Síndrome dos ovários policísticos, síndrome metabólica, risco cardiovascular e o papel dos agentes sensibilizadores da insulina

Polycystic ovary syndrome, metabolic syndrome, cardiovascular risk and the role of insulin sensitizing agents

REVISÃO

Síndrome dos ovários policísticos, síndrome metabólica, risco cardiovascular e o papel dos agentes sensibilizadores da insulina

Polycystic ovary syndrome, metabolic syndrome, cardiovascular risk and the role of insulin sensitizing agents

Regina do Carmo Silva; Dolores P. Pardini; Claudio E. Kater

Disciplina de Endocrinologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP/EPM), São Paulo, SP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) afeta de 6 a 10% das mulheres em idade reprodutiva. Resistência à insulina e hiperinsulinemia estão presentes em praticamente todas as pacientes com SOP e desempenham papel central no desenvolvimento tanto do hiperandrogenismo como da síndrome metabólica (SM). SM ocorre em aproximadamente 43% das pacientes com SOP, elevando em até sete vezes o risco de doença cardiovascular nestas pacientes. Vários marcadores séricos, funcionais e estruturais de disfunção endotelial e de aterosclerose subclínica foram descritos em pacientes com SOP, mesmo nas jovens e não-obesas. Entretanto, embora a SOP afete adversamente o perfil cardiovascular, estudos a longo prazo não demonstraram consistentemente aumento da mortalidade cardiovascular, a qual parece ser mais observada no período da pós-menopausa. Recentemente, os anticoncepcionais orais estão sendo substituídos pelos agentes sensibilizadores de insulina (metformina e glitazonas) no tratamento da SOP, devido aos seus efeitos sobre a resistência à insulina e o risco cardiovascular.

Descritores: Síndrome dos ovários policísticos; Síndrome metabólica; Resistência à insulina; Risco cardiovascular; Metformina; Glitazonas

ABSTRACT

The Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) affects 6 to 10% of women of childbearing age. Insulin resistance and hyperinsulinemia are present in nearly all PCOS patients and play a central role in the development of both hyperandrogenism and metabolic syndrome (MS). MS occurs in approximately 43% of PCOS patients, raising the cardiovascular risk to up seven fold in these patients. Several serum, functional and structural markers of endothelial dysfunction and subclinical atherosclerosis were described in PCOS patients, even those young and non-obese. However, despite the fact that PCOS adversely affects the cardiovascular profile, long-term studies did not demonstrate a consistent raise in cardiovascular mortality, which seems to be more observed in the post-menopausal period. Recently, oral contraceptives are being substituted for insulin sensitizing agents (metformin and glitazones) in the PCOS treatment, due to their effects on insulin resistance and cardiovascular risk.

Keywords: Polycystic ovary syndrome; Metabolic syndrome; Insulin resistance; Cardiovascular risk; Metformin; Glitazones

A SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS (SOP) é uma das desordens endocrinológicas mais freqüentes em mulheres na idade reprodutiva, com prevalência de 6 a 10% (1). Estima-se que, no mundo todo, 105 milhões de mulheres entre 15 e 49 anos de idade (sendo 4 milhões americanas) apresentem a SOP, a qual é responsável por 72 a 82% das causas de hiperandrogenismo (2-4).

A SOP engloba um amplo espectro de sinais e sintomas de disfunção ovariana. Em 2003, o consenso de Rotterdam propôs que a SOP pode ser diagnosticada após a exclusão de outras causas de irregularidade menstrual e hiperandrogenismo (hiperprolactinemia, formas não-clássicas das hiperplasias adrenais congênitas, síndrome de Cushing, neoplasias secretoras de andrógenos, hipotireoidismo) e a presença de pelo menos dois dos seguintes critérios: oligo e/ou anovulação (cujas manifestações clínicas são a oligomenorréia ou amenorréia, o sangramento uterino disfuncional e a infertilidade), níveis elevados de andrógenos circulantes (hiperandrogenemia) e/ou manifestações clínicas do excesso androgênico (hiperandrogenismo, caracterizado por hirsutismo, acne e alopécia) e morfologia policística dos ovários (presença de 12 ou mais folículos, medindo 2 a 9 mm de diâmetro e/ou volume ovariano acima de 10 cm³) à ultra-sonografia (US) (1,5).

A agregação familial sugere que a SOP é uma desordem complexa e multigênica. Variantes genômicas em genes relacionados à biossíntese, regulação e ação dos andrógenos (C¡P17, C¡P21, C¡P11a, 17b-HSD5, SHBG, receptor androgênico, 11b-HSD e H6PD), à ação e à secreção da insulina (INSR, VNTR, IRS-1, IRS-2, CAPN10, PPARg, sistema IGF), à secreção e à ação das gonadotrofinas (folistatina) e à síntese e metabolismo do ácido retinóico, assim como genótipos pró-inflamatórios (variantes dos genes do TNF-a, IL-6) podem estar envolvidos na predisposição genética da SOP (1,6-10).

Na SOP, a biossíntese aumentada de andrógenos está relacionada ao aumento da expressão do gene C¡P17 e à maior estabilidade do seu RNA mensageiro nas células da teca (8), além de uma anormalidade no eixo hipotálamo-hipófise-ovários, onde o aumento da freqüência de pulsos do hormônio hipotalâmico liberador de gonadotrofinas (GnRH) favorece a transcrição da sub-unidade b do hormônio luteinizante (LH) sobre aquela do hormônio folículo-estimulante (FSH). Não se sabe se essa freqüência aumentada de pulsos de GnRH se deve a uma alteração intrínseca do pulso gerador hipotalâmico ou se é secundária aos baixos níveis de progesterona resultantes dos infreqüentes eventos ovulatórios observados na SOP. O aumento relativo da secreção hipofisária de LH ocasiona aumento de produção de androstenediona pelas células da teca, a qual é convertida pela 17b-hidroxiesteróide desidrogenase do tipo 5 (17b-HSD) em testosterona ou aromatizada em estrona (E1). Nas células da granulosa, estrona é convertida em estradiol (E2) (1).

Antecedentes de baixo peso ao nascer e pubarca precoce conferem risco aumentado para o aparecimento da SOP (11), cujos sintomas usualmente se iniciam na época da menarca. Início após a puberdade também pode ocorrer como resultado de modificadores ambientais, tais como ganho de peso e vida sedentária (1).

PAPEL DA INSULINA NA SOP

Pelo menos 50% das mulheres com SOP são obesas e a maioria, senão todas, apresenta resistência à insulina (intrínseca à SOP e independente da obesidade) e hiperinsulinemia, as quais se caracterizam clinicamente pela presença de acanthosis nigricans (1,12).

Vários dados confirmam a hipótese de que a resistência à insulina e a hiperinsulinemia exerçam um papel patogênico na SOP. A nível central, a insulina parece estar envolvida na secreção anormal do LH e, a nível periférico, promove a secreção ovariana de andrógenos, através do aumento da expressão do gene C¡P17 e da atividade do citocromo P450c17, tendo ação sinérgica com o LH, tanto diretamente como através do estímulo da secreção do fator de crescimento símile à insulina 1 (IGF-1). A insulina diminui a síntese hepática de IGFBP-1 e da globulina ligadora dos hormônios sexuais (SHBG), aumentando os níveis de andrógenos livres. Além disso, também pode potencializar, in vivo, a produção androgênica adrenal estimulada pelo hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e aumentar o metabolismo do cortisol (aumento da atividade da 5a-redutase do tipo 1 no fígado e na pele) (1,13).

A insulina regula a esteroidogênese através da ação sobre seu próprio receptor, a qual é mediada por três vias principais: fosfatidil-inositol 3-quinase (efeitos metabólicos), MAPK (mitogen-activated protein kinase ­ efeitos mitogênicos) e proteína quinase C. Existe intercomunicação entre essas vias de sinalização da insulina, assim como entre as vias de sinalização da insulina e do LH (14). Recentemente, foi proposta a existência, na SOP, de uma hipersensibilidade das células da teca ovariana à ação da insulina, defeito este intrínseco e não secundário ao estímulo crônico pelo LH e que pode ocorrer na ausência de resistência à insulina global ou hiperinsulinemia. Também foi descrito um defeito seletivo da ação da insulina nas células da granulosa de pacientes com SOP (resistência no caminho metabólico associado ao aumento da atividade mitogênica) (14).

A associação de resistência à insulina, inflamação e hiperandrogenismo pode ser decorrente da ação de fatores ambientais (insulto intra-uterino, obesidade, sedentarismo, dieta inadequada), influenciados pela etnia, os quais agiriam sobre um fino balanço entre variantes genéticas protetoras e predisponentes da SOP, selecionadas durante a evolução (6).

SOP COMO COMPONENTE DA SÍNDROME METABÓLICA

Tanto as pacientes obesas como as não-obesas com SOP apresentam aumento da razão cintura-quadril e adipócitos de maior tamanho, quando comparadas às mulheres sem SOP, pareadas para o índice de massa corpórea (IMC) (15,16). Sabe-se que o tecido adiposo visceral é responsável pela secreção de citocinas pró-inflamatórias, tais como interleucina 6 (IL-6) e fator de necrose tumoral a (TNF-a), os quais participam na gênese da resistência à insulina (17). O TNF-a determina hiperfosforilação pós-transcripcional dos resíduos de serina tanto do IRS-1 como da enzima esteroidogênica P450c17, ocasionando, respectivamente, diminuição da atividade tirosina quinase do receptor da insulina (menor transdução do sinal) e aumento seletivo da atividade 17,20-liase da P450c17 (17,18).

Além disso, o aumento da geração de espécies reativas de oxigênio por células mononucleares, presentes no compartimento estromal vascular do tecido adiposo visceral das pacientes com SOP, em resposta à hiperglicemia fisiológica pós-prandial, pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento do hiperandrogenismo e da resistência à insulina, através da ativação do NF-kB e do aumento da transcrição do gene do TNF-a, caracterizando a SOP como um estado pró-inflamatório (19,20).

A SOP é importante fator de risco para diabetes mellitus do tipo 2 (DM2) em adolescentes e mulheres na pré-menopausa. Cerca de 30% das mulheres com SOP apresentam tolerância à glicose diminuída e aproximadamente 10% delas têm DM2, taxas de prevalência muito maiores que as observadas em mulheres americanas normais, entre 20 e 44 anos de idade (7,8% para tolerância à glicose diminuída e 1% para DM2 não-diagnosticado) (21). Embora o risco de desenvolver tolerância à glicose diminuída ou DM2 aumente de acordo com o grau de obesidade (90% das mulheres diabéticas apresentam IMC acima de 30 kg/m²), ele está presente também nas não-obesas e é maior nas pacientes com história familiar de DM2 (21,22). As mulheres com SOP e tolerância à glicose diminuída apresentam risco de conversão para DM2 de 2% ao ano; aquelas com tolerância normal à glicose apresentam risco de conversão para intolerância de 16% ao ano. Isso enfatiza a necessidade da reavaliação periódica dessas pacientes com o teste oral de tolerância à glicose (23).

Tem sido observado que os níveis de colesterol total e de LDL-colesterol estão aumentados nas pacientes obesas e não-obesas, mas apenas as obesas apresentam níveis de triglicérides aumentados. Nestas, os níveis de HDL-colesterol, embora inferiores a 50 mg/dL, estão discreta mas significantemente elevados quando comparados aos das controles obesas, o que poderia conferir certo grau de proteção contra a doença cardiovascular (24). As pacientes obesas com SOP apresentam maiores níveis de pressão arterial sistólica quando comparadas às magras com SOP e às controles, sugerindo que a hipertensão arterial sustentada seja uma seqüela tardia dos efeitos estimulatórios da hiperinsulinemia sobre o sistema nervoso simpático e o músculo liso vascular (25).

Recentemente, Erhmann e cols. (26) avaliaram 368 pacientes não-diabéticas com SOP, sendo que 80% apresentavam aumento da relação cintura-quadril (> 88 cm), 66% diminuição dos níveis de HDL-colesterol (< 50 mg/dL), 32% aumento dos níveis de triglicérides (> 150 mg/dL), 21% hipertensão arterial (> 130/85 mmHg) e 5% aumento da glicemia de jejum (> 110 mg/dL).

A prevalência de síndrome metabólica (SM, segundo critérios do NCEP ATPIII) nas pacientes com SOP varia de 33 a 43%, cerca de duas vezes maior que a observada em mulheres da população geral, pareadas para idade e IMC. Nas pacientes com SOP, a SM é diagnosticada usualmente antes do final da terceira década de vida (23% das pacientes com menos de 19 anos, 45% daquelas entre 20 e 29 anos e 53% daquelas entre 30 e 39 anos, versus 0%, 6% e 15% das controles, respectivamente), com prevalência que se aproxima da observada em mulheres sem SOP entre 50 e 60 anos de idade (26, 27) (figura 1).

Os valores preditivos positivos para SM das anormalidades da circunferência abdominal, níveis de HDL-colesterol, triglicérides, pressão arterial e glicemia de jejum são, respectivamente, de 41%, 48%, 83%, 78% e 84%. Os valores preditivos negativos para esses mesmos critérios são, respectivamente, de 96%, 94%, 90%, 79% e 70% (26). Embora os níveis de insulina per se não sejam utilizados para o diagnóstico da SOP ou da SM, é amplamente conhecido que a resistência à insulina e a hiperinsulinemia compensatória são fatores importantes na patogênese de ambas as desordens. Nas pacientes adultas com SOP, a prevalência de SM é maior naquelas com IMC superior a 27 kg/m² e naquelas com elevados níveis de insulina, mas não se correlaciona com os níveis de andrógenos (26). Diferentemente, nas adolescentes com SOP, a hiperandrogenemia é considerada fator de risco para SM, independentemente da obesidade, do grau de resistência à insulina e dos níveis de SHBG (28).

A presença de SM em mulheres jovens com SOP faz com que elas apresentem risco sete vezes maior de desenvolver doença cardiovascular (27).

SOP E MARCADORES DE ATEROSCLEROSE SUBCLÍNICA

A resistência à insulina está diretamente relacionada à formação da placa aterosclerótica. Ela desempenha papel central no desenvolvimento da disfunção endotelial (evento precoce no processo de aterosclerose), através da indução de distúrbios nas vias de sinalização comuns tanto à ação da insulina como à produção do óxido nítrico, além de aumentar o estresse oxidativo, os níveis de endotelina-1 (ET-1), a atividade do sistema renina-angiotensina e a secreção de hormônios e citocinas pelo tecido adiposo. A disfunção endotelial se caracteriza pela menor produção de óxido nítrico, o qual não só modula o tônus do músculo liso vascular como também inibe vários processos aterogênicos, tais como a adesão de plaquetas e monócitos, a oxidação do LDL, a síntese de citocinas inflamatórias e a proliferação das células musculares lisas vasculares (29,30).

Diminuição da dilatação mediada por fluxo da artéria braquial, cuja resposta é hiperemia da mão, tem sido observada em mulheres jovens com SOP, de forma independente da presença de obesidade (31,32). Essa disfunção endotelial demonstrada na artéria braquial reflete aquela também presente na circulação coronária e é um preditor independente de evento cardiovascular. Correlaciona-se significantemente com a resistência à insulina, os níveis de testosterona total e de colesterol total (31). Além de associar-se a alteração da vasodilatação dependente do endotélio, a resistência à insulina — presente em pacientes com SOP — contribui para diminuição da complascência arterial (hiperplasia do músculo liso vascular, com maior velocidade da onda de pulso na artéria braquial) e ambas as alterações precedem a instalação da hipertensão arterial (33).

As concentrações de proteína C reativa (PCR), marcador sérico de inflamação crônica de baixo grau e de risco cardiovascular, estão aumentadas tanto nas pacientes com SOP obesas como nas não-obesas, quando comparadas às controles pareadas para o peso (34,35). Níveis de PCR acima de 5 mg/L (indicativos de alto risco cardiovascular) são observados em 37% das pacientes com SOP e em só 10% das controles (36). A PCR também pode estar diretamente envolvida no processo aterogênico (promoção da disfunção endotelial, aumento da síntese de moléculas de adesão solúveis e da secreção de proteínas quimiotáxicas dos monócitos) (34-36). Quarenta e cinco por cento das pacientes com SOP clássica (anovulatória) e 38% daquelas com SOP ovulatória apresentam dislipidemia ou aumento de PCR ou aumento de homocisteína, diferentemente das mulheres com hirsutismo idiopático e das controles, nas quais a prevalência é de 10% (37). Diminuição da atividade fibrinolítica (aumento dos níveis de PAI-1) também tem sido relatada na SOP (38).

Em adição aos marcadores séricos, outros indicadores de aterosclerose subclínica têm sido estudados nas pacientes com SOP. Trinta e nove por cento das obesas com SOP apresentam calcificação da artéria coronária na tomografia computadorizada, comparados a 21% das controles obesas (39). A espessura íntima-média da artéria carótida, marcador estrutural de doença arterial que se altera mais tardiamente na progressão da aterosclerose que os marcadores funcionais (dilatação da artéria braquial mediada por fluxo e velocidade da onda de pulso na artéria braquial), também está aumentada nas pacientes com SOP, principalmente após a menopausa, e se correlaciona inversamente com os níveis de SDHEA (40-42).

Apesar de estarem relacionados ao aumento dos níveis de LDL-colesterol e de agirem na vasculatura (aumento da aderência de monócitos, formação de células espumosas, proliferação e migração das células musculares lisas vasculares, aumento da expressão de moléculas de adesão celular e aumento da apoptose das células endoteliais), os andrógenos se contrapõem aos efeitos deletérios da hiperinsulinemia sobre a espessura íntima-média e melhoram a função endotelial indiretamente, por meio da sua conversão local em estradiol, com conseqüente vasodilatação (41-43).

Recentemente, um estudo mostrou que mesmo jovens não-obesas, não-hipertensas e não-dislipidêmicas com SOP apresentam maiores níveis de insulina e de ET-1 e maior espessura íntima-média da artéria carótida quando comparadas a mulheres controles, pareadas para idade e IMC, sugerindo que o aumento da espessura íntima-média não está associado exclusivamente à exposição prolongada a perfil cardiovascular adverso (44).

Alterações assintomáticas da função cardíaca (hipertrofia do ventrículo esquerdo e disfunção diastólica) também têm sido observadas em jovens com SOP, muito antes do aparecimento da hipertensão ou do aumento da espessura íntima-média da carótida, em decorrência dos efeitos mitogênicos da insulina (45,46).

SOP, RISCO CARDIOVASCULAR E EVENTOS CARDIOVASCULARES

O risco relativo calculado para doença coronariana associado à SOP é de 7,4 (47). A avaliação de mulheres com menos de 60 anos de idade, submetidas à cineangiocoronariografia, revelou que 42% delas apresentavam morfologia policística dos ovários à US, além de doença arterial coronária mais extensa, com maior número de segmentos com estenose superior a 50%, quando comparadas às mulheres com ovários normais (48). Da mesma forma, mulheres com ciclos menstruais muito irregulares apresentam aumento do risco de desenvolver doença coronariana, mesmo após ajuste para idade, IMC e antecedente familiar de infarto agudo do miocárdio (49).

Diferentemente, Pierpoint e cols. (50) não observaram taxas significantemente maiores de mortalidade relacionada à doença coronariana em 786 pacientes com SOP, avaliadas 30 anos após o diagnóstico, quando comparada às taxas de mortalidade esperadas para o Reino Unido. Wild e cols. (51) relataram que a prevalência de doença coronariana entre 319 pacientes com SOP (média de idade 57 anos), avaliadas 31 anos após o diagnóstico, não foi significantemente maior que a observada em 1.060 controles pareadas para idade (4,7% versus 4%), mas houve aumento significante da ocorrência de doença cérebro-vascular, assim como de DM2, o qual abole o efeito protetor do sexo feminino sobre o risco cardiovascular em mulheres na pré-menopausa.

De acordo com o exposto, as evidências sugerindo maior incidência de doença coronariana prematura na SOP são conflitantes. Isso se deve provavelmente à heterogeneidade do critério diagnóstico utilizado nos diversos estudos, ao tamanho das amostras, ao curto prazo de seguimento (há longo período de latência entre o início da aterosclerose e o primeiro evento cardiovascular) e ao estudo de população em idade reprodutiva. Conclui-se, portanto, que embora a SOP possa afetar adversamente o perfil cardiovascular, com desenvolvimento de aterosclerose subclínica, os dados sugestivos da maior incidência de eventos ou mortalidade associada à doença cardiovascular nas pacientes com SOP em idade reprodutiva ainda são limitados. Doença cardiovascular clínica acontece predominantemente na pós-menopausa (2,40,41,52).

TRATAMENTO DA SOP COM AGENTES SENSIBILIZADORES DA INSULINA

Os objetivos clássicos do tratamento da SOP são melhorar a fertilidade, diminuir as complicações da gravidez (hiperestimulação ovariana, multiparidade, toxemia, diabetes mellitus gestacional e abortamento), regularizar o ciclo menstrual, combater o hiperandrogenismo e prevenir o carcinoma de endométrio. Entretanto, atualmente, novos objetivos se impõem, visando a diminuir o risco de DM2 e, possivelmente, de doença cardiovascular (1).

Redução de peso deve ser recomendada às pacientes obesas ou com sobrepeso, pois perda de aproximadamente 5% do peso corpóreo pode restaurar a ovulação (1). Vários medicamentos podem ser utilizados no tratamento da SOP, entre eles os anticoncepcionais orais, os anti-andrógenos, os anti-estrógenos e, mais recentemente, os agentes sensibilizadores da ação da insulina (tiazolidinedionas e biguanidas). Estes têm sido empregados para reduzir o nível de hiperinsulinemia e seu impacto negativo sobre a função ovariana e a prevenção a longo prazo de suas conseqüências cardiovasculares (1). Estão substituindo o uso já consagrado dos anticoncepcionais orais, os quais podem piorar a resistência à insulina, induzir intolerância à glicose aumentando o risco de desenvolvimento de DM2, elevar os níveis de triglicérides e aumentar o risco cardiovascular também devido às suas ações sobre a coagulabilidade e a reatividade vascular (53).

Metformina, uma biguanida utilizada para tratar pacientes obesos com DM2, tornou-se o agente mais utilizado no tratamento da SOP. Embora ela possa influenciar diretamente a esteroidogênese ovariana in vitro (inibição do C¡P17 com diminuição da expressão de seu RNA mensageiro), a atenuação da produção androgênica pelas células da teca decorre predominantemente da menor concentração de insulina plasmática secundária à inibição da gliconeogênese hepática (1,54). Além disso, há melhora — ainda que discreta — da pressão arterial, diminuição da adiposidade visceral e dos níveis de triglicérides, IL-6, PAI-1, ET-1, PCR e LDL-colesterol, aumento da massa corporal magra e dos níveis de HDL-colesterol, adiponectina e SHBG (55). Recentemente, observou-se que tratamento com metformina foi capaz de melhorar a estrutura e função do endotélio de pacientes com SOP jovens e não-obesas, sugerindo que esse agente poderia ser eficaz para reduzir o risco cardiovascular a longo prazo (29).

A metformina pode restaurar a ciclicidade menstrual e é altamente eficaz na indução da ovulação e no aumento da ocorrência de gestação (56). Além disso, as taxas de diabetes gestacional e de abortamento espontâneo são menores em mulheres que engravidam tomando metformina, devido ao aumento dos níveis circulantes de IGFBP-1 e glicodelina, proteína secretada pelo endométrio, que exerce papel crítico durante a implantação do embrião e a manutenção da gestação (57).

Os efeitos benéficos relacionados à metformina parecem ser independentes da diminuição do peso, embora controvérsias ainda existam (1). Mesmo mulheres magras, com índices de ação da insulina normais, respondem ao tratamento, enquanto que pacientes com obesidade grave podem não responder de forma adequada (1). A diminuição do peso de pacientes tratadas com metformina é tanto maior quanto maior o grau de obesidade e maior a dose diária empregada (obesas mórbidas tratadas com 2550 mg/dia chegam a perder até 4% do peso corpóreo em oito meses) (58). No entanto, interrupção do tratamento promove retorno rápido às condições pré-tratamento (11).

A metformina é classificada como um fármaco de categoria B e parece ser segura durante a gestação tanto para a mãe como para o feto. Efeitos colaterais, tais como náusea, vômito, diarréia e, raramente, acidose láctica, podem limitar seu uso. Está contra-indicada em mulheres com creatinina sérica maior ou igual a 1,4 mg/dL, disfunção hepática e alcoolismo (1).

As tiazolidinedionas (TZDs) pertencem a uma classe mais recente de agentes anti-diabetogênicos orais, que exercem sua ação sensibilizadora à insulina por serem ligantes seletivos do fator de transcrição nuclear PPARg (receptores nucleares ativados pelo proliferador do peroxissomo g), presentes no músculo esquelético e tecido adiposo, onde exercem papel central no controle da expressão gênica do adipócito e sua diferenciação (59). As TZDs causam redistribuição da gordura do tecido adiposo visceral para o subcutâneo, com efeitos benéficos sobre fatores endócrinos e metabólicos (1,59).

As TZDs aumentam a sensibilidade à insulina por meio da ativação de múltiplos genes, incluindo o aumento dos transportadores de glicose (GLUT4), e estimulam o estoque de ácidos graxos livres no tecido adiposo, poupando o fígado, o músculo esquelético e, provavelmente, as células b das ilhotas pancreáticas da lipotoxicidade. Além disso, aumentam os níveis de adiponectina e HDL-colesterol, exercendo ação anti-inflamatória (diminuição dos níveis de IL-6), anti-fibrinolítica (diminuição dos níveis de PAI-1) e vasodilatadora (diminuição dos níveis de ET-1). Na parede vascular, diminuem a produção das moléculas de adesão, proteínas quimiotáxicas dos neutrófilos e metaloproteinase matricial 9, além de aumentar o efluxo do colesterol (1,59).

Os efeitos das TZDs sobre a função ovariana podem ser indiretos (devidos à ação sistêmica sensibilizadora da insulina e redução da hiperinsulinemia), tais como a diminuição dos níveis de testosterona total e livre e aumento dos níveis de SHBG e de IGFBP-1. No entanto, também têm sido descritos efeitos diretos, os quais podem ser independentes da insulina (aumento dos níveis de progesterona e de IGFBP-1 e diminuição dos níveis de testosterona total e de estradiol), ou decorrentes do aumento local do efeito da insulina (diminuição da produção de IGFBP-1 e aumento da produção de estradiol, na presença de altas concentrações de insulina) (60).

A troglitazona, um membro da família das TZDs, mostrou exercer efeitos benéficos (de maneira dose-dependente) sobre a função ovulatória e o hiperandrogenismo de mulheres com SOP, mesmo na ausência de hiperinsulinemia marcante, mas tal agente foi retirado do mercado devido à hepatotoxicidade (1). Em doses farmacológicas (11-12 µM), a troglitazona inibe diretamente a biossíntese androgênica, através da inibição da 3b-hidroxiesteróide desidrogenase II (3bHSDII) e da 17a-hidroxilase/17,20-liase (diminuição da transcrição do gene C¡P17 e da fosforilação da 17,20-liase). A rosiglitazona também é capaz de inibir a 17a-hidroxilase/17,20-liase e a 3b-HSDII, porém em concentrações supra-farmacológicas (86-90 µM) e a pioglitazona apresenta mínimos efeitos inibitórios (somente em concentrações superiores a 100 µM) (61,62).

Regiões diferentes das TZDs estão envolvidas com a ligação ao PPARg e a inibição enzimática. Esta não se correlaciona com a afinidade de ligação ao PPARg, uma vez que tanto a rosiglitazona como a pioglitazona ligam-se com maior afinidade ao PPARg e são sensibilizadores mais potentes da insulina que a troglitazona (61,62).

A administração de rosiglitazona (4 mg/dia) ou de pioglitazona (30 mg/dia) a mulheres obesas e não-obesas com SOP levou à melhora da resistência à insulina, diminuição da produção androgênica ovariana, independente da alteração dos níveis de LH, restauração da ovulação espontânea e diminuição dos níveis circulantes de SDHEA (63,64). Romualdi e cols. (65) avaliaram os efeitos da pioglitazona (45 mg/dia, durante 6 meses) em pacientes com SOP normo e hiperinsulinêmicas e relataram melhora significante do hirsutismo e restauração da ciclicidade menstrual nos dois grupos de pacientes, sugerindo que a hiperinsulinemia não constitui um determinante da resposta clínica às TZDs.

Recentemente, um estudo comparou as respostas dos andrógenos séricos e da resistência insulínica após a administração, durante seis meses, de metformina (2550 mg/dia) ou pioglitazona (30 mg/dia), em mulheres obesas com SOP. O peso corpóreo aumentou significantemente após o uso da pioglitazona, mas ambos os agentes diminuíram igualmente o grau de hirsutismo e as concentrações séricas de testosterona livre e de androstenediona. A insulinemia de jejum diminuiu nos dois grupos, mas a diminuição da área sob a curva da insulina durante o teste oral de tolerância à glicose foi significantemente maior no grupo tratado com pioglitazona (66).

Tanto a rosiglitazona como a pioglitazona são classificadas como fármacos de categoria C, uma vez que estudos em animais demonstraram retardo do crescimento intra-uterino. Portanto, as mulheres tratadas com esses medicamentos devem receber aconselhamento contraceptivo e ser instruídas a interromper o tratamento tão logo a gestação seja confirmada. A pioglitazona, por ser agonista do PPARg e agonista parcial do PPARa, diminui também os níveis de triglicérides, diferentemente da rosiglitazona, que é um agonista puro do PPARg. Os principais efeitos colaterais observados com estas TZDs são: aumento de peso, retenção de fluido, edema periférico e discreta diminuição do hematócrito. Não há relatos de hepatotoxicidade (1).

CONCLUSÃO

A SOP representa o maior grupo de mulheres jovens de alto risco para o possível desenvolvimento de doença cardiovascular, a qual pode ser diagnosticada muitos anos antes do início dos sintomas. A resistência à insulina é o elo entre a SOP e a SM, também condição de risco cardiovascular aumentado. Medidas cardioprotetoras devem ser adotadas para melhorar a função endotelial destas pacientes, incluindo desde dieta, prática de exercícios físicos e interrupção do tabagismo, até o controle da pressão arterial, o uso de baixas doses de aspirina, estatinas e, principalmente, agentes sensibilizadores da ação da insulina.

28. Coviello AD, Legro RS, Dunaif A. Adolescent girls with polycystic ovary syndrome have an increased risk of the metabolic syndrome associated with increasing androgen levels independent of obesity and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2005;[Epub ahead of print]

Recebido em 30/10/05

Aceito em 17/01/06

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  23 Maio 2006
• Data do Fascículo
  Abr 2006

Histórico

• Recebido
  30 Out 2005
• Aceito
  17 Jan 2006