Avanços recentes no conhecimento dos mecanismos moleculares envolvidos na tumorigênese adrenocortical

Molecular mechanisms envolved in adrenocortical tumorigenesis

ATUALIZAÇÃO

Avanços recentes no conhecimento dos mecanismos moleculares envolvidos na tumorigênese adrenocortical

Molecular mechanisms envolved in adrenocortical tumorigenesis

Antonio Marcondes Lerario; Berenice B. de Mendonça; Chin Jia Lin

Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento, Laboratório de Hormônios e Genética Molecular – LIM 42, Disciplina de Endocrinologia do HCFMUSP, São Paulo, SP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

A tumorigênese adrenal é um fenômeno complexo, que envolve múltiplas alterações genéticas. Uma melhor compreensão dos mecanismos que levam ao desenvolvimento dos tumores adrenocorticais possibilitaria não só a identificação precoce dos casos de má evolução, mas também o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. Embora nos últimos anos tenham surgido vários estudos sobre a tumorigênese adrenocortical, o processo permanece em grande parte desconhecido. A maior parte dos trabalhos disponíveis estudou apenas um ou poucos genes. Por se tratar de um fenômeno complexo, técnicas que avaliam múltiplos, como os microarrays, possivelmente possibilitarão o entendimento de aspectos que até o momento são desconhecidos. Nesta revisão, tentamos resumir de forma abrangente os principais trabalhos científicos produzidos nos últimos anos a respeito do processo de tumorigênese adrenocortical.

Descritores: Tumorigênese adrenal; Tumores adrenais; Patologia adrenal

ABSTRACT

The adrenocortical tumorigenesis is a complex process, which involves multiple genetic changes. A better knowledge on the mechanisms involved in tumor development would enable an early identification of malignant disease and also lead to the development of new treatment strategies. Althought in the recent years a large amount of data was produced, the exact mechanisms that lead to adrenocortical tumor development remains poorly understood. Most of the studies produced were based on the candidate-gene strategy, which has its own limitations. A genome-wide approach, such as microarrays, will surely shed some light into the mechanisms responsible for adrenocortical tumorigenesis. In this review, we summarize the most recent data available on this complex process.

Keywords: Adrenal cortex pathology; Adrenal cortex neoplasms; Adrenal cortex tumorigenesis

OS TUMORES ADRENOCORTICAIS SÃO NEOPLASIAS comuns em seres humanos. A prevalência aumenta com a idade, podendo atingir até 30% dos indivíduos de faixas etárias mais avançadas, conforme verificado por estudos de necrópsias (1). Até 6% dos pacientes, submetidos a exames radiológicos por motivos não relacionados, podem apresentar nódulos adrenais como achado incidental. Cerca de 0,1% destes achados correspondem a neoplasias malignas primárias em estádios iniciais (1). No entanto, a maior parte destes tumores são adenomas não-funcionantes e a terapêutica consiste apenas em observação clínica. Uma minoria destes nódulos é funcionante. A terapia de escolha para os carcinomas e os nódulos funcionantes é a ressecção cirúrgica (2). O diagnóstico diferencial entre os tumores benignos e malignos em estádios iniciais pode ser muito difícil. O critério radiológico mais sugestivo de malignidade é o tamanho tumoral. Menos de 1% dos tumores menores que 4cm são malignos, enquanto o diagnóstico de malignidade é feito em cerca de 15% dos tumores maiores que 6cm (2). Adotando-se o critério de 4cm para indicação cirúrgica, a grande maioria dos casos trata-se de adenomas não-funcionantes e, portanto, o tratamento cirúrgico seria desnecessário, mas é realizado devido à ausência de marcadores de malignidade mais específicos (3).

Apesar do diagnóstico de carcinoma da adrenal ser raro, a doença é letal. A mortalidade em 5 anos está entre 15-47% (4). O fator prognóstico mais importante é o estadiamento, conforme proposto por MacFarlane (5) e modificado por Sullivan (6). O prognóstico dos pacientes com doença localizada (estádios 1 e 2) geralmente é muito bom, enquanto os portadores de doença avançada (estádios 3 e 4) apresentam um prognóstico mais reservado (4). A maior parte dos casos encontra-se nos estádios 3 e 4 ao diagnóstico, embora séries mais recentes têm mostrado tendência a um diagnóstico em estádios mais precoces, provavelmente pela maior disponibilidade e melhor qualidade técnica dos exames de imagem (7). O diagnóstico de carcinoma é feito de acordo com sistemas de classificação baseados em critérios clínicos e anátomo-patológicos (8-10). Apesar de apresentarem boa acurácia em pacientes adultos, existem algumas limitações, como a dependência de patologista experiente e a não-concordância entre diferentes patologistas (11), limitações dos escores intermediários (12) e a não aplicabilidade em tumores pediátricos (13,14). Os critérios definitivos de malignidade são a presença de invasão de tecidos e órgãos adjacentes ou metástases. Assim, um marcador de malignidade com maior especificidade e com a capacidade de diferenciar precocemente os casos de má evolução seria de grande utilidade clínica. Com este objetivo, nos últimos anos, foram estudados marcadores imuno-histoquímicos e moleculares, mas até o momento, nenhum deles mostrou-se melhor que os parâmetros clínicos e anátomo-patológicos.

Pouco se sabe acerca dos mecanismos moleculares responsáveis pela tumorigênese adrenocortical. Admite-se que um tumor é o resultado de uma série de eventos genéticos (mutações, deleções, ganhos, rearranjos) e epigenéticos que são acumulados por um determinado clone celular ao longo do tempo. Até o presente momento, a cadeia de eventos que leva ao desenvolvimento dos tumores adrenocorticais não é totalmente compreendida, embora nos últimos anos muitos trabalhos relacionados ao tema tenham sido publicados. O entendimento desta cadeia de eventos constitui uma oportunidade para a identificação de um marcador precoce de malignidade e para a elaboração de novos protocolos terapêuticos ou mesmo o desenvolvimento de novas estratégias para o tratamento da doença, a exemplo do que já é realidade para outras doenças neoplásicas. A terapêutica do câncer tende a ser cada vez mais individualizada, direcionada especificamente a mecanismos moleculares conhecidos. Esta abordagem provou ser de maior eficácia terapêutica e com menor incidência de efeitos colaterais sistêmicos. Podem ser citados como exemplos os novos tratamentos disponíveis para as leucemias e tumores estromais gastro-intestinais (15,16). O objetivo desta revisão é sintetizar os recentes avanços obtidos no diagnóstico molecular e no conhecimento do processo de tumorigênese das neoplasias adrenocorticais.

Mecanismos gerais da tumorigênese

O processo de tumorigênese é caracterizado por um acúmulo sucessivo de alterações gênicas em determinada linhagem celular. Estas alterações podem ser mutações, deleções, amplificações, translocações e inserções, ou fenômenos epigenéticos que em última análise conferem à célula um funcionamento anômalo, escapando dos mecanismos fisiológicos de controle do crescimento e proliferação celular. Neste processo, alterações vão ocorrendo de maneira aleatória e, quando envolvem a inativação de genes supressores tumorais ou a ativação de proto-oncogenes, conferem às células tumorais vantagens seletivas em relação às demais. Ocorre expansão deste clone e mais alterações gênicas vão sendo acumuladas, à medida que os ciclos de replicação vão se sucedendo. Um tumor, então, é o resultado de diversos ciclos de replicação celular, acúmulo de mutações e expansão clonal, de tal maneira que os clones que o compõem são o resultado de um processo de seleção semelhante à teoria da evolução das espécies proposta por Darwin (17). De acordo com o conceito proposto por Hanahan (18), no processo de tumorigênese, as células tumorais adquirem progressivamente habilidades que as distinguem das células normais, conforme alterações genômicas são acumuladas ao longo do tempo. Estas habilidades adquiridas, comuns a todas as neoplasias, são enumeradas a seguir: auto-suficiência de sinais proliferativos, insensibilidade a sinais inibitórios, potencial replicativo ilimitado, escape dos mecanismos de apoptose, angiogênese sustentada, invasão e metástases (as duas últimas, exclusivas dos tumores malignos). A ordem temporal na qual as habilidades são adquiridas, bem como o número de alterações genéticas necessárias, é extremamente variável. O repertório de alterações capazes de fazer a célula adquirir tais habilidades são múltiplos, mas não infinitos, e o conhecimento acerca destes está se acumulando rapidamente na literatura oncológica, principalmente através de estudos que avaliam a expressão gênica de maneira global (por exemplo, microarrays [19], SAGE [20]). Estes estudos têm permitido melhor caracterização de mecanismos moleculares, conhecidos ou não, que estão implicados em processos não só de tumorigênese, mas de fenômenos complexos, como resistência à quimioterapia ou formação de metástases. Apesar dos dados relativos à tumorigênese adrenal ainda serem escassos quando comparados à outras neoplasias, nas últimas décadas surgiram diversos estudos com o objetivo de elucidar alterações moleculares envolvidas no processo de tumorigênese adrenocortical. A seguir, faremos uma síntese das principais alterações descritas.

Alterações cromossômicas

Desde os primeiros estudos anátomo-patológicos é conhecido que as neoplasias adrenocorticais apresentam diversas alterações morfológicas nucleares, como múltiplas figuras de mitoses atípicas e anisocariose bastante evidente. Os estudos de citologia de fluxo e citogenética corroboram estas observações, mostrando que principalmente os carcinomas apresentam alto grau de aneuploidia. Estas alterações refletem o intenso grau de instabilidade cromossômica que existe nestes tumores, que segundo Hanahan é fundamental para que todas as etapas do processo de tumorigênese sejam cumpridas. Os mecanismos moleculares que causam este fenômeno são pouco conhecidos, mas presume-se que podem ser o resultado de alterações em centenas de genes (21). Como resultados desta instabilidade, ocorrem ganhos e perdas cromossômicas, bem como rearranjos e amplificações de determinadas regiões. Estas alterações podem ser observadas por métodos citogenéticos, desde cariótipo propriamente dito até técnicas mais sofisticadas como FISH (fluorescence in-situ hybridization), estudos de marcadores polimórficos e CGH (comparative genome hibridization). Os poucos estudos de cariótipo em tumores adrenocorticais permitem a observação de alterações estruturais múltiplas nos carcinomas (22,23). A fim de caracterizar estas alterações, no final da década de 90 surgiram alguns estudos baseados em CGH. Esta técnica permite avaliar regiões cromossômicas que sofreram deleções ou amplificações, através da hibridização do DNA tumoral versus um DNA controle (sangue periférico) em uma lâmina contendo preparações de cariótipo humano normal em metáfase (24). Admite-se que regiões cromossômicas que sofrem amplificações devam conter potenciais oncogenes, e as que sofreram deleções, genes supressores tumorais. A tabela 1 mostra os achados dos principais estudos disponíveis na literatura (25-30). Os resultados mostram algumas discrepâncias, sobretudo nos tumores de adultos. Neste grupo, os adenomas apresentaram menor número de alterações cromossômicas que os carcinomas e também foi observada correlação entre tamanho tumoral e número de alterações, chegando a atingir significância estatística. Chamou a atenção a relação positiva entre agressividade da doença e o número de alterações presentes (25,30). Os dois trabalhos que estudaram crianças mostram resultados semelhantes: número de alterações equivalentes entre os carcinomas e os adenomas e amplificação do locus 9q34 na maioria dos casos, apesar das casuísticas serem constituídas por indivíduos de grupos étnicos diferentes. Os estudos de CGH corroboram o alto grau de instabilidade cromossômica presente nos tumores adrenocorticais (sobretudo nos carcinomas), além de apontar para mecanismos diferentes de tumorigênese em pacientes adultos e crianças, conforme já sugerido na literatura por observações epidemiológicas (31). As discrepâncias encontradas entre os estudos podem ser explicadas por diferenças metodológicas, diferente background genético entre as casuísticas ou, alternativamente, diferentes alterações gênicas responsáveis pela tumorigênese, conforme sugerido por Hanahan (18). Outro fato interessante deve ser ressaltado: as alterações gênicas presentes nos adenomas também foram encontradas nos carcinomas, reforçando a hipótese de que em alguns casos, os carcinomas surgem a partir dos adenomas que progressivamente acumulam mais mutações (32,33), de maneira análoga ao processo de tumorigênese das neoplasias de cólon (34).

Com base nas alterações identificadas mais comumente, uma lista de genes candidatos pode ser elaborada. Demonstrou-se em estudos posteriores que alguns destes genes sabidamente participam do processo de tumorigênese, como veremos a seguir. Nos tumores pediátricos, possíveis genes-candidatos estão na região 9q34, entre eles, c-abl e SF-1. De fato, em trabalho recente foram demonstradas amplificações do gene SF-1 através da técnica de FISH em 8 dos 9 casos estudados, de crianças portadoras de amplificação da região cromossômica 9q34, indicando um possível papel na tumorigênese [35].

Baseado no fato de alguns dos estudos de CGH mostrarem de maneira consistente perda de fragmentos do cromossomo 17p e que nesta região encontra-se o gene p53, um supressor tumoral que sabidamente está mutado em cerca de 50% das neoplasias humanas, incluindo os tumores adrenocoticais esporádicos, um estudo recente avaliou perda de heterozigose através de marcadores polimórficos distribuídos por toda a extensão do cromossomo 17. A casuística era constituída por 29 pacientes adultos e crianças, sendo que 16 apresentavam a mutação germinativa Arg337His, apontada como responsável pela alta prevalência de tumores adrenocorticais nas regiões sul e sudeste do Brasil, como veremos a seguir. Os achados foram perda de todo o cromossomo 17 tanto em crianças quanto em adultos, tanto em adenomas quanto carcinomas. A freqüência de perdas do cromossomo 17 (com conseqüente LOH do locus do p53) foi maior nos pacientes portadores da mutação germinativa, corroborando o mecanismo de perda de heterozigose tecido-específica, na qual é necessário um segundo evento para a inativação do alelo "wild-type", conforme proposta por Knudson (36). O mesmo estudo também avaliou perdas nos cromossomos 2, 9 e 11, através do mapeamento de marcadores polimórficos cromossomo-específicos. Foi demonstrada que a perda concomitante dos cromossomos 17, 11, 9 e 2 foi achado exclusivo dos carcinomas, enquanto que perda de heterozigose dos cromossomos 17, 11 e 2 também foi evidenciada em adenomas. Portanto, nos pacientes portadores da mutação Arg337His, a transformação maligna parece ter relação com a perda do cromossomo 9, por razões ainda desconhecidas (37).

Alterações genéticas específicas

Os dados gerados pelos estudos com CGH e a caracterização dos mecanismos moleculares de algumas doenças genéticas que cursam com uma incidência aumentada de tumores adrenocorticais, permitiram a identificação de diversos genes-candidatos que poderiam estar envolvidos no processo de tumorigênese adrenocortical. Nos últimos anos, diversos estudos surgiram com o objetivo de avaliar o envolvimento destes genes no processo. A seguir, relacionaremos as principais alterações gênicas identificadas pelos estudos.

Gene p53: O gene p53 é um importante gene supressor tumoral, capaz de promover interrupção do ciclo celular e provocar apoptose, caso haja danos ao material genético das células. Constitui um importante mecanismo de defesa contra as alterações genéticas que levam ao aparecimento de neoplasias. Sua função está alterada em cerca de 50% dos cânceres humanos (38). A síndrome de Li-Fraumeni (OMIM 151623), doença cuja herança é autossômica dominante, caracteriza-se por uma incidência aumentada e em idade precoce de alguns tipos de tumores, como neoplasia de mama, sarcoma, tumores cerebrais e leucemias. O carcinoma adrenocortical ocorre em 3,6% dos casos, sendo a manifestação menos freqüente (39); o mecanismo fisiopatológico responsável pela síndrome são mutações germinativas em heterozigose do gene p53. Nos tecidos tumorais ocorre perda do segundo alelo (conforme hipótese de Knudson), fazendo com que células com danos em seu material genético continuem a dividir-se, propagando estas alterações para as células-filhas. Uma nova mutação germinativa do p53, recentemente descrita nas regiões sul e sudeste do Brasil, até o momento é a única mutação germinativa do p53 cujo fenótipo é o de tumorigênese tecido-específica, já que não foi descrita a ocorrência de outros tumores nos familiares dos afetados. Esta mutação caracteriza-se pela substituição Arg337His no domínio de tetramerização da proteína e encontra-se fora da região hotspot para outras mutações descritas (exons 5-8). Mais de 90% dos casos de carcinoma adrenocortical em crianças e 30% dos adultos das regiões Sul e Sudeste apresentam a mutação em heterozigose nos tecidos periféricos, com perda do alelo "wild-type" nos tumores (40,41). A presença da mutação explica a incidência aumentada dos tumores adrenais na região Sul do Brasil, que por muitos anos foi atribuída à poluição ambiental. A análise de 2 marcadores polimórficos intragênicos em pacientes portadores de tumores adrenocorticais com a mutação Arg337His demonstrou a co-segregação de dois alelos distintos com o alelo p53 mutado, indicando efeito fundador (42). A mutação não provoca déficits funcionais da proteína em condições fisiológicas, mas em situações extremas de pH e temperatura leva à perda da estabilidade da proteína. Hipotetiza-se que os tumores adrenocorticais de crianças sejam originados de células provenientes da zona fetal, que normalmente apresenta rápida involução após o nascimento à custa de apoptose. Neste processo, atingem-se as condições de temperatura e pH nas quais ocorre a perda de estabilidade da p53 (43). Em tumores esporádicos, foram demonstradas mutações do gene p53 cerca de 20% – 30% dos casos, tanto em adenomas quanto nos carcinomas (44,45), embora estes autores tenham estudado apenas os exons 5-8. Mais recentemente, outro estudo identificou mutações presentes cerca de 70% dos casos de carcinomas adrenocorticais (46).

IGF-2: A idéia de que este fator de crescimento pudesse estar envolvido no processo de tumorigênese veio a partir da observação de níveis elevados da proteína em outras neoplasias (por exemplo, tumor de Wilms [47]) e a partir da elucidação do mecanismo fisiopatológico da síndrome de Beckwith-Wiedemann (OMIM 130650). Esta síndrome é caracterizada por organomegalia, onfalocele, retardo mental e desenvolvimento de algumas neoplasias (rabdomiossarcoma, hepatoblastoma, nefroblastoma e o carcinoma adrenocortical). O mecanismo responsável pela síndrome é a dissomia uniparental da região 11p15.5. Esta região contém um cluster de genes que sofrem imprinting; entre estes, o próprio IGF-II, que sofre imprinting materno, os genes H19, que dão origem a um transcrito não traduzido, e o gene p57, relacionado aos mecanismos de controle do ciclo celular, considerado um supressor tumoral. Ocorre duplicação do alelo paterno e deleção do alelo materno, por mecanismos desconhecidos. Assim, há expressão bialélica do gene IFG-II e silenciamento dos genes p57 e H19, o que leva a níveis bastante aumentados da proteína IGF-II e à predisposição para a formação de tumores, devido ao silenciamento dos genes regulatórios (figura 1). Em tumores adrenocorticais esporádicos, foi observado um importante aumento da expressão do IGF-II em cerca de 90% dos casos (48). De maneira semelhante ao que ocorre na síndrome de Beckwith-Wiedemann, foi demonstrada duplicação do alelo paterno e perda do materno pelo tecido tumoral (49).

Além do IGF-II, foi também constatado aumento da expressão do IGF1R (receptor do tipo tirosina-quinase, que medeia os efeitos proliferativos do IGF-2) e do IGFBP2 (proteína carreadora que apresenta alta afinidade pelo IGF-II), por tumores adrenocorticais malignos (50,51). Evidências sugerem que o IGFBP2 potencializa a ação do IGF-2 por manter altas concentrações da proteína no ambiente pericelular (52,53). Nos modelos animais de hiperexpressão de IGF-II, ocorre hiperplasia da zona reticulada, acompanhada por aumento da esteroidogênese (54). O IGF-II é um potente estimulador do crescimento das células tumorais adrenocorticais em modelo in-vitro. Ocorre proliferação celular intensa mesmo quando uma linhagem celular derivada de carcinoma adrenocortical (a célula NCI-H295R) é mantida em meio de cultura em ausência de soro fetal. A hipótese de que o IGF-II atuaria de maneira parácrina ou autócrina no próprio tumor foi confirmada pelo mesmo estudo a partir da inibição do crescimento celular quando as células em cultura eram tratadas com anticorpos anti-IGF2 ou anti-IGF1R (55).

Proteína G: A proteína G liga-se aos receptores de 7 domínios transmembrana, uma importante via de sinalização intracelular no sistema endócrino. É formada por 3 sub-unidades: a alfa, que exerce função catalítica, e as sub-unidades gama e delta, de papel regulador. Mutações ativadoras da sub-unidade alfa levam a uma sinalização intracelular alterada, e em alguns casos é capaz de promover proliferação celular, funcionando como um oncogene (56). A síndrome de McCune-Albright (OMIM 174800) é caracterizada por puberdade precoce independente de gonadotrofinas, associada à manchas café-com-leite e displasia óssea. Como manifestações da síndrome podem ocorrer hipertireoidismo primário, causado por adenomas tóxicos, síndrome de Cushing ACTH-independente, adenomas hipofisários, cistos ovarianos funcionantes e displasia óssea. A síndrome é causada por mutações ativadoras da sub-unidade Ga_s, ocorrendo no período pós-zigótico, levando a um quadro de mosaicismo. O portador é um mosaico de duas linhagens celulares: uma normal e outra afetada pela mutação. O estado de ativação constante da proteína Ga_s leva a uma maior atividade da adenilato-ciclase, com acúmulo intracelular de cAMP e ativação da proteína quinase A. Esta pode levar tanto à hiperfunção endócrina quanto a um aumento da proliferação celular, dependendo da linhagem afetada (56). Em tumores esporádicos hiperfuncionantes de outros órgãos do sistema endócrino, foi mostrada presença de mutações ativadoras da proteína Ga_s em adenomas tóxicos da tireóide esporádicos e adenomas hipofisários produtores de GH (57). Nos tumores adrenocorticais, entretanto, estas mutações não foram descritas, exceto por um estudo japonês, que identificou mutação ativadora em um aldosteronoma (58). Um único estudo identificou mutações da proteína Ga_i2 em casos de adenomas adrenocorticais (59), achado não confirmado por estudos posteriores (60,61). Outro estudo identificou mutações ativadoras da proteína Ga_s em casos de hiperplasia macronodular adrenal (62). Além das mutações ativadoras, a expressão ectópica de receptores ligados à proteína G pode ser responsável pela formação de nódulos adrenocorticais hiperfuncionantes. Nos pacientes portadores de hiperplasia macronodular foram verificados níveis aumentados de receptores de angiotensina-1, LH, 5-HT, GIP e b-adrenérgicos. Potencialmente, os antagonistas específicos destes receptores seriam capazes de reduzir a hiperfunção destes nódulos (63).

Receptor do ACTH (MC2R): O MC2R é do tipo 7 domínios transmembrana, associado à proteína G. Em estados onde ocorre estímulo crônico pelo ACTH, com conseqüente ativação do MC2R (como na doença de Cushing ou na hiperplasia adrenal congênita) há formação de nódulos e aumento do volume das adrenais. Além disso, em casos de nódulos hiperfuncionantes da tireóide, foram descritas mutações ativadoras somáticas do receptor de TSH (64). Hipotetizou-se que mutações ativadoras do receptor de ACTH pudessem estar envolvidas no processo de tumorigênese adrenocortical. Contudo, os estudos não identificaram mutações ativadoras do MC2R em tumores adrenocorticais malignos e benignos (65,66). Adenomas produtores de cortisol e aldosteronomas podem apresentar níveis de expressão aumentados do receptor, justificando o padrão de resposta ao estímulo com ACTH exógeno. Um estudo posterior mostrou que tumores adrenocorticais nos quais havia deleção do gene MC2R apresentaram pior evolução clínica. Histologicamente, estes tumores eram mais indiferenciados (67). Mutações ativadoras do MC2R, portanto, não parecem participar do processo de tumorigênese. Sua ativação induz aumento da esteroidogênese e inibição da proliferação celular em modelos in-vitro. Estudos recentes mostraram que outro peptídeo derivado do POMC tem um potente efeito mitogênico em células adrenocorticais. Este peptídeo é um produto de clivagem proteolítica do pro-gama-MSH, feita por uma serina-protease (AsP) expressa no tecido adrenal (68). As vias de sinalização e controle deste mecanismo permanecem desconhecidas até o presente momento, mas parecem serem mediadas pelo SF-1 e sua ativação pode ter papel na tumorigênese (69).

Proteína quinase A (PKa): A via da proteína quinase A é uma das principais vias de sinalização intracelular do sistema endócrino. Estruturalmente, a PKa é um tetrâmero constituído por duas sub-unidades catalíticas e duas unidades regulatórias. Na ausência de estímulo as sub-unidades catalíticas são mantidas em seu estado inativo pelas sub-unidades reguladoras. Na presença de níveis elevados de cAMP, ocorre liberação da sub-unidades catalíticas, tornando-as ativas. Foram caracterizadas algumas doenças cujo mecanismo fisiopatológico é causado por disfunção em componentes desta via. O complexo de Carney (OMIM 160980) é uma síndrome caracterizada pela presença de mixomas cardíacos e cutâneos, tumores testiculares e pituitários e síndrome de Cushing ACTH independente causada por hiperplasia micronodular pigmentosa das adrenais. A síndrome é causada por uma mutação inativadora do gene da sub-unidade regulatória A1 da PKA (gene PKAR1A), o que leva a uma atividade aumentada das sub-unidades catalíticas. Foi demonstrada perda de heterozigose do locus do PKAR1A nos tecidos tumorais de pacientes portadores de complexo de Carney, sugerindo um possível papel de gene supressor tumoral (70,71). Em adenomas adrenocorticais esporádicos, foram identificadas mutações somáticas no gene da PKAR1A em alguns dos casos estudados. Estes pacientes apresentavam quadro clínico e laboratorial de síndrome de Cushing, muito semelhante aos portadores da hiperplasia micronodular pigmentosa do complexo de Carney (72). O mesmo estudo mostrou freqüentes deleções no locus 17q22-24 tanto em adenomas quanto em carcinomas. Um estudo recente mostra perda da expressão da sub-unidade PKAR2B em adenomas produtores de cortisol (Vincent-Dejean, 2005 – pôster P1-445, apresentado no ENDO 2005 – San Diego, EUA).

MENIN: A MEN-1 (neoplasias endócrinas múltiplas tipo 1) — OMIN 13100 — é uma síndrome de herança autossômica dominante, caracterizada pela associação de hiperparatireoidismo primário, associada a tumores hipofisários e do pâncreas. Outras manifestações incluem carcinóides brônquicos e tumores adrenocorticais (em até 40% dos casos [73]), a maior parte das vezes adenomas assintomáticos, mas há descrição de casos de carcinoma. A síndrome é causada por mutações em homozigose do gene MENIN. Estas podem ocorrem de novo ou são transmitidas às células germinativas. O desenvolvimeto tumoral ocorre quando há perda do alelo selvagem nos tecidos tumorais, conforme a hipótese de Knudson. A função exata do gene MENIN não é totalmente compreendida, mas interage com o fator de transcrição JunD, modulando a função deste (74). Alguns trabalhos estudaram o papel de mutações somáticas do gene MENIN no desenvolvimento de tumores esporádicos da paratireóide, pâncreas e hipófise. Mutações somáticas do gene MENIN foram descritas em até 50% dos casos, associada com LOH do alelo normal, sendo um mecanismo de inativação do MENIN semelhante ao que ocorre no NEM-1. Porém, em tumores adrenocorticais esporádicos malignos e benignos, foi encontrada apenas uma mutação em 30 casos estudados, embora deleções do locus 11q13 foram achados freqüentes, sobretudo nos carcinomas (75). Um estudo posterior analisou a expressão do mRNA do gene MENIN em 25 casos de tumores adrenocorticais esporádicos (19 adenomas e 6 carcinomas), sendo encontrada expressão do MENIN reduzida em apenas 1 caso de carcinoma (76). Portanto, ao contrário do que ocorre nos correlatos esporádicos de outros tumores associados ao NEM-1, mutações somáticas do gene MENIN não são achados freqüentes em tumores adrenocorticais, embora haja associação entre LOH do locus 11q13 e carcinomas. Este fato provavelmente é reflexo do fenômeno de instabilidade cromossômica, uma vez que regiões bem maiores do cromossomo 11 e de outros cromossomos estão freqüentemente deletados, embora exista a possibilidade da perda de função de algum supressor tumoral desconhecido localizado no cromossomo 11.

GATA-4 e GATA-6: Os fatores de transcrição da família GATA são proteínas relacionadas à organogênese, proliferação e diferenciação celular e apoptose em diferentes tecidos. Existem 6 representantes desta classe de fatores de transcrição, que apresentam em comum uma estrutura de dedo de zinco, altamente conservada entre as espécies. Os fatores GATA 1, 2 e 3 predominam no tecido hematopoiético, enquanto os fatores GATA 4, 5 e 6 são expressos em pulmões, fígado, trato gastro-intestinal, hipotálamo, gônadas, adrenais e pituitária (77,78). Nas gônadas, aumento na expressão de GATA-4 acompanha períodos onde há aumento da proliferação das células de Sertoli e granulosa, e a estimulação de tecido ovariano imaturo por gonadotrofinas resulta em aumento da expressão de GATA-4 (79,80). O GATA-4 parece proteger as células da granulosa da apoptose e níveis reduzidos de expressão associam-se à atresia folicular (81). Nas adrenais, tanto em ratos como em humanos, há expressão do GATA-4 principalmente no período fetal, enquanto o GATA-6 é expresso tanto no período fetal quanto em adultos (82). Em um modelo murino que desenvolve espontaneamente tumores adrenocorticais, há abundante expressão do GATA-4 no tecido tumoral, acompanhada por baixos níveis do GATA-6 (83). Um estudo recente avaliou a expressão dos fatores de transcrição GATA-4 e GATA-6 em tumores adrenocorticais humanos malignos e benignos. Porém, diferentemente do que ocorre no modelo animal, tanto as adrenais normais estudadas quanto a linhagem de células tumorais, bem como os tumores, apresentaram expressão de GATA-6 positiva. Os níveis de expressão de GATA-4 também foram detectados em adrenais normais e células NCI-H295R. Tanto os tumores malignos quanto os benignos expressaram GATA-4, mas os primeiros apresentaram níveis de expressão significativamente mais elevados. Também foi notável uma relação inversa entre a expressão de GATA-4 e a do receptor de LH. Houve também uma menor expressão do GATA-6 pelos tumores malignos, comparados aos benignos e adrenais normais. Baseados nos dados de expressão do GATA-4, foi proposto um cut-off capaz de separar os tumores malignos dos benignos, com alguns falso-negativos (4 de 10 tumores malignos) (84). Um estudo posterior avaliou a expressão do GATA-6 em tumores adrenocorticais benignos e malignos (85), através de imuno-histoquímica e northern-blot, correlacionando a expressão do fator com o SF-1, CYP-17 e p21. Em geral, foram encontrados menores níves de expressão do GATA-6 pelos carcinomas (exceto os tumores virilizantes, que expressavam os maiores níveis dentre os tumores malignos). Houve uma relação inversa entre o score de Weiss e o nível de expressão do GATA-6, bem como uma relação direta entre seus níveis de expressão a os do CYP17, sugerindo a importância do fator na manutenção da diferenciação celular. Foi notada também relação direta entre o nível de expressão de SF-1 e o do GATA-6, mostrando a inter-relação entre as duas proteínas, conforme previamente sugerido na literatura (86). Os fatores de transcrição da família GATA, portanto, além de apresentarem papel importante no desenvolvimento e na regulação da proliferação e diferenciação celular da adrenal adulta, parecem também estar envolvidos no processo de tumorigênese da supra-renal, afetando principalmente os processos de diferenciação celular e apoptose. Conforme sugerido pelos estudos, são potenciais marcadores de malignidade.

Inibinas e ativinas: As inibinas e ativinas são glicoproteínas diméricas pertencentes à superfamília do TGF-beta de fatores de crescimento. As inibinas são constituídas pela combinação de uma sub-unidade alfa com uma beta (b_A ou b_B, formando as inibinas A e B, respectivamente) e as ativinas por duas sub-unidades beta (b_Ab_A, b_Bb_B ou b_Ab_B são as ativinas A, B e AB, respectivamente). As inibinas são expressas nos tecidos esteroidogênicos (ovários, testículos e adrenais), na placenta e na hipófise, enquanto as ativinas apresentam uma expressão mais ubíqua. Tanto as ativinas quanto as inibinas atuam de maneira autócrina e parácrina (87-89). Enquanto o papel das inibinas é mais restrito aos tecidos onde são expressas e basicamente estão envolvidas em mecanismos regulatórios de secreção hormonal, as ativinas participam de diversos mecanismos fisiológicos, desde organogênese até crescimento ósseo, cicatrização e sobrevivência neuronal. As ativinas atuam através de receptores específicos (ActRIA, ActRIB e ActRIIA e ActRIIB). Os efetores intracelulares desta via de sinalização são os fatores de transcrição Smad2 e Smad3, os mesmos envolvidos na sinalização da via do TGF-beta. As inibinas são capazes de antagonizar a resposta fisiológica às ativinas em diversas situações, presumivelmente por um efeito dominante negativo causado pela interação destas com os receptores de ativinas ou supostamente através de um receptor próprio cujas vias intracelulares não são conhecidas. O papel das ativinas e inibinas como reguladores da função adrenocortical é pouco conhecido. O tratamento de células adrenocorticais em cultura com ativinas produz redução da proliferação celular e apoptose, além de aumentar a síntese de cortisol estimulada por ACTH (90-92). A adição de inibinas não promove nenhum efeito direto sobre células adrenocorticais em cultura, porém estas devem de alguma forma participar de processos regulatórios da função adrenocortical, uma vez que em adrenais normais apresentam uma distribuição zonal característica, com predomínio na zona reticular (93), e o estímulo com ACTH aumenta a expressão de inibinas em células adrenocorticais em cultura (94). Observações feitas a partir de alguns estudos revelaram LOH do braço longo do cromossomo 2 em tumores de ovários e próstata, sugerindo um possível gene supressor tumoral nesta região. Os estudos de CGH em tumores adrenocorticais, conforme discutido anteriormente, mostram de maneira consistente deleções no locus 2q. Além da própria cadeia alfa da inibina, este locus contém outros genes pertencentes à via de sinalização das ativinas (sub-unidade b_B e os receptores ActRI e ActRII). Dadas as semelhanças entre os efeitos fisiológicos das ativinas e do TGF-beta, que é reconhecido como importante gene supressor tumoral, presume-se que as ativinas e suas vias de sinalização também são supressores tumorais. Alterações em componentes da via de sinalização do TGF-beta foram descritas em diferentes neoplasias humanas. Por exemplo, virtualmente todos os casos de tumores pancreáticos e cerca de 83% dos tumores cólo-retais apresentam alterações de algum componente da via (95,96). Há evidências que níveis de expressão reduzidos de receptores de ativinas estão associados à progressão maligna em tumores prostáticos e mutações do receptor ActRIB foram descritas em tumores pancreáticos (97,98). Algumas evidências sugerem um papel de supressor tumoral para o gene da cadeia alfa da inibina. Foi descrito um modelo de rato knock-out para a sub-unidade alfa, que desenvolve espontaneamente tumores gonadais e tumores adrenocorticais (99). A ausência da cadeia alfa foi determinante para o processo de tumorigênese, mas outros fatores estão envolvidos, uma vez em que em ratos cuja secreção de gonadotrofinas era deficiente, não havia formação dos tumores gonadais e adrenocorticais (100). Alguns tumores, como os de próstata e os de células granulosas dos ovários, apresentam expressão diminuída da sub-unidade alfa, associadas à LOH do locus 2q (101-103). Outros tumores caracteristicamente apresentam níveis elevados, como os de células germinativas de ovários, testículos e os tumores adrenocorticais, sobretudo nos produtores de andrógenos (104). Portanto, os mecanismos relacionados à tumorigênese dos tumores adrenocorticais humanos diferem do modelo animal descrito por Matzuk e cols. Não há evidências que sugiram a participação direta da cadeia alfa no processo e seu significado pode ser apenas o de marcador. Recentemente, foram descritos casos de carcinomas adrenocorticais mais agressivos em que há expressão diminuída da sub-unidade alfa, podendo significar desdiferenciação celular (93). Um único estudo descreve mutações da cadeia alfa em tumores adrenocorticais. Foram avaliadas mutações do gene da cadeia alfa, perda de heterozigose do locus 2q no tecido tumoral e a presença da mutação germinativa Arg337His. Nos casos estudados, 8 dos 9 pacientes apresentaram LOH do locus 2q no tecido tumoral. Destes, 50% apresentaram mutações missense no gene da cadeia alfa, não presentes na população controle. Estes achados sugerem participação da cadeia alfa da inibina no processo de tumorigênese, principalmente quando associada a outras alterações gênicas de baixa penetrância (neste caso, a mutação Arg337His) (105).

Outros genes: Estudos recentes identificaram genes cuja expressão encontra-se alterada em tumores adrenocorticais. O gene AKR1B1 normalmente apresenta níveis elevados de expressão na supra-renal. Codifica a enzima aldose redutase regulada por cAMP. Sua função na adrenal é a de reduzir radicais tóxicos gerados pelo processo da esteroidogênese e peroxidação lipídica, como o isocaproaldeído. Foram verificados níveis de expressão bastante reduzidos nos carcinomas, quando comparados à glândula normal e adenomas. Ainda não foi estabelecido se esta redução participa diretamente do processo de tumorigênese ou é apenas um marcador de perda de diferenciação celular. Por apresentar níveis de expressão tão reduzidos nos carcinomas, é um potencial marcador de malignidade, mas estudos maiores são necessários (106). O gene nov (nephroblastoma overexpressed) pertence à família CCN. Seus papéis incluem regulação da proliferação celular, quimiotaxia, formação de matriz extracelular e quimiotaxia, tanto durante os processos de organogênese e embriogênese quanto nos processos de inflamação e reparo (107). Em tumores de Wilms, ocorre relação inversa entre a expressão do supressor tumoral WT1 e o novH (108). Em tumores adrenocorticais malignos e benignos, foram verificadas alterações nos padrões de glicosilação da proteína e alterações de peso molecular, com o aparecimento de isoformas mais leves, resultante de proteólise, principalmente nos carcinomas. Foi mostrada também importante redução da expressão, inversamente proporcional aos níveis de IGF-II nos casos de tumores malignos (109). O papel exato deste gene não é conhecido, mas há indícios de que influencie a adesividade celular, principalmente através de interações com proteínas na matriz extracelular (110). Nas adrenais, parece ter papel de gene supressor tumoral e as alterações são detectadas precocemente no processo de tumorigênese (109). O gene p57 encontra-se no locus 11p15 e, ao contrário do IGF-II, sofre imprinting paterno. Sua função é o bloqueio do ciclo celular em G1 através da interação com o complexo CDK-ciclinas. Tem, portanto, um papel de supressor tumoral. Foi verificada a expressão deste gene em tumores adrenocorticais malignos e benignos. Enquanto os tumores benignos apresentaram níveis de expressão semelhantes aos da adrenal normal, os tumores malignos e os virilizantes apresentaram redução importante dos níveis de mRNA. Foi verificada uma relação inversa entre a expressão de IGF-II e o do p57, o que está de acordo com o mecanismo molecular proposto para a hiperexpressão de IGF-II pelos tumores adrenocorticais (111). Um estudo posterior demonstrou aumento da expressão da ciclina E, CDK2 e CDK4, concomitante à redução na expressão do p57, nos tumores adrenocorticais malignos que apresentaram níveis elevados de IGF-II (112). Outro estudo avaliou especificamente a expressão da ciclina E através de imuno-histoquímica. Foi encontrada co-relação entre a expressão aumentada de ciclina E e o score de Weiss, o tamanho tumoral, a presença de outras alterações genéticas como LOH do locus 17p13, hiperexpressão do IGF-II e menor intervalo livre de doença (113). O gene p16 também é um supressor tumoral relacionado ao ciclo celular. Um estudo mostrou através de microssatélites que em cerca de 40% dos casos de carcinoma adrenocortical, este supressor, que localiza-se no locus 9p21, encontra-se deletado e seus níveis de expressão avaliados por imuno-histoquímicas bem suprimidos, ao contrário do que ocorre nos adenomas (114). Um estudo recente avaliou a expressão dos fatores de transcrição CREM e CREB, que fazem parte da via final de sinalização através da proteína kinase A. A fosforilação dos fatores de transcrição pela proteína promove sua ativação, com conseqüente ligação aos elementos responsivos no núcleo da célula e alteração da transcrição gênica. Foi encontrada redução importante do CREB em casos de carcinoma adrenocortical (115). Um estudo posterior mostrou a expressão do CREB através de western-blot, encontrando níveis reduzidos da proteína em casos de carcinomas e adenomas adrenocorticais não secretores. O mesmo estudo verificou a expressão do CREB pela adrenal fetal, encontrando níveis reduzidos quando comparados aos da adrenal adulta (116). Outra proteína que está relacionada ao processo de tumorigênese é a enzima telomerase. Sua ativação confere à célula um fenótipo de capacidade replicativa indeterminada. Um estudo recente avaliou a atividade da telomerase em casos de carcinoma e adenomas, encontrando um aumento importante da atividade enzimática nos casos de carcinoma. Embora o número de casos deste estudo tenha sido limitado, não houve sobreposição entre os dois grupos, de acordo com a atividade da telomerase (117).

Invasão e metástases: Embora algumas das alterações genéticas descritas anteriormente sejam eventos observados com maior freqüência nos carcinomas, quando analisadas sob o aspecto funcional, de acordo com o mecanismo de tumorigênese proposto por Hanahan, as "habilidades" que elas conferem às células são comuns tanto a tumores malignos quanto benignos. A maior parte das alterações descritas promove aumento da proliferação celular, seja por auto-suficiência de sinais replicativos (como no caso da hiperexpressão do IGF-II), insensibilidade aos sinais inibitórios (como na deleção do receptor MC2R) ou escape da apoptose (alterações do p53). A única "habilidade" que é exclusiva dos tumores malignos é a capacidade de invasão e metástases. Nos últimos anos, foram descritos diversos mecanismos moleculares que levam uma célula a tornar-se capaz de romper os limites do próprio órgão, invadir tecidos vizinhos, ganhar a corrente sangüínea ou linfática e estabelecer colônias em sítios distantes (uma revisão completa sobre o assunto é a referência [118]). Os mecanismos que levam à invasão e formação de metástases envolvem perda da adesividade celular, migração celular, quimiotaxia e proteólise de elementos da matriz extracelular. Existem poucos estudos avaliando o status destas vias em tumores adrenocorticais. Uma das principais alterações descritas em diversos tipos de tumores metastáticos é a expressão aumentada de um grupo de enzimas que apresentam homologia estrutural e são capazes de degradar elementos da matriz extracelular. Este grupo de enzimas é conhecido como metaloproteases. Fisiologicamente, participam de processos onde ocorre remodelação da matriz extracelular, como a organogênese, migração celular, angiogênese, inflamação e reparo. Normalmente, este grupo de enzimas apresenta níveis de expressão muito baixos e finamente controlados. No processo de invasão e metástases há necessariamente aumento de expressão destas enzimas, levando a um quadro de aumento da atividade proteolítica que se mantém ao longo do tempo, causando sérios danos aos tecidos e permitindo às células neoplásicas a propriedade de invasão. A atividade das metaloproteases também é responsável pela ativação local de diversos fatores de crescimento e fatores quimiotáticos, que vão cooperar para o crescimento tumoral (119). Há diversos exemplos de pior prognóstico associado à expressão aumentada deste grupo de enzimas em diversas neoplasias (120,121). Em casos de tumores adrenocorticais, existem poucos estudos disponíveis que avaliam o papel destas enzimas no processo de invasão e metástases. Um estudo avaliou a expressão de MMP-2 (gelatinase A) e MT1-MMP (metaloprotease de membrana do tipo 1) em tumores adrenocorticais malignos e benignos através da técnica de hibridização in-situ (122). Foi encontrada uma expressão aumentada tanto da MMP-2 quanto da MT1-MMP na maior parte dos casos de carcinoma, enquanto a maior parte dos adenomas apresentava expressão negativa para as enzimas.

Microarrays

A doença neoplásica é caracterizada pela presença simultânea de múltiplas alterações genéticas. O estudo de uma via isolada, apesar de trazer informações importantes, apresenta limitações. Os microarrays (19) permitem a avaliação da expressão gênica de maneira global, com dados relativos à expressão de milhares de genes em um único experimento. A análise destes dados gera determinados "perfis de expressão" ou "assinaturas", o que permite uma classificação dos tumores de acordo com diversos aspectos da sua biologia, do ponto de vista molecular. A aplicação desta classificação molecular é muito ampla e vai desde a predição de prognóstico em casos de neoplasias em estádios iniciais até a predição de resposta a determinado tipo de tratamento, permitindo a seleção de determinados casos que poderiam se beneficiar de uma determinada modalidade terapêutica (123). No caso dos tumores adrenocorticais, existem dois trabalhos disponíveis na literatura que avaliam a expressão gênica através da técnica de microarray. No estudo realizado por Giordano e cols. (124), objetivou-se a identificação dos genes que apresentavam a maior diferença de expressão entre tecidos adrenocorticais malignos (carcinomas) e benignos (adenomas, hiperplasias e adrenais normais), partindo-se de uma plataforma de microarray contendo 10.500 transcritos. O estudo foi capaz de agrupar de maneira correta todos os casos de carcinoma, com base em seus perfis de expressão. Dentre os genes diferencialmente expressos pelos carcinomas, destacam-se o IGF-II, que apresentou a maior diferença de expressão entre os dois grupos – cerca de 100 vezes, confirmando a importante participação deste fator de crescimento no processo de tumorigênese adrenocortical. Destaca-se também a osteopontina, relacionada à interação entre célula neoplásica e matriz extracelular, aurora 2, relacionado com instabilidade cromossômica, e angioportina 2, relacionado à angiogênese. Dentre os adenomas, os genes que apresentam maiores níveis de expressão são os relacionados à esteroidogênese e metabolismo de esteróides, refletindo o maior grau de diferenciação celular destas neoplasias. Neste estudo não foi feita a correlação com o prognóstico. O estudo de Fraipont e cols. (125) avaliou uma amostra de 33 adenomas e 24 carcinomas através de uma plataforma de microarray em que foram selecionados 230 genes conhecidos, sendo que 34 eram transcritos específicos do córtex adrenal e 187 eram genes ligados ao câncer (entre estes, genes relacionados ao controle do ciclo celular, fatores de crescimento e seus receptores e moléculas de adesão). Os genes cuja expressão estava relacionada a um mau prognóstico puderam ser agrupados em 2 clusters: o cluster do IGF-II, (formado principalmente por fatores de crescimento e seus receptores, destacando-se o próprio IGF-II e o TGF-beta) e o cluster "esteroidogênico" (constituído principlmente por enzimas relacionadas à esteroidogênese e outras proteínas, destacando-se a cadeia alfa da inibina e o CREM). Tanto a baixa expressão do cluster esteroidogênico quanto a alta expressão do cluster IGF-II foram fatores de mau prognóstico. A classificação dos tumores feita pela combinação dos dois clusters (alta expressão do cluster do IGF-II associado à baixa expressão do cluster esteroidogênico) permitiu a identificação dos tumores que apresentaram má-evolução com uma acurácia semelhante aos critérios de Weiss. Dentre os carcinomas foi possível a identificação de 14 genes diferencialmente expressos nos casos que evoluíam com recidiva e metástases. Dentre estes, destacam-se genes relacionados ao sistema imunológico, como o receptor de IL-2, moléculas de adesão, como a integrina b2, o GAPDH, suposto gene "housekeeping" e o gene fos. Este estudo corrobora o papel de alguns marcadores que já haviam sido identificados, como o IGF-II por exemplo, e também demonstra a utilidade de classificar os tumores de acordo com seus perfis de expressão e o potencial de identificar novos genes candidatos associados à má evolução, bem como novos alvos terapêuticos. Os novos conhecimentos gerados por estes dois estudos, embora ainda restritos pelo número pequeno de casos, ilustram bem o enorme potencial dos microarrays, toda sua versatilidade e aplicabilidade. Estudos posteriores com uma maior casuística, incluindo também crianças, certamente trarão ainda muitos conhecimentos sobre a aspectos biológicos relevantes destas neoplasias.

Perspectivas futuras

Nos últimos anos, foram caracterizados diversos genes cuja função encontra-se alterada nos tumores adrenocorticais. Isto tem possibilitado avanços no conhecimento acerca do processo de tumorigênese adrenocortical, apesar de este ainda apresentar vários aspectos não conhecidos. Um dos potenciais benefícios que é uma conseqüência direta do conhecimento que vem sendo acumulado, é a criação de um sistema de classificação que permita fazer o diagnóstico diferencial entre tumores malignos e benignos em seus estádios iniciais, o que sem dúvida permitiria uma melhor seleção da terapêutica mais adequada para cada paciente individualmente, poupando muitos de um tratamento mais agressivo realizado de maneira desnecessária. Como nenhum dos genes estudados isoladamente mostrou uma performance melhor que a dos marcadores anátomo-patológicos, uma estratégia interessante é a de estudar marcadores conhecidos simultaneamente. Um dos maiores obstáculos para a criação de tal sistema de classificação é a própria raridade da doença. São necessários muitos anos para que um número razoável de casos com um tempo de seguimento satisfatório seja acumulado para que um estudo que leve a resultados com significância estatística possa ser realizado. É necessário, então, um esforço conjunto entre os diversos centros de referência do país que tratam destes pacientes, no sentido de criar-se um banco de dados e tecidos nacional, na tentativa de melhor estudar esta patologia. Além disso, avanços tecnológicos como o microarray, SAGE e técnicas de proteômica permitirão não apenas a criação de um sistema de classificação mais preciso, baseado em dados moleculares, mas também um melhor entendimento sobre o processo da tumorigênese como um todo e o desenvolvimento de terapias mais eficientes para os casos de carcinoma, que permanece como uma doença de alta letalidade, com opções terapêuticas restritas, sendo praticamente as mesmas desde a década de 1940.

Conclusão

A tumorigênese adrenal é um fenômeno complexo e, apesar do grande número de informações que foram incorporados nas últimas décadas, a cadeia exata de eventos que leva à formação de um tumor adrenocortical permanece desconhecida, mas se mostrou mais heterogênea do que se imaginava, sendo que provavelmente não há um mecanismo único de tumorigênese, mas diversos eventos ocorrendo em paralelo e sem uma ordem específica, sendo o resultado final a formação de um tumor com características únicas. Alguns eventos, como a hiperexpressão do IGF-II e a LOH do locus 17p13 parecem ser fundamentais, mas provavelmente existe a colaboração de outros fatores genéticos e possivelmente ambientais para que as mutações sejam acumuladas e os tumores se desenvolvam. Um sistema de classificação baseado em dados moleculares permitiria não só uma maior capacidade em prever o prognóstico de pacientes portadores de neoplasias adrenocorticais em estádios iniciais, mas também o desenvolvimento e seleção de novas estratégias terapêuticas. À medida que conhecimentos a respeito do processo de tumorigênese em geral acumulam-se e tecnologias vão surgindo, novos paradigmas vão sendo criados e o complexo "quebra-cabeças" das alterações genéticas dos tumores adrenocorticais fica cada vez mais perto de finalmente ser desvendado.

Recebido em 10/08/05

Revisado em 11/08/05

Aceito em 23/08/05

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  23 Jan 2006
• Data do Fascículo
  Out 2005

Histórico

• Recebido
  23 Ago 2005