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Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia

Print version ISSN 0004-2730

Arq Bras Endocrinol Metab vol.52 no.2 São Paulo Mar. 2008

http://dx.doi.org/10.1590/S0004-27302008000200019 

REVISÃO

 

Diabetes auto-imune latente do adulto ou diabetes melito tipo 2 magro?

 

Latent autoimmune diabetes of adult or slim type 2 diabetes mellitus?

 

 

Maria Regina Calsolari; Pedro W. Souza do Rosário; Janice Sepúlveda Reis; Saulo Cavalcanti da Silva; Saulo Purisch

Serviço de Endocrinologia da Santa Casa de Belo Horizonte, MG, Brasil

Endereço para correspondência

 

 


RESUMO

A prevalência do diabetes auto-imune latente do adulto (LADA) varia em virtude da população estudada, dos critérios usados e dos anticorpos avaliados. Em 256 pacientes com menos de 25 anos, encontramos 26 (10,2%) com anticorpos anti-GAD (GADA) positivos, dos quais 16 (6,3%) evoluíram sem necessidade de insulina inicialmente. Embora exista controvérsias, sugere-se como critérios diagnósticos de LADA: idade entre 25 e 65 anos; ausência de cetoacidose ou hiperglicemia sintomática no diagnóstico ou imediatamente após, sem necessidade de insulina por 6 a 12 meses; e presença de auto-anticorpos (especialmente GADA). A auto-imunidade e a resistência insulínica coexistem no LADA, e a contribuição desses fatores parece estar refletida nos títulos de GADA. Um subgrupo similar aos diabéticos tipo 2, fenotipicamente e na progressão para necessidade de insulina, parece ser melhor identificado pela presença de baixos títulos de GADA, sobretudo isolados. Por outro lado, indivíduos com altos títulos de GADA e múltiplos anticorpos apresentam fenótipo mais próximo do diabetes melito do tipo 1 (DM1) clássico e são de maior risco para falência prematura das células-beta. Comparados aos diabéticos GADA-negativos, pacientes com LADA apresentam maior prevalência de outros auto-anticorpos (anti-TPO, anti-21-hidroxilase e associados à doença celíaca) e maior freqüência de genótipos e haplótipos de risco para DM1. Pacientes com altos títulos de GADA podem ser beneficiados, retardando a falência das células-beta, com a insulinização precoce e evitando-se o uso de sulfoniluréias. Em oposição, pacientes com baixos títulos de GADA aparentemente não teriam prejuízos em serem conduzidos da mesma forma que pacientes portadores de diabetes melito tipo 2 (DM2) (GADA-negativos).

Descritores: Diabetes melito; Auto-imunidade; Adulto


ABSTRACT

The prevalence of latent autoimmune diabetes of the adult (LADA) varies according to the population studied, criteria used and antibodies analyzed. In a series of 256 patients > 25 years, we found that 26 (10.2%) were anti-GAD antibody (GADA) positive and 16 of them (6.3%) progressed without initial insulin requirement. Although controversy exists, the following diagnostic criteria for LADA are suggested: age between 25 and 65 years; absence of ketoacidosis or symptomatic hyperglycemia at diagnosis or immediately thereafter, without insulin requirement for 6-12 months; and presence of autoantibodies (especially GADA). Autoimmunity and insulin resistance coexist in LADA and the contribution of these factors seems to be reflected in GADA titers. A subgroup, which is phenotypically and in terms of insulin requirement similar to type 2 diabetic patients, seems to be better identified based on the presence of low GADA titers, especially when these antibodies are present alone. On the other hand, subjects with high GADA titers and multiple antibodies show a phenotype close to that of classical DM 1 and are at a higher risk of premature beta-cell failure. Compared to GADA-negative diabetics, patients with LADA present a higher prevalence of other autoantibodies (anti-TPO, anti-21-hydroxylase and antibodies associated with celiac disease) and a higher frequency of genotypes and haplotypes indicating a risk for DM 1. Patients with high GADA titers may benefit from early insulinization and avoiding the use of sulfonylureas, delaying beta-cell failure. In contrast, patients with low GADA titers do not seem to have any disadvantage when managed as type 2 diabetic patients (GADA negative).

Keywords: Diabetes mellitus; Autoimmunity; Adult


 

O TERMO DIABETES AUTO-IMUNE latente do adulto (LADA) foi introduzido por Tuomi e Zimmet para definir pacientes diabéticos adultos que não requeriam insulina inicialmente, mas que apresentavam auto-anticorpos contra as células-beta e progressão mais rápida para insulino-dependência (1). Desde então, várias denominações têm sido sugeridas (Tabela 1). Neste artigo, foram revisados os aspectos mais importantes para o entendimento, reconhecimento e tratamento dessa forma distinta de diabetes.

 

 

PREVALÊNCIA

A prevalência do LADA tem sido estimada em diversas publicações, variando em virtude da população estudada (país), dos critérios usados, sobretudo a idade e o tempo do diagnóstico e dos anticorpos avaliados (Tabela 2). Em um estudo italiano em indivíduos com mais de 40 anos, anticorpos antidescarboxilase do ácido glutâmico (GADA) estavam presentes em 2,8% dos 143 diabéticos (7). Freqüências semelhantes, 3,8% e 4,7%, foram encontradas em 4.980 diabéticos no Japão (com mais de 20 anos) (8) e em 2.212 norte-americanos no estudo ADOPT (com mais de 30 anos) (9), respectivamente. A prevalência desse anticorpo em diabéticos não requerendo insulina inicialmente foi de aproximadamente 10% no UKPDS (n = 3.672 entre 25 e 65 anos) (10), na Finlândia (n = 1.122 com mais de 28 anos) (11) e na Suíça (n = 184 com mais de 40 anos) (12). Uma freqüência maior (16%) foi observada em chineses (15). Em contraste, filipinos e africanos raramente apresentam GADA positivo (16,17).

 

 

Em pacientes com mais de 25 anos na ocasião do diagnóstico, atendidos consecutivamente por nós, entre 2002 e 2005, rastreados com GADA, encontramos 26/256 pacientes (10,2%) com GADA positivo, dos quais 16 (6,3%) evoluíram sem necessidade de insulina por pelo menos 6 meses (LADA), e 10 (4%) foram considerados com diabetes melito tipo 1 (DM1), pois progrediram em pouco tempo para insulinoterapia por cetoacidose (CAD) ou hiperglicemia acentuada sintomática.

 

CRITÉRIOS PARA O DIAGNÓSTICO

Idade no diagnóstico

A idade de 35 anos classicamente é considerada para definição de LADA (1). No ADOPT, apenas 5/174 pacientes (3%) com GADA positivo estavam abaixo dessa idade (9). Em oposição, na série de Tuomi e cols. (1) e no UKPDS (10), 16% a 21% dos pacientes com diabetes melito tipo 2 (DM2) com menos de 35 anos apresentavam GADA positivo. Concordante com esse dado, em 256 pacientes consecutivos, com menos de 2 anos de diagnóstico, encontramos GADA positivo em 16% dos indivíduos com idade entre 25 e 35 anos versus 13% entre 35 e 45 anos (Tabela 3). No outro extremo, pacientes com DM2 diagnosticado após os 65-70 anos muito menos freqüentemente apresentam estes auto-anticorpos.

 

 

Apresentação clínica

A apresentação clínica inicial diferencia as duas formas de diabetes associadas aos auto-anticorpos no adulto: LADA e DM1. O primeiro se caracteriza por ausência de CAD ou hiperglicemia acentuada sintomática nos primeiros 6 a 12 meses (11,13,18), não havendo requerimento de insulina nesse período, o que o assemelha ao DM2 clássico; enquanto o DM1 é definido na presença de sintomas típicos de hiperglicemia (poliúria, polidipsia e/ou perda de peso), cetonúria ou CAD, com necessidade de insulina no diagnóstico ou imedia-tamente após (19-21). Com essa definição, encontramos menores valores de índice de massa corporal (IMC) e HOMA-IR, menor freqüência de componentes da síndrome metabólica e maior comprometimento da função das células-beta em adultos com DM1 compa-rados àqueles com LADA (20). Tuomi e cols. também relataram menores concentrações de peptídeo C, colesterol total e triglicérides e maiores níveis de HDL em DM1 comparados com pacientes fenotipicamente tipo 2 com GADA positivo (11). No entanto, essas diferenças não são universalmente demonstradas (21).

Presença de auto-anticorpos

Embora a presença de qualquer um dos anticorpos (IAA, IA2, ICA, GADA) indique auto-imunidade em adultos diabéticos, a solicitação do anti-GAD é necessária e na maioria das vezes suficiente (5,22). GADA são os mais sensíveis nessa faixa etária e, mesmo isoladamente, são preditores da necessidade precoce de insulina, o que não se observa claramente com os outros anticorpos (23). Além disso, seus títulos se correlacionam com o fenótipo e com a deterioração funcional das células-beta; e o provável benefício da insulinização precoce e o efeito negativo da terapia com sulfoniluréias parecem mais claros em pacientes com altos títulos de GADA (24,25).

Assim, pode-se estabelecer como critérios diagnósticos de LADA: a idade no diagnóstico entre 25 e 65 anos; a ausência de CAD ou hiperglicemia acentuada sintomática no diagnóstico ou imediatamente após, sem necessidade de insulina por pelo menos 6 a 12 meses (diferenciando-se do DM1 do adulto); e a presença de auto-anticorpos (especialmente GADA, diferenciado-se do DM2).

Importância dos títulos de GADA

A auto-imunidade e a resistência à insulina coexistem, em graus variáveis, nos pacientes com LADA, e a contribuição desses fatores parece estar refletida nos títulos de GADA. Um subgrupo muito similar ao DM2 sem auto-anticorpos, fenotipicamente e na progressão para necessidade de insulina, parece ser melhor identificado pela presença de baixos títulos de GADA, sobretudo isolados. Por outro lado, indivíduos com altos títulos de GADA e múltiplos auto-anticorpos apresentam fenótipo distinto do DM2 clássico e são de maior risco para falência prematura das células-beta.

Valores maiores de relação cintura-quadril, pressão arterial e triglicérides, e menores de HDL colesterol foram observados em pacientes com baixos títulos de GADA, quando comparados àqueles com altos títulos (11). Essa maior freqüência de dislipidemia no grupo com baixos títulos de GADA foi confirmada em outro estudo (26). Em pacientes diabéticos com combinação de ICA e GADA ou GADA em altos títulos observa-se mais freqüentemente deficiência de insulina e características fenotípicas semelhantes aos DM1, enquanto a positividade para um único anticorpo ou GADA em baixos títulos associam-se com características clínicas e metabólicas de DM2 clássico (27,28).

A função das células-beta (avaliada pelo peptídeo C) é significantemente comprometida nos pacientes com altos títulos de GADA (6,11,13,26), porém essa diferença pode não ser detectada precocemente (29), especialmente com as dosagens basais (30). Os altos títulos de GADA também se associam à necessidade mais precoce de insulina (6,8,10,11,13,24,26,31,32).

Comparando pacientes com LADA classificados como tendo baixos (> 1 U/ml e < 17,2 U/ml) ou altos (> 17,2 U/ml) títulos de GADA, encontramos menor resistência insulínica e menor freqüência de componentes da síndrome metabólica naqueles com GADA em altos títulos. Estes apresentaram ainda uma maior redução dos níveis de peptídeo C, com requerimento precoce de insulina durante o seguimento. Pacientes com baixos títulos de GADA e com DM2 (GADA negativo) foram muito similares no fenótipo e na necessidade de insulina (18).

A predominância de anticorpos direcionados para a porção COOH-terminal da molécula de GAD parece estar associada com o declínio mais rápido da função das células-beta e o fenótipo mais próximo do DM1 clássico, enquanto anticorpos direcionados à porção NH2-terminal ou outros epitopos da GAD se correlacionam com um fenótipo similar aos diabéticos GADA- negativos (33). No entanto, no UKPDS, a necessidade de insulina não se correlacionou com a reatividade dos anticorpos para regiões específicas da molécula de GAD (34). De qualquer forma, uma forte correlação é demonstrada entre altos títulos de GADA e especificidade para a porção COOH-terminal (35,36).

 

AUTO-IMUNIDADE EXTRAPANCREÁTICA

Pacientes com LADA apresentam maior prevalência de outros auto-anticorpos, quando comparados aos diabéticos GADA-negativos: anti-TPO (28,33,37,38), anti-21-hidroxilase (33,37,38) e anticorpos associados à doença celíaca (38). Comparando pacientes com LADA e DM1 adultos (20), não observamos diferenças na freqüência e em títulos de anti-TPO. Auto-imunidade extrapancreática também parece ocorrer mais freqüentemente em pacientes com altos títulos de GADA (20,27) e com predominância de anticorpos contra a porção COOH-terminal da GAD (35).

 

PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA

Tuomi e cols. (11) observaram que a freqüência do HLA-DQB1*0302 (de risco para DM1) foi significativamente maior nos pacientes com LADA (41%) que em DM2 (21%) ou controles (24%), mas inferior ao encontrado no DM1 clássico (71%), estando ainda relacionado aos títulos de GADA (29% com baixos versus 47% com altos títulos). Nenhuma diferença foi observada na freqüência do alelo protetor DQB1*0602 entre os grupos. No estudo de Buzzetti e cols. a prevalência do HLA-DQB1*0201 (de risco moderado/alto para DM1) também foi maior em pacientes com altos títulos de GADA (50%) comparados aos com títulos mais baixos (26,8%) e GADA-negativos (16,5%), mas não houve diferença entre os primeiros em relação ao HLA-DQB1*0302 (28). No mesmo estudo, o alelo protetor DQB1*0602 foi mais comum em DM2, com menor prevalência sendo observada no grupo com altos títulos de GADA. A maior ocorrência de genótipos e haplótipos de risco para DM1 em pacientes com LADA tem sido confirmada em outros estudos (21).

TRATAMENTO

O objetivo primordial do tratamento no LADA é manter um controle glicêmico adequado com o menor risco de hipoglicemia possível, prevenindo as complicações da doença, como em qualquer tipo de diabetes. Fundamentados nisso, alguns autores acreditam que esse diagnóstico tem pouca importância na prática clínica, pois os pacientes podem ser conduzidos da mesma forma que os DM2 (anticorpos negativos), ou seja, visando ao controle glicêmico. No entanto, considerando-se que a preservação funcional das células-beta é uma meta cada vez mais valorizada e buscada no tratamento do diabetes e que pacientes com LADA, ou pelo menos muitos deles, são de alto risco para falência prematura dessas células, nos parece bastante interessante avaliar o impacto dos tratamentos atualmente disponíveis sobre a história natural dessa condição.

O uso de insulina reduz a atividade das células-beta, diminuindo a expressão antigênica e o processo auto-imune, com conseqüente redução da destruição dessas células; sulfoniluréias teria um efeito oposto e metformina teria um efeito neutro nesse processo (5). Esses achados são a base para o uso de insulina na tentativa de preservação das células-beta. De fato, estudos iniciais demonstraram que a insulina induz o desaparecimento dos anticorpos ICA, enquanto estes persistem nos pacientes tratados com sulfoniluréias, isso possivelmente reflete o que ocorre nas ilhotas em resposta às duas terapias (25,39). Insulinização precoce não parece beneficiar todos os pacientes com diabetes auto-imune, com conservação funcional das células-beta sendo observada naqueles com altos títulos de GADA e peptídeo C ainda preservado (24,31), reforçando a importância dos títulos de GADA.

Ao insulinizar precocemente pacientes diabéticos com mais de 35 anos e GADA > 20 U/ml, observamos que não houve, durante o seguimento de 48 meses, variações significativas nos níveis de peptídeo C, indicando preservação da função de células-beta; além de melhor controle e menor requerimento de insulina, quando comparados ao grupo insulinizado apenas quando o alvo glicêmico não foi alcançado com os agentes orais (18).

Tiazolidinedionas teoricamente podem ter um valor no LADA, por causa da melhora na sensibilidade à insulina e ao efeito antiinflamatório, com estudos experimentais indicando papel promissor na preservação das células-beta em DM1 e no LADA (40). Em um estudo-piloto (41) houve significativa melhora nos níveis de peptídeo C, mas não na glicohemoglobina, em pacientes recebendo rosiglitazona e insulina, comparados com insulina isoladamente.

Estudos iniciais com imunomoduladores, GAD65 e análogos de proteínas do choque térmico (DiaPep 277) (42,43) têm demonstrado resultados positivos na preservação das células-beta no LADA.

 

CONCLUSÕES

Em conclusão, o LADA compartilha características do DM1 e do DM2 clássicos, com heterogeneidade genotípica, fenotípica e quanto à perda da função das células-beta. Uma separação parece ser melhor providenciada com base nos títulos de GADA. Pacientes com altos títulos desses anticorpos apresentam fenótipo mais próximo do DM1, progridem mais precocemente para necessidade de insulina, e podem ser beneficiados, retardando a falência das células-beta, com a insulinização precoce e evitando-se o uso de sulfoniluréias. Em oposição, pacientes com baixos títulos de GADA se assemelham mais aos DM2 (GADA- negativos) e aparentemente não teriam prejuízos em serem conduzidos da mesma forma que estes.

 

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Endereço para correspondência:
Pedro Weslley Souza do Rosário
CEPCEM, Av. Francisco Sales, 1111, 5D
30150-221 Belo Horizonte, MG
E-mail: pedrorosario@globo.com

Recebido em 19/11/2007
Aceito em 03/12/2007