O uso de carbonato de lítio no tratamento da tireotoxicose induzida por amiodarona

Use of lithium carbonate for the treatment of amiodarone-induced thyrotoxicosis

APRESENTAÇÃO DE CASOS

O uso de carbonato de lítio no tratamento da tireotoxicose induzida por amiodarona

Use of lithium carbonate for the treatment of amiodarone-induced thyrotoxicosis

Anke Boeving; Elisangela R. Cubas; Carlos Maurício C. Santos; Gisah A. de Carvalho; Hans Graf

Serviço de Endocrinologia e Metabologia, Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná - SEMPR, Curitiba, PR

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RESUMO

Dentre as disfunções tireoidianas induzidas por amiodarona, a tireotoxicose é a mais grave e associada a maior morbi-mortalidade. O tratamento consiste no emprego de altas doses de drogas antitireoidianas e corticoesteróides, de forma isolada ou combinada. Outras terapias associadas foram propostas para o tratamento dos casos refratários. Relatamos o caso de um paciente de 40 anos com história de miocardiopatia dilatada idiopática que desenvolveu um quadro grave de tireoidite induzida por amiodarona após transplante cardíaco. Este paciente não respondeu à terapia inicial com doses altas de droga antitireoidiana e corticoesteróides, sendo, então, associado o carbonato de lítio em baixas doses e por curto período de tempo, o que resultou na normalização da função tireoidiana. Neste caso, o emprego do carbonato de lítio mostrou-se como uma terapia adjuvante eficaz e segura no controle da tireotoxicose induzida por amiodarona.

Descritores: Tratamento; Tireotoxicose; Tireoidite; Amiodarona; Carbonato de lítio

ABSTRACT

Among the amiodarone-induced thyroid dysfunctions, thyrotoxicosis is the most troublesome and with the highest rate of morbidity and mortality. Treatment consists in the use of a high dose of anti-thyroid drugs and steroids in an isolated form or in combination. Association of several other drugs have been proposed for the treatment of refractory cases. In this study we report the case of a 40 y.o. patient, with a history of idiopatic dilated miocardiopathy, who developed severe amioradone-induced thyrotoxicosis after heart transplantation. Since the patient did not respond to an initial treatment consisting of a high dose of anti-thyroid drugs combined with steroids, a low dose of lithium carbonate was added for a short period of time, which resulted in normalization of the thyroid function. In this case, the addition of lithium carbonate to the two other drugs resulted in a successful and safety therapy in controlling amiodarone-induced thyrotoxicosis.

Keywords: Treatment; Thyrotoxicosis; Thyroiditis; Amiodarone; Lithium carbonate

A AMIODARONA, UM POTENTE AGENTE antiarrítmico, apresenta alta concentração de iodo em sua composição (1). A presença do iodo na droga é responsável pela elevada incidência de disfunções tireoidianas, associadas ao seu uso crônico (2,3).

A tireotoxicose induzida por amiodarona ocorre em até 23% dos pacientes e é mais prevalente em áreas com carência de iodo (4). Classifica-se por tireotoxicose tipo 1, aquela com síntese excessiva de hormônios tireoidianos, ou tipo 2, na qual um processo destrutivo é responsável pela liberação do hormônio tireoidiano pré-formado. A distinção clínica entre as duas formas de tireotoxicose induzida por amiodarona é difícil, especialmente porque alguns pacientes apresentam uma forma mista da doença.

Em decorrência do elevado tempo de meia-vida da droga no organismo e da necessidade imperativa de tratamento adequado da tireotoxicose, principalmente em pacientes cardiopatas, várias terapias têm sido propostas. As drogas antitireoidianas e os corticoesteróides amplamente utilizados, de forma isolada ou combinada, parecem não apresentar resultados satisfatórios nos casos mais graves (2,5,6).

O carbonato de lítio, utilizado para tratamento de doenças psiquiátricas, interfere na síntese e reduz a secreção dos hormônios tireoidianos (7,8). O emprego do lítio, em altas doses e de forma prolongada, foi sugerido como uma forma eficiente e segura de tratamento da tireotoxicose induzida por amiodarona, especialmente nas formas mais severas de doença (7).

Relatamos o caso de um paciente com história de miocardiopatia dilatada idiopática, que desenvolveu um quadro grave de tireotoxicose induzida por amiodarona após transplante cardíaco. O emprego de carbonato de lítio em doses baixas e por curto período de tempo demonstrou-se como uma possível alternativa terapêutica nos casos de tireotoxicose induzida por amiodarona.

RELATO DO CASO

J.A.R., 40 anos, masculino, branco, casado, procedente de Curitiba, foi avaliado no Ambulatório de Tireóide do Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná por tireotoxicose. Apresentava diagnóstico prévio de miocardiopatia dilatada idiopática, tendo sido submetido a transplante cardíaco em dezembro de 2003, em outro serviço. Relatava uso crônico de amiodarona por sete anos, a qual foi suspensa logo após a realização do transplante.

Em janeiro de 2004, recebeu o diagnóstico de tireotoxicose através de exames laboratoriais de rotina (TSH< 0,05mUI/L; T4livre= 6,32ng/dl; Trab= negativo; anticorpo anti-TPO= negativo; anticorpo anti-TG= negativo), sendo iniciado tratamento com droga antitireoidiana (metimazol) e encaminhado para avaliação endocrinológica. O paciente havia realizado uma cintilografia de tireóide, a qual demonstrou captação de 0,3% em 24 horas, porém este exame foi executado em vigência do uso de metimazol.

Em sua primeira consulta neste serviço, realizada em maio de 2004, apresentava queixas de emagrecimento, com redução de 30kg em 6 meses, hiporexia, insônia, tremor de extremidades e palpitações ocasionais. Estava em uso de metimazol 50mg/dia há 4 meses, associado a ciclosporina, micofenolato mofetil e diltiazen. Relatava história de diabetes mellitus diagnosticado após o transplante, controlado apenas com dieta. Vinha em acompanhamento cardiológico periódico com evolução favorável.

Ao exame, encontrava-se em bom estado geral, corado, hidratado, normotenso (130 x 70mmHg), com FC= 83 bpm. A tireóide estava difusamente aumentada, com aproximadamente 30 gramas à palpação. As bulhas cardíacas eram rítmicas, normofonéticas, com sopro sistólico (+/4) e campos pleuro-pulmonares livres. Tremor de extremidades moderado, com pele quente e úmida. Ausência de oftalmopatia.

Exames laboratoriais realizados em maio de 2004 mostraram TSH< 0,03mUI/L; T4 livre= 4,68ng/dl e T3= 108ng/dl. Ecografia de tireóide com doppler evidenciava tireóide com volume= 20cm³ e distribuição normal da vasculatura no interior da glândula.

Pela dificuldade de distinção clínica entre as duas formas de tireoidite induzida por amiodarona através dos exames apresentados pelo paciente e, considerando a gravidade do caso e a urgência de tratamento adequado, a dose de metimazol foi mantida em 40mg/dia e associado prednisona 40mg/dia.

Após o início da terapia com glicocorticóides, o paciente evoluiu com melhora da sintomatologia clínica e ganho de peso (2kg em 2 meses). Exames realizados em julho de 2004, 60 dias após a primeira avaliação, mostravam TSH< 0,03mUI/L; T4 livre= 5,64ng/dl e T3= 264ng/dl. Neste momento, o paciente foi mantido com metimazol 40mg/dia, prednisona 40mg/dia e associado o carbonato de lítio 300mg de 12/12 horas.

Em setembro de 2004, 30 dias após o início da terapia com lítio, o paciente retornou clinicamente eutireoidiano, com importante ganho de peso, em torno de 7kg em 30 dias, e edema de membros inferiores (++/4). Exames laboratoriais demonstravam TSH< 0,03mUI/L; T4 livre= 1,71ng/dl; T3= 81,05ng/dl. Por solicitação do serviço de cardiologia, o carbonato de lítio foi suspenso, com redução da dose de prednisona para 20mg/dia e metimazol para 20mg/dia.

Em novembro de 2004, 11 meses após o diagnóstico, mantinha-se clinicamente eutireoidiano, compensado da parte cardiológica. Estava em uso de metimazol 20mg/dia (iniciado há 11 meses) e prednisona 20mg/dia (iniciado há 6 meses). Exames laboratoriais realizados, apresentavam TSH= 0,24mUI/L, T4 livre= 0,73ng/dl; T3= 60,2ng/dl. O paciente foi orientado a suspender o metimazol, com redução gradual da prednisona em esquema de retirada.

Em fevereiro de 2005, 3 meses após o término da terapia com droga antitireoidiana e corticoesteróides e 14 meses após a suspensão da amiodarona, o paciente encontrava-se sem queixas, mantendo-se clínica e laboratorialmente eutireoidiano, com os seguintes exames: TSH= 3,31mUI/L; T4 livre= 0,92ng/dl e T3= 101ng/dl.

A evolução clínica e laboratorial está resumida na tabela 1.

DISCUSSÃO

A amiodarona foi inicialmente utilizada como antianginoso e, posteriormente, como antiarrítmico (1). É amplamente utilizada no tratamento de arritmias ventriculares, taquicardia paroxística supraventricular, fibrilação e flutter atrial. Possui uma meia-vida longa e apresenta, em sua composição, grande quantidade de iodo, sendo que cada molécula contém 37,2% de iodo (9). O tratamento com amiodarona libera de 7 a 20mg/dia de iodo, uma concentração 50 a 100 vezes maior que a recomendada (9). A presença de iodo é responsável, juntamente com a homologia estrutural da droga com os hormônios da tireóide, por seus efeitos na função dessa glândula (4,10,11). A amiodarona também atua bloqueando a conversão periférica de T4 para T3 (11).

O hipotireoidismo induzido pela amiodarona ocorre em até 20% dos pacientes, principalmente naqueles com doença auto-imune de tireóide subjacente (12,13).

A tireotoxicose induzida por amiodarona é mais prevalente em áreas iodo-deficientes, atingindo até 23% dos pacientes (12). Classifica-se como tipo 1 quando o iodo presente na droga induz a síntese excessiva dos hormônios tireoidianos. Neste caso, a auto-imunidade tireoidiana pré-existente é comum e os exames de imagem sugerem normo ou hipervascularização na ecografia com doppler (14) e cintilografia com captação de iodo 131 normal ou aumentada em 24 horas (12). Como terapia, recomenda-se o uso de drogas antitireoidianas (DAT) em altas doses, perclorato de potássio, radiodo ou, nos casos mais graves, tireoidectomia (2,5,10,12,15,16). A ação das DATs tem um efeito tardio em função da grande quantidade de hormônio pré-formado (17). O perclorato de potássio bloqueia competitivamente a entrada de iodo na glândula, porém sem atuar no processo de iodinização. Seu uso foi associado a efeitos colaterais graves, como a anemia aplástica (17). O emprego de radiodo é considerado uma terapia definitiva para a tireotoxicose induzida por amiodarona tipo 1 (17). Recentemente, estudos demonstraram que a associação de TSH recombinante humano (RHTSH) em baixa dose e radiodoterapia ambulatorial é uma forma eficaz e segura de tratamento destes pacientes (18).

A tireotoxicose induzida pela tireoidite destrutiva é classificada como tipo 2. Nestes casos, a tireotoxicose decorre da liberação excessiva de hormônio tireoidiano pré-formado, por um efeito tóxico direto da amiodarona sobre a glândula. O exame de cintilografia, em geral, demonstra baixa captação de iodo 131 em 24 horas, e a ecografia com doppler apresenta redução na vascularização da glândula (14). A dosagem sérica de interleucina-6 foi, inicialmente, demonstrada como elevada nos pacientes com tireoidite induzida por amiodarona tipo 2 (19), porém estudo posteriores não reproduziram os mesmos resultados. A tireotoxicose tipo 2 é freqüentemente descrita como uma doença auto-limitada (17). O tratamento consiste no emprego de corticoesteróides em altas doses (17).

A distinção clínica entre as duas formas de tireotoxicose muitas vezes é difícil e, em alguns casos, os pacientes apresentam uma forma mista de doença (12,17). Os casos considerados mistos ou inconclusivos geralmente são tratados com uma combinação de medicamentos, incluindo drogas antitireoidanas, corticoesteróides e, eventualmente, perclorato de potássio (17).

A tireotoxicose é a disfunção tireoidiana induzida pela amiodarona mais grave e associada a maior morbi-mortalidade (7,17,20). As manifestações típicas de taquicardia e fibrilação atrial são especialmente deletérias em pacientes previamente cardiopatas. Em decorrência da elevada meia-vida da droga, a suspensão da amiodarona não normaliza imediatamente a função tireoidiana e, em geral, os pacientes são resistentes ao tratamento habitual, sendo necessário o emprego de terapia combinada com drogas antitireoidianas e corticoesteróides em altas doses (5,7,12,15, 16,20). Nos casos refratários, sugere-se a realização de tireoidectomia subtotal (16,21).

O carbonato de lítio é um agente estabilizador do humor, amplamente utilizado para tratamento dos transtornos afetivos bipolares e os episódios de mania ou hipomania. Os efeitos antitireoidianos do lítio envolvem diversos mecanismos: inibição da captação de iodo pela tireóide, inibição da síntese e liberação dos hormônios tireoidianos (8), promoção de auto-imunidade tireoidiana (8,11,22), ativação da desiodase tireoidana (23), modulação da ação dos linfócitos T (22) e inibição da conversão periférica de T4 para T3 (24).

A longo prazo, aproximadamente 50% dos pacientes tratados com lítio apresentam bócio, 20% evoluem com hipotireoidismo subclínico e 20% com hipotireoidismo clínico (25). A incidência de hipotireoidismo é maior nos pacientes com auto-imunidade tireoidiana pré-existente (25).

Atualmente, devido aos potenciais efeitos colaterais, o lítio é proposto como um tratamento de segunda linha para controle da tireotoxicose (7,26).

Dickstein e cols., em 1997, propuseram a terapia com carbonato de lítio associado a droga antitireoidiana para tratamento de pacientes com tireoidite induzida por amiodarona, clinicamente tóxicos (7). Nestes pacientes, a dose inicial de carbonato de lítio foi de 300mg 3x/dia, atingindo até 1.350mg/ dia. A terapia foi mantida por 4 a 6 semanas após o estabelecimento de eutireoidismo clínico e laboratorial (tempo médio= 10 semanas). Os autores observaram uma significativa redução no tempo de restabelecimento do eutireoidismo nos pacientes tratados com a terapia combinada, quando comparados com os pacientes tratados apenas com droga antitireoidiana. Desta forma, o uso de lítio foi proposto como uma terapia adjuvante segura e eficiente para tratamento dos casos mais graves de tireotoxicose induzida por amiodarona (7).

Relatamos o caso de um paciente, submetido a transplante cardíaco, que desenvolveu um quadro de tireotoxicose induzida por amiodarona. Pela dificuldade no diagnóstico diferencial entre tipo 1 ou tipo 2 e considerando a gravidade do caso, foi instituído como terapia inicial o uso combinado de droga antitireoidiana e corticoesteróides, em altas doses. Em decorrência da ausência de resposta clínica e laboratorial, foi associado o carbonato de lítio. Neste caso, a evolução para eutireoidismo foi rápida e definitiva, compatível com os resultados apresentados por Dickstein e cols. (7), porém com o emprego de carbonato de lítio em baixas doses (600mg/dia) e por curto período de tempo (4 semanas).

Concluímos que o carbonato de lítio parece ser uma terapia adjuvante eficaz no controle da tireotoxicose induzida por amiodarona do tipo 1, mesmo em baixas doses e por curto período de tempo, o que pode reduzir a incidência de efeitos colaterais associados ao tratamento.

Recebido em 19/05/05

Aceito em 15/08/05

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  01 Fev 2006
• Data do Fascículo
  Dez 2005

Histórico

• Aceito
  15 Ago 2005
• Recebido
  19 Maio 2005