT AND METHODS: We have studied 353 women consecutively admitted into the obesity outpatient unit, aged 39.0 ± 11.4 years and body mass index 41.3 ± 7.3kg/m². All patients were asymptomatic, had no history of alcohol abuse or liver disease. National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III criteria for diagnosing MS were applied.

RESULTS: The frequency of the MS was 50.7% in the patients. The frequency of elevated GGT activity was higher in patients with MS than without it (32% versus 20%, p= 0.05). The average GGT concentration in patients with the MS was significantly higher than in non SM patients (52.8 ± 42.3U/L; Md: 40.0 versus 40.1 ± 28.8U/L; Md: 33.0, p= 0.0001). It was also higher in patients with each one abnormality of the MS, when compared to those without it. In patients with association of three abnormalities of the MS, the mean GGT activity was 51.0 ± 39.2U/L (Md: 36.0); in those with four, 50.8 ± 50.4U/L (Md: 40.5); and five, 64.8 ± 32.3U/L (Md: 61.0). There were positive correlations between GGT and glucose, triglycerides or blood pressure (systolic and diastolic).

CONCLUSION: GGT activity was associated to the presence and the number of abnormalities of the MS, as well as to each one abnormality of the MS in obese women.

Keywords: Gamma-glutamyl transferase; Metabolic syndrome; Diabetes; Liver; Women

A GAMA-GLUTAMIL TRANSFERASE (GGT) é uma enzima que, embora tenha maior concentração no tecido renal, tem sua importância clínica ligada às doenças do fígado e vias biliares (colestase e lesões hepáticas inflamatórias e tóxicas, principalmente). Esta enzima é encontrada no interior dos hepatócitos e nas células epiteliais biliares, sendo considerada marcadora de lesão hepatobiliar de alta sensibilidade (1,2) mas de pouca especificidade, uma vez que pode estar alterada por uso de medicações, álcool e várias doenças sistêmicas. Alguns estudos sugerem forte relação da GGT com aumento do índice de massa corpórea (IMC), sugerindo que o peso corporal, mais do que o álcool, pode ser o fator principal da elevação dos níveis séricos das enzimas hepáticas (3-6).

Estudos recentes mostram que existe associação da GGT com as diversas morbidades da síndrome metabólica (SM), condição esta que é caracterizada por resistência à insulina, diabetes mellitus ou glicemia de jejum alterada, hipertensão, dislipidemia, obesidade abdominal, estado pró-trombótico e pró-inflamatório (7-11), fatores estes que predispõem a doenças cardiovasculares e aterosclerose (12,13). A elevação da GGT tem sido também associada com as doenças cardiovasculares (14), esteatose hepática (15-17) e diabetes tipo 2 (18,19). Rantala e cols. estudaram a associação de GGT com as co-morbidades da SM em indivíduos de ambos os gêneros e observaram que houve associação significativa entre elas (7). Resultado semelhante foi observado por Sukugawa e col. em mulheres japonesas (8). Bruckert e cols. (9) analisaram potenciais relações entre os níveis séricos das enzimas hepáticas (incluindo GGT) e fatores de risco cardiovasculares e metabólicos numa amostra de 8.501 pacientes, e concluíram existir estreita correlação entre elevações das enzimas hepáticas e SM.

O objetivo do nosso estudo foi avaliar a associação da GGT com a SM, e com cada uma das co-morbidades da SM isoladamente em uma população de obesas.

CASUÍSTICA E MÉTODOS

Foram avaliados os prontuários de 353 mulheres obesas, consecutivamente admitidas no Ambulatório de Obesidade do Hospital Universitário Professor Edgard Santos (HUPES), no período de janeiro de 1998 a outubro de 2002, para tratamento da obesidade. A exclusividade do sexo feminino se deveu à maior freqüência de procura de indivíduos deste sexo no ambulatório. Todas as pacientes assinaram termo de consentimento de acordo com a utilização de seus dados em trabalhos científicos. Todas eram assintomáticas, e foram previamente excluídas aquelas com história de ingestão abusiva de álcool, doença hepática, asma, insuficiência cardíaca, uso de medicação hepatotóxica ou que alterassem a GGT.

O peso e a altura dos pacientes foram mensurados com o indivíduo descalço, de costas para o estadiômetro acoplado à balança Filizola, estando o peso distribuído uniformemente entre os membros e os pés mais unidos possível, realizando-se a leitura no 0,1 centímetro mais próximo. O IMC foi determinado pela razão do peso (kg) pelo quadrado da altura (m²), e utilizou-se a classificação da Organização Mundial da Saúde para classe de obesidade (20).

As pacientes foram submetidas à determinação sérica de GGT, realizadas no laboratório do HUPES, sendo utilizado o kit da Dade Boehring, com leitura no autoanalisador Dimension ARX.O valor de referência utilizado foi o do kit, sendo considerado como normal para mulheres níveis de GGT entre 5 e 55mg/dL. O coeficiente de variação intra e interensaio foi < 5%.

Em todas as pacientes foi colhida amostra sangüínea antes do início do tratamento, para dosagem de glicose no plasma pelo método da glicose-oxidase e níveis séricos de colesterol total, HDL-colesterol e triglicérides determinados por métodos enzimáticos.

Os critérios para definir SM foram os do National Cholesterol Education Program (NCEP) – Adult Treatment Panel (ATP) III (21), ou seja, pela presença de três ou mais das seguintes condições: glicemia de jejum > 110mg%, circunferência da cintura > 88cm (todas as pacientes eram mulheres), hipertensão arterial: pressão arterial > 130/85mmHg, HDL-colesterol < 50mg/dl e triglicérides > 150mg/dl. O critério para definir diabetes foi o da World Health Organization (22).

Quanto à ingestão de álcool, 57,8% eram abstêmias, 13,3% consumiam < 30g/semana, 12,4% entre 30 e 60g/semana e em 16,5% foi referido no prontuário como ingestão "social". Nas pacientes com aumento de GGT e/ou ultra-som sugestivo de esteatose hepática foi investigada a presença de marcadores virais para hepatite (AgHs, antiHbC e anti HCV).

Para a análise estatística, utilizou-se o programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Chicago, IL, versão 9.0, 1998). Avaliou-se a curva de distribuição das variáveis para indicação dos testes estatísticos. As variáveis contínuas foram expressas em média ± desvio padrão ou mediana mais amplitude interquartil, de acordo com a distribuição normal ou não. Para comparação de dois grupos foi utilizado o teste de Mann-Whitney, e para três ou mais grupos o teste de Kruskal-Wallis. O teste de correlação de Spearman foi empregado para avaliar a correlação entre a GGT e as variáveis estudadas. A análise estratificada foi utilizada para testar diferenças da GGT por idade e IMC em relação às co-morbidades. Considerou-se como diferença estatisticamente significante quando os valores de p< 0,05. Para avaliar a sensibilidade e especificidade da relação entre GGT e SM foi utilizado teste específico (23).

RESULTADOS

A idade variou de 18 a 73 anos com média de 39,0 ± 11,4 anos. O IMC variou de 30 a 76,2kg/m², com média de 41,3 ± 7,3kg/m², sendo que 48,2% tinham IMC > 40kg/m².

O percentual de mulheres hipertensas foi de 57,2%, sendo que 23,1% faziam uso de diuréticos; 11,7% de inibidores de enzima de conversão da angiotensina, 5,1% de bloqueadores de canais de cálcio, 6,0% de beta bloqueadores; 3,1% de vasodilatadores de ação central.

O percentual de glicemia de jejum alterada ou diabetes foi de 22,4% (79), HDL colesterol baixo foi de 56,9% (201) e de triglicérides alto foi de 26,1% (92). A SM (pelo menos três co-morbidades) esteve presente em 50,7% das pacientes analisadas.

Na população estudada, os níveis de GGT variaram de 8 a 346mg/dl, sendo que 20,7% das pacientes apresentaram níveis de GGT acima do limite superior do valor de referência . Os valores médios da GGT foram mais elevados nas pacientes com SM do que naquelas sem SM (52,8 ± 42,3mg/dl; Md: 40,0 versus 40,1 ± 28,8mg/dl; Md: 33,0, p= 0,0001). Foi também maior naqueles pacientes com cada co-morbidade isoladamente quando comparado às pacientes sem elas: glicemia > 110mg/dl (p< 0,002), hipertensão arterial (p< 0,02), HDL colesterol baixo (p< 0,02) ou triglicérides elevado (p< 0,01), com exceção da cintura abdominal igual ou maior do que 88cm (98,3% tinham cintura abdominal > 88cm) (tabela 1).

Foi possível observar ainda que os níveis de GGT aumentavam de acordo com a presença de um maior número de co-morbidades nos pacientes portadores da SM. Nas pacientes com associação de 3 co-morbidades da SM, a média de GGT foi 51,0 ± 39,2mg/dl (Md: 36,0); naquelas com 4, foi 50,8 ± 50,4mg/dl (Md: 40,5) e naquelas com as 5 foi 64,8 ± 32,3mg/dl (Md: 61,0) (p< 0,05) (figura 1). Na tabela 2, observa-se a comparação intra e intergrupos dos níveis de GGT nas pacientes com 1 e 22 co-morbidades, 3, 4 e 5 co-morbidades, respectivamente, mostrando diferença bastante significativa entre os grupos 1 e 2 versus 4 e 5 co-morbidades (p= 0,0003).

A sensibilidade da GGT elevada como marcador da SM foi baixa (24,7%), mas a especificidade foi de 83,3% e a acurácia foi de 53,5%. O valor preditivo positivo foi de 60% e o valor preditivo negativo foi de 51,8%. A sensibilidade da GGT elevada como marcador de glicemia > 110mg/dL teve sensibilidade de 37%, especificidade de 81,4% e acurácia de 71%.

Não foi observada correlação estatisticamente significativa entre os níveis de GGT e a idade e/ou o IMC. Entretanto, foi estatisticamente significante com a glicemia (r_s= 0,17 e p= 0,002), os níveis de triglicérides (r_s= 0,2 e p< 0,001), pressão arterial sistólica e diastólica (ambas r_s= 0,11 e p= 0,03). A GGT elevada (> 55U/L) apresentou correlação significativa apenas com a glicemia de jejum alterada (p= 0,001).

DISCUSSÃO

No presente estudo, a GGT foi mais elevada nos pacientes com SM e com as co-morbidades da SM isoladamente, e observou-se que o número de co-morbidades desta síndrome esteve associado a maiores níveis de GGT, o que sugere que ela possa ser um marcador da SM.

Rantala e cols. (7), na Finlândia, estudaram a associação da GGT com os componentes da SM em 1045 indivíduos brancos de ambos os gêneros com idade média de 40 a 59 anos e IMC médio de 26,2 a 29,4kg/m². Estes pacientes foram subdivididos em hipertensos do gênero masculino e feminino e respectivos controles não hipertensos. Observaram uma correlação positiva da GGT com as co-morbidades da SM, definida pelos critérios do World Health Organization. Através de análise de regressão logística, com ajuste para idade, gênero, IMC e consumo de álcool, foram considerados preditores da SM além da GGT o IMC, o ácido úrico e o colesterol total. Observaram também correlação altamente significativa da GGT com os componentes da SM, com exceção da pressão sistólica nos hipertensos. Sukugawa e cols., em 4.211 mulheres japonesas, das quais 29% tinham IMC > 25kg/m², observaram elevação de GGT (> 68U/L) em 6,1% das pacientes. Descreveram associação da elevação da GGT com co-morbidades da SM (hipertensão arterial, dislipidemia e diabetes mellitus) e com idade > 50 anos, níveis de hemoglobina maiores de 14g/dL, triglicérides > 150mg/L e ter diabetes mellitus (8). No estudo de Bruckert e cols. (9), foram estudados os fatores de risco cardiovascular e as enzimas hepáticas (incluindo GGT) em 8.501 indivíduos dislipidêmicos, 59% homens, com idade média de 48,7 anos e IMC médio de 21 a 32kg/m². Observou-se aumento do aspartato aminotransferase (ALT) em 27% dos pacientes e neste grupo houve correlação elevada com os fatores de risco cardiovascular e com as co-morbidades da SM, definida pelos critérios do WHO. Neste estudo, os níveis de GGT foram maiores no grupo com ALT elevada e foi observada correlação significativa dos níveis de ALT com os de GGT. Recentemente, Bonora e cols. (10), em 888 pacientes de um estudo sobre ateroscleroses e seus fatores de risco, de ambos os gêneros, com idade entre 40 e 79 anos e IMC< 30kg/m², classificaram como portadores da SM pelos critérios do WHO 34,1% dos pacientes, e pelos critérios do NCEP 17,8% dos pacientes, e demonstraram que os níveis médios de GGT foram significativamente maiores nos pacientes com SM por ambos critérios, do que nos sem SM, com o p< 0,001.

Whitfield e cols. (14), num estudo em 3.375 australianos, observaram que AST (alanina aminotransferase), ALT e a GGT apresentaram associações com fatores de risco cardiovascular, porém elas foram mais fortes com a GGT. Eles sugeriram que metade da variação genética da GGT seja compartilhada com AST e ALT, ou ambos, e que os mesmos genes que afetam a GGT e doenças cardiovasculares sejam compartilhados. Talvez esse componente genético, na associação da GGT com risco cardiovascular, seja até mais forte do que a variação ambiental.

Alguns estudos avaliaram a associação entre o IMC e enzimas hepáticas, concluindo que todas elas encontram-se elevadas na presença da obesidade (3-6,16,24), o que pode ser reflexo de uma prevalência aumentada de esteatose hepática em obesos. A esteatose hepática não alcoólica (NASH) é uma condição freqüentemente relacionada à resistência à insulina e a SM (25). A esteatose pode causar resistência hepática à insulina e contribuir para o desenvolvimento de resistência sistêmica à insulina e hiperinsulinemia na obesidade. Ikai e cols. (17) sugeriram uma associação íntima entre o desenvolvimento de esteatose hepática, determinada por ultra-sonografia, com elevação da GGT, resistência à insulina (avaliada pelo teste de tolerância oral à glicose com ingestão de 75g de glicose) e hiperinsulinemia em 180 homens obesos. Araújo e col. (26), estudando 132 mulheres obesas de um ambulatório de obesidade, concluíram que a maior freqüência de esteatose hepática (diagnóstico ultra-sonográfico) em obesos mórbidos poderia estar relacionada à maior freqüência de alterações metabólicas.

No presente estudo, observou-se forte associação tanto dos níveis da GGT como da GGT elevada, com a glicemia de jejum > 110mg/dl. Níveis aumentados de GGT têm sido descritos como preditores do desenvolvimento de DM tipo 2, independentemente do IMC, idade e outros preditores do diabetes (18,19,27). Perry e cols. (18), num estudo de follow-up de 12 anos em 7.458 paciente, sugeriram forte associação entre os níveis de GGT e o risco de DM tipo 2, consistente com a hipótese de GGT ser um marcador para gordura visceral, esteatose hepática e resistência hepática à insulina. Num outro estudo, em 6.217 japoneses, 47,5% deles com SM pelo critério do NECP modificado, quando se comparou o 1º e o 5º percentis de GGT, o risco de ter a SM no percentil maior foi 2,23 vezes e de diabetes tipo 2, de 2,44 (19). Lee e cols (27), num estudo prospectivo de 4.088 homens trabalhadores de uma indústria de aço na Coréia, na qual foram excluídos os diabéticos e os pacientes com suspeita de doença hepática, seguidos durante 4 anos, mostrou que o aumento GGT foi um marcador sensível e precoce para desenvolvimento de diabetes.

No presente estudo, níveis aumentados de GGT foram observados em 20,7% das pacientes. No estudo de Lee e cols. (3), a freqüência de GGT elevada foi de 14,3%. No nosso estudo, diversas causas de elevação de GGT foram afastadas, tais como alcoolismo, doença pancreática, infarto agudo do miocárdio, insuficiência renal, doença pulmonar obstrutiva crônica, hipertireoidismo, artrite reumatóide, e uso de medicações, entre as quais barbitúricos, anti-inflamatórios não-esteróides, anticoncepcionais orais, heparina, furosemida, metrotrexato e a isotretinoina.

Yokoyama e cols. (15) observaram, em uma avaliação de rotina de 11.884 homens de uma empresa japonesa, uma correlação positiva entre os níveis de GGT e resistência à insulina, acido úrico, colesterol total, triglicérides e IMC. Nos pacientes com níveis de GGT maiores de 120IU/l, a freqüência de resistência à insulina foi de 63,6%.

Concluindo, os dados do presente estudo sugerem associação dos níveis de GGT com a presença da SM ou das suas co-morbidades isoladamente. A associação da GGT elevada com os níveis glicêmicos sugere que a GGT possa ser preditora do aparecimento de diabetes em mulheres obesas.

AGRADECIMENTOS

Ao CNPq pela bolsa de auxílio integrado recebida (Processo no 523837/95-0); a Aldenice Viana de Carvalho, técnica de laboratório, pela coleta e organização dos dados bioquímicos; a Ivanise Maria Santana Silva, secretária, pela dedicada assistência.

Recebido em 06/08/04

Revisado em 05/04/05

Aceito em 14/07/05

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  19 Out 2005
• Data do Fascículo
  Ago 2005

Histórico

• Aceito
  14 Jul 2005
• Revisado
  05 Abr 2005
• Recebido
  06 Ago 2004