Resistência aos mineralocorticóides: pseudo-hipoaldosteronismo tipo 1

Mineralocorticoid resistance: pseudohypoaldosteronism type 1

REVISÃO

Resistência aos mineralocorticóides: pseudo-hipoaldosteronismo tipo 1

Mineralocorticoid resistance: pseudohypoaldosteronism type 1

Fábio L. Fernandes-Rosa; Sonir R.R. Antonini

Endocrinologia Pediátrica, Departamento de Puericultura e Pediatria, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto — USP, SP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Pseudo-hipoaldosteronismo tipo 1 (PHA1) é uma doença genética rara, caracterizada por vômitos, desidratação, baixo ganho pôndero-estatural e perda urinária de sal no período neonatal. Indivíduos afetados apresentam hiponatremia, hipercalemia, aumento da atividade de renina plasmática e concentrações muito elevadas de aldosterona plasmática, secundárias a uma resistência renal ou sistêmica à aldosterona. A forma sistêmica do PHA1 é a mais grave, havendo necessidade de reposição de doses altas de NaCl. Os sintomas persistem por toda a vida. Mutações inativadoras nos genes codificadores das sub-unidades do canal de sódio sensível à amilorida (ENaC) em homozigose ou heterozigose composta são responsáveis pelo quadro clínico de PHA1 sistêmico. A forma renal do PHA1 tem apresentação clínica mais leve, com necessidade de suplementação de doses baixas de NaCl. Os sintomas regridem no final do primeiro ano de vida. Mutações inativadoras do gene do receptor do mineralocorticóide (MR) estão associadas à forma renal do PHA1 em várias famílias afetadas. O padrão de herança é autossômico dominante, entretanto casos esporádicos têm sido relatados. No presente trabalho, discutimos as ações e os mecanismos de ação da aldosterona, e os aspectos clínicos e fisiopatológicos envolvidos nas síndromes de resistência aos mineralocorticóides. Adicionalmente, os aspectos clínicos e moleculares de uma família brasileira com PHA1 secundário à mutação R947X no gene do MR são discutidos.

Descritores: Pseudo-hipoaldosteronismo tipo 1; Aldosterona; Receptor do mineralocorticóide; ENaC

ABSTRACT

Pseudohypoaldosteronism type 1 (PHA1) is a rare genetic disease characterized by neonatal renal salt wasting, vomiting, dehydration and failure to thrive. Affected patients present hyponatremia, hyperkalemia, associated with high levels of plasma renin and aldosterone resulting from a renal or systemic resistance to aldosterone. The systemic form of PHA1 results in a severe phenotype, and high doses of salt supplementation are necessary. The symptoms are life-long recurrent. This form is associated with autosomal recessive transmission. Homozygous or compound heterozygous loss of function mutations in the genes coding for the epithelial sodium channel (ENaC) subunities are responsible for this disease. The renal form of PHA1 results in a mild phenotype. Low doses of salt supplementation are required and usually the symptoms remit at the end of the first year of life. Heterozygous loss-of-function mutations in the mineralocorticoid receptor (MR) gene are associated with the renal form of PHA1 in the majority of the affected families but sporadic cases have been reported. In this review the mechanisms of aldosterone action and its effects are discussed. Additionally, clinical and molecular findings of a Brazilian family with the renal form of PHA1 caused by a nonsense mutation (R947X) in the MR gene are presented.

Keywords: Type 1 pseudohypoaldosteronism; Aldosterone; Mineralocorticoid receptor; ENaC

OS MINERALOCORTICÓIDES SÃO HORMÔNIOS esteróides envolvidos na regulação de sódio e água corporal através da regulação do transporte de sódio em tecidos epiteliais. Além disso, exercem efeitos importantes sobre o sistema cardiovascular e o sistema nervoso central. A aldosterona é o principal mineralocorticóide humano e desempenha um papel crucial na regulação da pressão arterial e homeostase eletrolítica (1,2). Os principais efetores da ação da aldosterona nos tecidos epiteliais são o receptor do mineralocorticóide (MR) e o canal de sódio sensível à amilorida (ENaC). Alterações na cascata de sinalização celular da aldosterona podem resultar em hipertensão ou em síndrome de resistência aos mineralocorticóides (pseudo-hipoaldosteronismo tipo 1).

AÇÕES DA ALDOSTERONA

A aldosterona é a molécula efetora final do sistema renina-angiotensina e atua nas células epiteliais do néfron distal e do cólon promovendo a reabsorção de sódio e excreção de potássio. A água segue o movimento do sódio via osmose, estabilizando o volume plasmático e conseqüentemente a pressão arterial (3).

A aldosterona exerce efeitos diretos importantes sobre o sistema nervoso central e sobre o balanço energético. Assim como os glicocorticóides, a ação dos mineralocorticóides altera a atividade do hipocampo, contribuindo para adaptações do comportamento em resposta ao estresse (4). Além disso, estudos recentes mostraram que a aldosterona é capaz de regular a diferenciação de adipócitos e a termogênese, sugerindo um papel dos mineralocorticóides na regulação do balanço energético (5-7).

A elevação da pressão arterial pode ser induzida pela aldosterona através da ativação dos MRs em regiões circunventriculares no sistema nervoso central (8). A aldosterona age também modulando o tônus vascular, possivelmente aumentando a resposta pressórica induzida por catecolaminas e por ação nos receptores de angiotensina II (9). Adicionalmente, a aldosterona promove a deposição de colágeno em vasos sangüíneos e músculo cardíaco, favorecendo a fibrose e hipertrofia cardíaca (10,11). Em concordância com estes achados, existem evidências de benefício clínico do uso de bloqueadores do receptor da aldosterona em pacientes com insuficiência cardíaca ou infarto agudo do miocárdio complicado por disfunção do ventrículo esquerdo e falência cardíaca (12,13).

O efeito principal da aldosterona nos tecidos epiteliais é promover a reabsorção de sódio e a secreção de potássio e hidrogênio. O transporte de sódio pela membrana apical de tecidos epiteliais (túbulo distal renal, cólon distal, glândulas sudoríparas e salivares) é mediado pelo ENaC e representa o passo limitante no transporte iônico regulado pela aldosterona (14). O transporte ativo pela membrana basolateral é catalisado pela bomba de sódio e potássio ATP dependente (Na/K ATPase) (15).

Mecanismo molecular de ação da aldosterona

A aldosterona regula o transporte iônico ao se ligar a um receptor intracelular, o MR (figura 1). Na ausência do hormônio, o MR é encontrado predominantemente no citoplasma associado a um complexo protéico composto por proteínas de choque térmico (hsp), incluindo hsp90 e hsp70, imunofilinas como FKBP52 e FKB54 e ciclofilina CYP40. A ligação ao hormônio induz modificação conformacional do receptor, dissociação do complexo hétero-oligomérico e fosforilação do MR (3,14,16).

Após a ligação ao hormônio, o MR, na forma de homodímeros, transloca-se até o núcleo onde se liga a elementos específicos do ácido desoxirribonucléico (DNA) localizados em regiões regulatórias de genes-alvo. Genes codificadores das sub-unidades das proteínas Na/K ATPase e do ENaC são regulados pela aldosterona (17). Outros genes responsivos à aldosterona no epitélio renal foram descobertos recentemente: Sgk-1, Ki-RasA, CHIF, NDRG2 e GILZ. As proteínas codificadas por estes genes estão implicadas na fase rápida de transporte de sódio estimulado pela aldosterona (18-23). Na figura 1 está representado o modelo de ação genômica da aldosterona.

A resposta do ENaC à aldosterona pode ser dividida em três fases: latente, que dura aproximadamente 45 minutos e não há efeito discernível na atividade do canal; a fase rápida, que dura de 45 minutos a 3 horas, e a fase tardia, de 3 horas a vários dias. Na fase rápida de ação da aldosterona, já ocorre a reabsorção de sódio e água, mesmo sem aumento do RNAm da sub-unidade a do ENaC, que só ocorre na fase tardia de ação. Este fato sugere que a aldosterona induza ou reprima genes envolvidos na inserção do ENaC na superfície celular ou nas suas propriedades. Os genes Sgk-1 e Ki-Ras-A parecem estar envolvidos nesse processo (24).

A aldosterona apresenta, também, um mecanismo de ação não-genômico nos tecidos epiteliais e nos tecidos vascular e cardíaco, com efeitos semelhantes ao mecanismo genômico, porém significativamente mais rápidos. Até o momento, nenhum receptor de membrana para a aldosterona foi isolado e grande parte dessas ações não-genômicas parece ser mediada pelo MR, porém o mecanismo pode variar entre os tecidos. O papel fisiológico dessas ações não-genômicas ainda não foi estabelecido (25).

PSEUDO-HIPOALDOSTERONISMO TIPO 1

O PHA1 é uma doença genética rara, descrita inicialmente em 1958. Indivíduos afetados apresentam perda de sal no período neonatal, desidratação, hipotensão arterial, hipercalemia e acidose metabólica. O diagnóstico é estabelecido pela presença de concentrações plasmáticas elevadas de aldosterona e de renina em vigência do quadro clínico de hipoaldosteronismo (26,27). No PHA1 existe um defeito no transporte de sódio no néfron distal, secundário a uma resistência à ação dos mineralocorticóides. Existem duas formas de PHA1, a forma sistêmica, com padrão de herança autossômico recessivo, e a forma restrita aos rins, com padrão de herança autossômico dominante (28-31).

Em estudos de pacientes com resistência à aldosterona, permanece incerta a correlação entre concentração de aldosterona e doença cardiovascular, visto que indivíduos com PHA1 apresentam concentrações elevadas de aldosterona por toda a vida. Geller (2), estudando os familiares de pacientes com a forma renal do PHA1, não encontrou diferenças significativas em relação aos parâmetros de ação da aldosterona entre os indivíduos afetados ou não. Nos dois grupos foram similares a pressão arterial sistólica e diastólica, a natremia e a calemia, a fração de excreção de sódio e o gradiente transtubular de potássio. A única diferença significativa entre os dois grupos foi a concentração plasmática de aldosterona, que foi maior no grupo de indivíduos assintomáticos carreadores da mutação R537X no gene do MR (2).

PHA1 — forma sistêmica

A forma autossômica recessiva do PHA1 (OMIM #264350), também chamada de forma sistêmica, é a mais grave, pois leva à perda de sal em diversos órgãos e tecidos como as glândulas salivares, glândulas sudoríparas, epitélio colônico, rins e pulmões. Os sintomas persistem por toda a vida e há a necessidade de reposição de grande quantidade de sódio para a sobrevivência dos indivíduos afetados. Em formas mais graves, ocorrem infecções pulmonares de repetição, podendo simular quadro clínico de fibrose cística (32-34). A forma sistêmica do PHA1 é causada por mutações nos genes codificadores das sub-unidades a, b e g do ENaC (35-38).

ENaC

O ENaC está localizado na membrana apical de células epiteliais polarizadas, onde faz a mediação do transporte transepitelial de sódio. Nos rins, o ENaC é encontrado no néfron distal, onde a reabsorção de sódio é controlada pela aldosterona (39). Sob condições fisiológicas, a reabsorção de sódio no néfron distal representa somente 5% do total filtrado; entretanto, esta reabsorção pode aumentar consideravelmente em resposta à secreção de aldosterona ou de vasopressina. Esse controle hormonal é essencial para o ajuste "fino" da reabsorção salina no néfron distal e para a manutenção do balanço hidro-salino (40).

O ENaC é composto por três sub-unidades homólogas (a, b e g). Cada sub-unidade apresenta dois domínios hidrofóbicos altamente conservados (H1 e H2), uma grande alça extracelular e as regiões transmembrana (M1 e M2) (41,42). Mutações inativadoras em homozigose nos genes codificadores das sub-unidades do ENaC levam à falência na reabsorção de sódio com conseqüente perda de sal em diversos órgãos-alvo. Indivíduos heterozigotos para mutações nos genes codificadores do ENaC apresentam concentrações plasmáticas de aldosterona e renina normais (35-38). Até o momento, 16 mutações nos genes codificadores das sub-unidades do ENaC foram descritas (35,36,38,43-46) (tabela 1).

PHA1 — forma renal

A forma renal do PHA1 (OMIM #177735), também denominada de forma autossômica dominante, é caracterizada por uma resistência predominantemente renal à ação da aldosterona. Os pacientes com a forma renal do PHA1 apresentam melhora clínica importante com a reposição de doses mais baixas de NaCl (1 a 2 g/dia) durante o primeiro ano de vida. Após este período, a suplementação da NaCl pode ser suspensa e o paciente permanece clinicamente assintomático, a despeito de as concentrações de aldosterona e atividade de renina plasmática (PRA) elevarem-se significativamente (32). A forma renal do PHA1 é secundária, na maioria dos casos, a mutações inativadoras no gene do MR (tabela 2) (1,27,47-53).

A forma renal do PHA1 é caracterizada por remissão dos sintomas e normalização eletrolítica no final do primeiro ano de vida (32). Uma possível explicação para esta melhora seria o aumento da concentração de sal na dieta de lactentes quando da transição de aleitamento materno exclusivo (dieta com baixa concentração de sódio) para dieta mista, sugerindo uma interação genética-ambiental. Neste caso, em uma dieta com baixa ingestão de sódio, o neonato e o lactente seriam dependentes de uma ativação máxima do sistema renina-angiotensina-aldosterona e a haploinsuficiência do MR resultaria em depleção de volume e hipercalemia (2). Em ratos trangênicos, knockout para o gene do MR, foi verificada a estimulação da atividade do ENaC pelos glicocorticóides, podendo ser esta uma possível via de estimulação do ENaC não-dependente do MR. O mecanismo exato dessa estimulação, entretanto, não foi elucidado (54). Outra hipótese seria que o transporte de sódio através do ENaC seja acoplado ao transporte de potássio pelo canal secretor de potássio (ROMK). Como o ROMK é expresso somente após o nascimento, isso aumentaria a eficiência do sistema renina-angiotensina-aldosterona no transporte eletrolítico. Possivelmente, esse possa ser um mecanismo fisiológico do aumento da capacidade de transporte de sódio e potássio mediado pelo MR após o período perinatal (2,55).

Receptor do mineralocorticóide

O MR pertence à superfamília dos receptores nucleares, da qual fazem parte os outros receptores de hormônios esteróides (glicocorticóides, progesterona, estrogênio e androgênios), o receptor dos hormônios tireoidianos, o receptor do ácido retinóico, o receptor da vitamina D e os chamados receptores nucleares órfãos, cujos ligantes ainda não foram identificados (56,57). O MR atua como fator de transcrição dependente da ligação ao hormônio (aldosterona), exercendo seus efeitos através da indução ou repressão de genes-alvo específicos (58).

O gene do MR está localizado no cromossomo 4q31.1 e possui aproximadamente 450 quilobases (kb), sendo composto por dez éxons (figura 2). Os éxons 1a e 1b são compostos somente pela seqüência 5’ não-traduzida, onde estão localizadas duas regiões promotoras distintas. A porção amino-terminal do receptor é codificada pelo éxon 2, o qual contém 2 pares de bases da região 5’ não transcrita e 1757 pares de bases de seqüência codificadora. Dois éxons pequenos, 3 e 4, codificam o domínio de ligação ao DNA (DBD) composto por dois zinc fingers. Essas estruturas participam da homodimerização, da translocação nuclear e da transativação. O domínio de ligação ao hormônio (LBD), responsável pela ligação do hormônio específico ao seu receptor, é codificado pelos éxons 5 a 9 (figura 2) (59,60).

Mutações no gene do MR

Até o momento, 22 mutações inativadoras no gene do MR foram descritas em pacientes com PHA1, tanto em casos esporádicos como familiares (tabela 2). Essas mutações no gene do MR levam à codificação de receptores com ação diminuída ou proteínas anômalas (1,27,47-53). Todas as mutações descritas no gene do MR em pacientes com PHA1 foram encontradas em heterozigose, indicando que a haploinsuficiência do MR é suficiente para desenvolver as alterações clínicas. Em alguns estudos, foi sugerido que o receptor mutante exerça um efeito dominante negativo sobre o receptor nativo, seja por formar heterodímeros inativos ou por se ligar e inativar fatores de transcrição necessários à atividade do MR (2,14). Até o momento, entretanto, o estudo funcional de apenas 1 mutação demonstrou efeito dominante negativo do receptor mutante sobre o MR nativo (1).

Arai e cols. (61) realizaram a análise funcional dos polimorfismos 215C>G, I180V e A241V no gene do MR encontrados em um paciente com PHA1 em associação a um polimorfismo no íntron 4 do gene codificador da sub-unidade a do ENaC. Em estudo populacional prévio, os polimorfismos 215C>G, I180V e A241V no gene do MR foram encontrados em uma freqüência alélica de 39%, 48% e 22%, respectivamente (62). O estudo funcional demonstrou que, apesar da menor atividade transcricional verificada in vitro, polimorfismos no gene do MR, isoladamente, não seriam responsáveis por diminuição da função do receptor. Entretanto, a combinação alélica desses polimorfismos no gene do MR com o polimorfismo no gene da sub-unidade a do ENaC poderia ocasionar alterações significativas na sensibilidade renal à aldosterona, explicando o fenótipo de PHA1 encontrado nesse paciente (61).

Adicionalmente às mutações inativadoras, uma mutação ativadora no éxon 6 do gene do MR (S810L) foi descrita em indivíduos com hipertensão arterial de início em idade precoce e com exacerbação durante a gravidez (63). Essa mutação resulta em ativação constitutiva do MR e altera a especificidade do receptor. A progesterona e outros esteróides sem o grupo 21-hidroxila, normalmente antagonistas do MR, atuam como agonistas potentes do receptor, explicando, dessa forma, a exacerbação da HAS durante a gestação.

Família brasileira com PHA1

Tivemos a oportunidade de estudar uma família brasileira com a forma renal do PHA1. O caso-índice, um recém-nascido do sexo masculino, branco e filho de pais não-consangüíneos, apresentou letargia, sucção débil, vômitos e desidratação a partir da 2ª semana de vida. Tais sintomas regrediam parcialmente com a administração de soluções de re-hidratação oral. Durante um episódio de desidratação, foi verificada a presença de hiponatremia (126 mEq/L) e hipercalemia (6,3 mEq/L). A genitália externa era masculina, com testículos tópicos e não havia hipospádia. As concentrações de 17 OH-progesterona, ACTH e cortisol estavam normais, excluindo diagnóstico de insuficiência adrenal. As concentrações plasmáticas de aldosterona estavam muito elevadas (296 ng/dL, valores normais em lactente 6 a 90 ng/dL), bem como da PRA (7,3 ng/mL/h, valores normais em dieta normossódica 0,3 a 1,6 ng/ml/h), confirmando o diagnóstico de pseudo-hipoaldosteronismo tipo 1. Havia aumento do sódio urinário (244 mmol/L; valores normais até 40 nmol/L), porém a concentração de sódio no suor estava normal, excluindo a forma sistêmica do PHA1. O paciente apresentou normalização eletrolítica e ganho pôndero-estatural adequado com a administração de 2 gramas de NaCl por dia, e a concentração plasmática da aldosterona normalizou-se (66 ng/dL). Aos 10 meses de vida, a suplementação de NaCl foi suspensa, havendo um aumento nas concentrações plasmáticas de aldosterona e PRA (121,8 ng/dL e 14,8 ng/mL/h, respectivamente), porém a pressão arterial, o crescimento pôndero-estatural e as concentrações plasmáticas de sódio e potássio permaneceram normais. Em relação à história familiar, há relatos de que a mãe da criança apresentou episódios de vômitos e letargia no primeiro ano de vida, que regrediam com a administração de NaCl.

No estudo do gene do MR nesse paciente, encontramos uma substituição de uma base citosina por uma base timina na posição c.3055 (éxon 9), região de codificação do domínio de ligação ao hormônio do receptor (figura 3A). Essa substituição leva à troca de um aminoácido arginina por um códon de parada prematura no códon 947 (R947X), com perda dos últimos 37 aminoácidos do MR. Essa mutação foi encontrada também na mãe do caso-índice, em sua avó materna, em dois tios maternos e em 2 primos maternos, mostrando padrão de herança autossômico dominante (figura 3B). Esta mesma mutação R947X foi descrita previamente em indivíduos turcos com a forma renal do PHA1 (51) e, mais recentemente, em uma segunda família turca (62). Investigamos a recorrência da mutação R947X nestas 3 famílias e encontramos haplótipos diferentes segregando com a mutação em cada família, descartando a origem comum da mutação R947X. Demonstramos com esse resultado o primeiro hot spot mutacional no gene do MR (64).

Na família brasileira, verificamos uma grande variação fenotípica nos indivíduos carreadores de mutações no gene do MR, tanto na apresentação clínica como nas concentrações plasmáticas de aldosterona. Vários indivíduos afetados são fenotipicamente normais. Essa variação fenotípica já havia sido descrita em outras famílias com a forma renal do PHA1 (1,49,51,52), porém não existem explicações satisfatórias para esse fenômeno. É possível que a co-existência de polimorfismos no gene do MR e nos genes codificadores das sub-unidades do ENaC seriam responsáveis por essa variação fenotípica, em acordo com resultados prévios publicados por Arai e cols. (61). Entretanto, na família brasileira os indivíduos carreadores da mutação R947X apresentam os mesmos polimorfismos no gene do MR (64), sendo, portanto, improvável a participação de polimorfismos na região codificadora do gene do MR na variação fenotípica encontrada. A presença de mutações ou polimorfismos em genes codificadores de outras proteínas que participam do transporte de sódio em tecidos epiteliais, como Nedd4-2, GILZ, CHIFe KiRas-A, poderia ser responsável por essa variação fenotípica.

CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS FUTURAS

O PHA1 compreende duas entidades clínica e geneticamente distintas. Alterações nos genes codificadores das sub-unidades do ENaC levam à forma sistêmica do PHA1 com padrão de herança autossômico recessivo. A forma restrita aos rins ocorre por mutações inativadoras do gene do MR. Novos estudos são necessários para o entendimento da história natural da doença visando uma intervenção terapêutica mais precoce, evitando dessa forma episódios graves de desidratação no período neonatal. Análises da correlação genótipo-fenótipo são necessárias para identificação de indivíduos susceptíveis a formas mais graves de apresentação fenotípica do PHA1.

A investigação genética dos indivíduos afetados pelo PHA1 pode ser útil para a identificação de outros genes envolvidos nessa doença em famílias sem mutações no gene do MR ou nos genes codificadores do ENaC. Com esses estudos, poderemos não somente entender melhor a patogênese da doença, como também compreender os mecanismos envolvidos na regulação do transporte transepitelial de sódio e na regulação da pressão arterial. É possível que estes conhecimentos possam ser úteis no desenvolvimento de novas drogas para o tratamento da hipertensão arterial sistêmica e da insuficiência cardíaca.

Recebido em 03/08/06

Revisado em 18/10/06

Aceito em 22/10/06

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  31 Maio 2007
• Data do Fascículo
  Abr 2007

Histórico

• Aceito
  22 Out 2006
• Revisado
  18 Out 2006
• Recebido
  03 Ago 2006