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Potencial terapêutico para a prevenção e tratamento da nefropatia e neuropatia diabéticas: evidências do uso do cilostazol

Potential therapeutic approaches for prevention and treatment of diabetic nephropathy and neuropathy: evidences of cilostazol

Resumos

O cilostazol é um inibidor seletivo da fosfodiesterase tipo III com ação vasodilatadora, antiagregante plaquetária e antitrombótica. É considerada a droga de primeira escolha na claudicação intermitente devido à doença arterial obstrutiva periférica. Vários estudos demonstraram melhora significativa na distância percorrida na caminhada sem dor e na qualidade de vida, sem aumentar o risco de sangramento. Essas ações também foram verificadas em pacientes diabéticos, pois o cilostazol não afeta o metabolismo da glicose. Estudos, principalmente experimentais, têm mostrado resultados satisfatórios na melhora do fluxo sangüíneo neural, na atividade da bomba de sódio e potássio, na resistência à insulina e na microalbuminúria. Neste artigo, apresentamos uma revisão do uso do cilostazol na prevenção e no tratamento das complicações do diabetes mellitus, como nefropatia e neuropatia. Ressalta-se a necessidade do controle adequado dos níveis glicêmicos, da hipertensão arterial sistêmica e do tabagismo. Um maior número de estudos clínicos é necessário para melhor compreensão desses efeitos benéficos.

Inibidores de fosfodiesterase; Diabetes mellitus; Complicações do diabetes; Neuropatias do diabetes; Cilostazol


Cilostazol, a selective phosphodiesterase type III inhibitor, has vasodilatory, antiplatelet, and antithrombotic actions, as well as being the first-choice drug for the intermittent claudication due to peripheral vascular disease. Main researches have demonstrated significant improvement for this situation, including patients with diabetes mellitus, concerning pain-free walking distance and quality-of-life, not rising the bleeding event risk. It does not affect the glucose metabolism even in patients suffering from diabetes. This paper aims to present a review on the discoveries of various studies, most of them experimental, on the prevention and treatment of diabetes mellitus complications, such as nephropathy and neuropathy, through the use of cilostazol, which demonstrated satisfactory results on the improvement in neural blood flow, on sodium-potassium ATPase activity, on insulin resistance, and microalbuminuria. However, strict controlling of glucose plasma levels, hypertension, and smoking habits, as well as more extended investigations on the matter are required to the better comprehension.

Phosphodiesterase inhibitors; Diabetes mellitus; Diabetic complications; Diabetic neuropathies; Cilostazol


PERSPECTIVAS

Potencial terapêutico para a prevenção e tratamento da nefropatia e neuropatia diabéticas: evidências do uso do cilostazol

Potential therapeutic approaches for prevention and treatment of diabetic nephropathy and neuropathy: evidences of cilostazol

Marcelo P. Rosa; Gislaine V. Baroni; Vera L. Portal

Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS

Endereço para correspondência Endereço para correspondência: Marcelo Pereira da Rosa Unidade de Pesquisa do IC/FUC Av. Princesa Isabel 370 90620-001 Porto Alegre, RS E-mail: editoracao-pc@cardiologia.org.br / marcelodarosa@terra.com.br

RESUMO

O cilostazol é um inibidor seletivo da fosfodiesterase tipo III com ação vasodilatadora, antiagregante plaquetária e antitrombótica. É considerada a droga de primeira escolha na claudicação intermitente devido à doença arterial obstrutiva periférica. Vários estudos demonstraram melhora significativa na distância percorrida na caminhada sem dor e na qualidade de vida, sem aumentar o risco de sangramento. Essas ações também foram verificadas em pacientes diabéticos, pois o cilostazol não afeta o metabolismo da glicose. Estudos, principalmente experimentais, têm mostrado resultados satisfatórios na melhora do fluxo sangüíneo neural, na atividade da bomba de sódio e potássio, na resistência à insulina e na microalbuminúria. Neste artigo, apresentamos uma revisão do uso do cilostazol na prevenção e no tratamento das complicações do diabetes mellitus, como nefropatia e neuropatia. Ressalta-se a necessidade do controle adequado dos níveis glicêmicos, da hipertensão arterial sistêmica e do tabagismo. Um maior número de estudos clínicos é necessário para melhor compreensão desses efeitos benéficos.

Descritores: Inibidores de fosfodiesterase; Diabetes mellitus; Complicações do diabetes; Neuropatias do diabetes; Cilostazol

ABSTRACT

Cilostazol, a selective phosphodiesterase type III inhibitor, has vasodilatory, antiplatelet, and antithrombotic actions, as well as being the first-choice drug for the intermittent claudication due to peripheral vascular disease. Main researches have demonstrated significant improvement for this situation, including patients with diabetes mellitus, concerning pain-free walking distance and quality-of-life, not rising the bleeding event risk. It does not affect the glucose metabolism even in patients suffering from diabetes. This paper aims to present a review on the discoveries of various studies, most of them experimental, on the prevention and treatment of diabetes mellitus complications, such as nephropathy and neuropathy, through the use of cilostazol, which demonstrated satisfactory results on the improvement in neural blood flow, on sodium-potassium ATPase activity, on insulin resistance, and microalbuminuria. However, strict controlling of glucose plasma levels, hypertension, and smoking habits, as well as more extended investigations on the matter are required to the better comprehension.

Keywords: Phosphodiesterase inhibitors; Diabetes mellitus; Diabetic complications; Diabetic neuropathies; Cilostazol

O CILOSTAZOL É UM ANTIAGREGANTE plaquetário e antitrombótico com ação vasodilatadora (1,2). É a droga de primeira escolha para tratamento clínico da claudicação intermitente por doença arterial obstrutiva periférica (DAOP) (3). Os resultados de vários estudos demonstram ser esse agente significativamente melhor em relação ao placebo e à pentoxifilina, por aumentar a distância percorrida na caminhada sem dor em 50% e na distância máxima caminhada em 64% (4), beneficiando a qualidade de vida (5), inclusive em pacientes com diabetes mellitus (DM) (6,7).

Além disso, em diabéticos, há relato de cicatrização de lesão trófica nos estadios avançados da DAOP (8), melhora da lipemia pós-prandial (9) e aumento plasmático dos ácidos docosa-hexaenóicos (10). Também demonstrou ser útil na diminuição da espessura da camada médio-intimal carotídea (11,12) e na prevenção de infarto cerebral silencioso (13). Em ratos, foi eficaz na melhora da retinopatia (14) e, naqueles com diabetes induzido, o cilostazol diminuiu a taxa de proliferação e de migração das células musculares lisas da parede arterial, sendo eficaz na lesão endotelial (15). Isso mostra um potencial para prevenção da aterosclerose, através de uma rápida regeneração de células endoteliais lesadas por balão (16).

Esse medicamento é um inibidor potente e seletivo da fosfodiesterase III, promovendo o aumento de adenosina cíclica -3',5'- monofosfato (AMPc) nos trombócitos e nas células musculares lisas, diminuindo o cálcio intracelular com conseqüente relaxamento e vasodilatação (17).

É metabolizado via citocromo P-450, primariamente pela isoenzima CYP3A4 (18,19) e excretado principalmente pelos rins, não devendo ser utilizado concomitantemente com cetoconazol, itraconazol, miconazol, fluconazol, fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, sertralina, omeprazol, eritromicina, diltiazem e quinidina ou, quando indicado, deve ser observada a redução da dosagem (20). O cilostazol não afeta o metabolismo da glicose em pacientes com DM ou intolerância à glicose (21).

O tratamento é independente de gênero, idade, tabagismo, DM, uso de betabloqueadores ou de antagonistas dos canais de cálcio (22).

Os efeitos colaterais mais freqüentes incluem cefaléia, taquicardia, palpitação, fezes amolecidas e diarréia (23). Em dois estudos houve a necessidade de interrupção do uso de cilostazol por cefaléia em 1,7% dos pacientes, em relação a 1,3% nos tratados com placebo, sem relevância estatística, enquanto a suspensão por outras causas foi similar entre os grupos (24,25). Essa droga não aumenta o risco de sangramento (26). Na insuficiência hepática, classes B e C de Child-Pugh, deve ser usado com cautela (27). É contra-indicado em qualquer grau de insuficiência cardíaca congestiva (28) e nos pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo menor do que 40% (29).

CONSIDERAÇÕES SOBRE O DIABETES MELLITUS

Estima-se que em todo o mundo existam, hoje, 194 milhões de diabéticos, número que deverá atingir 221 milhões no final desta década e 333 milhões por volta de 2025 (30,31).

As complicações crônicas em longo prazo do DM causam os maiores impactos na saúde de indivíduos com a doença, assim como oneram os sistemas de saúde. Conseqüentemente, o tratamento agressivo e precoce dessas complicações é essencial para reduzir a morbidade e a mortalidade associadas (32).

A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é o maior fator que contribui para o desenvolvimento de complicações vasculares do DM que primariamente inclui aterosclerose, nefropatia e retinopatia (33).

O DM é associado a alterações na resposta aos neurotransmissores na macro e microvasculatura (34,35), aumento da agregação plaquetária, diminuição do fator hiperpolarizante dependente do endotélio e do óxido nítrico (ON), elementos que fazem parte dos fatores relaxantes dependentes do endotélio, resultando em aumento da atividade da fosfodiesterase III, provocando a diminuição do AMPc (36), bem como causando resistência à insulina.

Neuropatia diabética

A neuropatia diabética é uma das complicações mais freqüentes, em longo prazo, vista em pacientes com DM, e das mais desconfortáveis, afetando entre 60 e 70% dos pacientes diabéticos, tanto nos tipos 1 quanto 2 (37).

A patogênese da neuropatia diabética envolve duas principais hipóteses: transtorno metabólico com aumento de sorbitol e alteração na atividade da bomba de sódio e potássio devido à hiperglicemia e lesão microvascular endoneural (38). As pesquisas mostram que há necessidade de aumentar o aporte de fluxo sangüíneo aos nervos (39) e impedir a progressão da degeneração axonal (40).

Nefropatia diabética

Mais de 20% dos adultos que tiveram DM por vinte anos ou mais têm nefropatia clinicamente aparente. Essa doença é progressiva e leva anos para se desenvolver, mas as mudanças funcionais e estruturais nos rins ocorrem cedo no curso do DM pobremente controlado (41). O ponto clínico importante é que, na fase inicial da alteração renal, o tratamento agressivo (controle da glicemia, da HAS e do tabagismo) pode reverter ou estabilizar completamente qualquer anormalidade (42).

Pacientes com DM têm diminuída a proporção 6KF (6-ceto-prostaglandina F1a, um metabólito estável da prostaglandina I2 - potente inibidor de agregação plaquetária) / TXB2 (tromboxano B2, um metabólito estável do TXA2-tromboxano A2, potente ativador da agregação plaquetária) na excreção urinária (43). As micropartículas derivadas das plaquetas, que são importantes na resposta hemostática à lesão vascular, estão elevadas (44), bem como marcadores da ativação plaquetária (CD62P, a selectina-p e o nível de CD63, a granulofisina) (45,46).

Ratos diabéticos têm o fator hiperpolarizante derivado do endotélio diminuído (47).

Os estados hiperglicêmicos, que denotam um progressivo grau de comprometimento endotelial (48), e também a hiperinsulinemia compensatória estão associados à microalbuminúria (49). Em ratos, a excreção urinária de albumina aumenta após 22 semanas e piora após 38 semanas da indução de diabetes (50).

Ações do cilostazol na prevenção e no tratamento das complicações do diabetes mellitus

Estudos experimentais demonstraram que, após indução de diabetes, o uso de cilostazol aumentou o fluxo de sangue endoneural (51), melhorou a neuropatia diabética também pelo aumento do fluxo sangüíneo (52) e preveniu a isquemia neural em fibras motoras, causada mais por anormalidades hemodinâmicas do que por transtornos metabólicos (53), além de evitar anomalias hemodinâmicas prejudicadas pelo transporte axonal lento (54).

Essa droga aumentou a velocidade de condução de nervo motor por melhorar a perfusão sangüínea na neuropatia diabética experimental, por um mecanismo de ativação da enzima óxido nítrico sintetase (55,56). O cilostazol melhorou a atividade da bomba de sódio e potássio corrigindo o fluxo sangüíneo e a hipóxia neural, através de ações na microvascularização endoneural, por agir no metabolismo das prostaglandinas e do óxido nítrico (57). Tem ação na morfologia da fibra mielínica através da diminuição da atrofia axonal, por facilitar o aporte de proteínas cito-esqueléticas devido ao bloqueio da inflamação neurogênica e chegada de macrófagos nesses sítios. Além disso, promoveu a regeneração em nervos lesados logo após a indução de diabetes em ratos (58,59).

Na nefropatia diabética de seres humanos, o cilostazol diminuiu significativamente as micropartículas derivadas das plaquetas, produzidas pela ativação plaquetária, e a relação CD62P/CD63, podendo apresentar efeito benéfico nas complicações trombóticas do DM ligadas à nefropatia. Esses marcadores estão aumentados em diabéticos e proporcionam aumento da atividade plaquetária e ação pró-coagulante (60). O cilostazol também modulou o metabolismo das prostaglandinas e aumentou a proporção urinária de 6KF/TXB2, melhorando a nefropatia diabética (61).

Em ratos, o cilostazol aumentou o fator hiperpolarizante derivado do endotélio (47), diminuiu a selectina-p via produção de ON em cultura de células (62). Além disso, melhorou o fluxo sangüíneo e a sensibilidade à insulina, apesar de não diminuir a gordura abdominal ou níveis de glicose (63), normalizou a hiperfiltração e diminuiu a microalbuminúria por diminuir a nefropatia glomerular sem modificar o peso renal ou a massa glomerular. Isso se deveu, provavelmente, por prevenir o acúmulo mesangial de matriz extracelular (64).

CONCLUSÃO

O cilostazol atua como vasodilatador, antiagregante plaquetário e antitrombótico, com efetiva ação na claudicação intermitente, inclusive em pacientes com DM e sem apresentar grandes efeitos colaterais, principalmente no aumento do sangramento (5,65).

Há evidências experimentais de que esse medicamento pode ser útil em duas importantes complicações do DM, neuropatia e nefropatia, tanto na prevenção como no tratamento.

Na neuropatia diabética, tem demonstrado melhorar o fluxo sangüíneo neural (51), a atividade da bomba de sódio e potássio (57) e a diminuição da atrofia axonal (58).

Essa droga parece ter um efeito benéfico na sensibilidade à insulina (64), podendo ser útil na nefropatia glomerular precoce e nos estados de hiperinsulinemia (66).

Embora esses resultados sejam animadores, são necessários mais estudos com o cilostazol, principalmente através de ensaios clínicos randomizados (67).

Recebido em 03/04/07

Aceito em 05/10/07

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  • Endereço para correspondência:
    Marcelo Pereira da Rosa
    Unidade de Pesquisa do IC/FUC
    Av. Princesa Isabel 370
    90620-001 Porto Alegre, RS
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    • Publicação nesta coleção
      18 Jan 2008
    • Data do Fascículo
      Dez 2007

    Histórico

    • Aceito
      05 Out 2007
    • Recebido
      03 Abr 2007
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