Disfunção hepática aguda em paciente com hipertireoidismo e hepatite por vírus B: recuperação após plasmaférese e tireoidectomia - relato de caso

Acute hepatic failure in a patient with hyperthyroidism and virus B hepatitis: recovery after plasmapheresis and thyroidectomy - a case report

APRESENTAÇÃO DE CASO

Disfunção hepática aguda em paciente com hipertireoidismo e hepatite por vírus B: recuperação após plasmaférese e tireoidectomia – relato de caso

Acute hepatic failure in a patient with hyperthyroidism and virus B hepatitis: recovery after plasmapheresis and thyroidectomy – a case report

Débora Vieira Soares^I; Luiz T. Nakamura^II; Márcia C. B. Ladeira^II; Selma M. Brito^III; Jodélia L. M. Henriques^I

^IDisciplina de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Universidade Estadual do Rio de Janeiro (Uerj), RJ, Brasil

^IIDisciplina de Clínica Médica da FCM da Uerj, Rio de Janeiro, RJ, Brasil

^IIIUnidade de Hemoterapia do Hospital Universitário Pedro Ernesto (Hupe) da Uerj, Rio de Janeiro, RJ, Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Paciente masculino, 31 anos, internado com quadro de dor abdominal, náuseas, vômitos, icterícia e febre, iniciado há duas semanas. História de hipertireoidismo e tratamento irregular com propiltiuracil há dois anos, interrompeu a medicação quando iniciou o quadro atual. Apresentava bócio difuso, cerca de 120 g, T4L 22,7 ng/dL (VN 0,8-1,9 ng/dL); TSH < 0,002 µUI/mL (VN 0,4-5 µUI/mL). Transaminases, bilirrubinas total e direta séricas elevadas. Foi mantido sem antitireoidiano e iniciado propranolol até a dose de 480 mg/dia. Ultra-sonografia de abdome foi normal e sorologias para hepatites A, B e C indicaram infecção aguda por vírus B. Ocorreu piora da função hepática e manutenção de níveis elevados de hormônios tireoidianos. Visando evitar necessidade futura de antitireoidiano, obter rápida normalização dos níveis de hormônios tireoidianos e em virtude do tamanho do bócio foi indicado tireoidectomia. O paciente foi submetido a uma sessão de plasmaférese terapêutica, imediatamente antes da cirurgia, e tireoidectomia subtotal sem intercorrências. No quinto dia após a cirurgia, o paciente apresentava melhora da função hepática e baixos níveis séricos de T4 livre. Concluímos que o hipertireoidismo prévio pode exacerbar e perpetuar a disfunção hepática causada por hepatite viral aguda e que a plasmaférese é um meio rápido, seguro e eficaz de reduzir os níveis de hormônio tireoidiano, permitindo uma tireoidectomia bem-sucedida em pacientes com tireotoxicose grave.

Descritores: Tireóide; Tireotoxicose; Plasmaférese; Fígado; Hepatite

ABSTRACT

A 31-year-old man admitted with abdominal pain, nauseas, vomiting, jaundice and fever that had began 2 weeks before. He had a history of hyperthyroidism and an irregular treatment with propylthiouracil (PTU) for 2 years. He had stopped PTU when the current symptoms started. The patient presented diffuse goiter, about 120g, FT4 22.7 ng/dL (N: 0.8 – 1.9 ng/dL); THS < 0.002 µUI/mL (N 0.4-5 µUI/mL). Transaminases, serum total and direct bilirubins were increased. He was kept without PTU and propranolol was started and increased until the dose of 480 mg/day. Abdominal ultrassonography was normal and serologic markers for hepatitis A, B and C pointed to acute virus B hepatitis. The patient presented a worse of hepatic function and elevated thyroid hormones levels. To avoid the future need of antithyroid drugs, to get a fast normalization of thyroid hormones levels and because of the goiter size thyroidectomy was recommended. The patient underwent one therapeutic plasmapheresis session just before the surgery. A total thyroidectomy was performed without complications. At the 5^th day after surgery the patient presented improvement of hepatic function and low FT4 serum levels. We concluded that preexisting hyperthyroidism may aggravate or perpetuate a hepatic failure caused for acute viral hepatitis and plasmapheresis is a rapid, reliable and effective way to lower thyroid hormones serum levels, allowing a successful thyroidectomy in patients with severe thyrotoxicosis.

Key words: Thyroid; Thyrotoxicosis; Plasmapheresis; Liver; Hepatitis

INTRODUÇÃO

DISFUNÇÃO HEPÁTICA PODE ocorrer em casos de tireotoxicose grave. Os achados laboratoriais mais comuns são hipoalbuminemia, elevação das transaminases e da fosfatase alcalina e alargamento discreto do tempo e atividade de protrombina (TAP). As anormalidades desaparecem com o tratamento do hipertireoidismo. As prováveis causas dessa disfunção são insuficiência cardíaca congestiva, desnutrição, infecções intercorrentes e um efeito tóxico direto dos hormônios tireoidianos. O consumo esplâncnico de oxigênio (O₂) aumenta enquanto o fluxo de sangue pouco se modifica. Dessa forma, a diferença de O₂ arteriovenosa, por meio do leito esplâncnico, aumenta, e a hipóxia, nas áreas portais, pode ser fator contribuinte para a disfunção hepática (1).

Por outro lado, o tratamento com drogas antitireoidianas também é capaz de gerar dano hepático, que pode variar desde disfunção subclínica até hepatite aguda fulminante (2). A coexistência de uma infecção hepática aguda e de tireotoxicose em um mesmo paciente pode agravar o quadro clínico e gerar uma série de dilemas no seu manejo.

Relatamos o caso de um paciente com bócio difuso tóxico, disfunção hepática aguda e hepatite viral associada.

RELATO DE CASO

Paciente de 31 anos, masculino, foi internado na enfermaria da clínica médica com quadro de dor abdominal, náuseas, vômitos, febre, diarréia e prurido, iniciado há duas semanas e que fora, a princípio, tratado com antieméticos e analgésicos.

O paciente tinha diagnóstico de doença de Graves (DG) há cerca de dois anos. Fazia uso irregular de propiltiuracil (PTU) 1.200 mg/dia. Apresentava baixa adesão ao tratamento e períodos de ausência do ambulatório de endocrinologia, refutando, inclusive, uma indicação prévia de tireoidectomia. Nas avaliações de ambulatório, a função hepática e o hemograma encontravam-se sempre dentro da normalidade. Os últimos exames foram realizados há três meses.

Há cerca de uma semana interrompeu, por conta própria, o PTU. Estava em uso de propranolol 160 mg/dia. Era funcionário de um supermercado e negava tabagismo ou etilismo.

Ao exame apresentava-se: ictérico, hipocorado, emagrecido. Pressão arterial: 170 × 80 mmHg, freqüência cardíaca: 104 bpm, freqüência respiratória: 18 inc/min, peso: 58 kg, índice de massa corporal: 19 kg/m². Bócio difuso, móvel, cerca de 120 g, sem frêmito ou sopro. Ritmo cardíaco regular, em dois tempos, sopro pancardíaco. Abdome doloroso à palpação, sem dor à descompressão. Tremores de extremidades e pele quente. Sem sinais ou sintomas oculares de oftalmopatia de Graves.

Exames na internação: ultra-sonografia de abdome dentro da normalidade. T4L 22,7 ng/dL (VN 0,8-1,9 ng/dL); TSH < 0,002 µUI/mL (VN 0,4-5 µUI/mL); Albumina 2,2 g/dl (VN 3,1-4,3 g/dl); TAP 92% (VN 65-100%); AST 255 U/L (VN 10-34 U/L); ALT 547 U/L (VN 9-45 U/L); fosfatase alcalina 478 U/L (VN 44-155 U/L); bilirrubina total (BT) 37 mg/dL (VN até 1,1 mg/dL); bilirrubina direta (BD) 28 mg/dL (VN até 0,25 mg/dL). Coombs direto e indireto negativos. Marcadores sorológicos para hepatites A e C (anti-HAV, anti-HCV) negativos. Avaliação para hepatite B: HBeAg e anti-HBs negativos; HBsAg, anti-HBc total, anti-HBc IgM e Anti-HBe positivos. Anti-HIV negativo. Demais exames na Tabela 1.

Foi mantido sem antitireoidiano, por causa do risco de piora da lesão hepática, e aumentado propranolol até a dose de 480 mg/dia.

Evoluiu com agravamento da diarréia, emagrecimento de 16 kg em 20 dias, necessitando inclusive de nutrição enteral. Em razão da anemia foi submetido à hemotransfusão. Ocorreu piora da função hepática (TAP: 66%; AST: 379 U/L e ALT: 1.007 U/L) e manutenção de níveis elevados de hormônios tireoidianos [T4L: 26,7 ng/dL e T3L: 2.000 pg/dL (VN 140-440 pg/dL)] (Figuras 1 e 2 e Tabela 1).

Foi indicada tireoidectomia, a fim de evitar necessidade futura de antitireoidiano, obter rápida normalização dos níveis de hormônios tireoidianos e por causa do tamanho do bócio.

Na tentativa de melhorar as condições pré-operatórias, foi administrada solução de Lugol por 10 dias. Contudo o valor do T4L permaneceu elevado, 35,3 ng/dL. O paciente foi, então, submetido à plasmaférese terapêutica imediatamente antes da cirurgia, com remoção de uma volemia plasmática e reposição com albumina humana a 4%; o T4L pré-operatório era 4,9 ng/dL. A tireoidectomia subtotal foi realizada sem intercorrências com boa evolução pós-operatória. No primeiro dia pós-operatório, T4L 4,0 ng/dL. Após o quinto dia de cirurgia: AST: 86 U/L, ALT: 183 U/L, fosfatase alcina: 113 U/L, BT: 7,4 mg/dL e T4L: 0,9 ng/dL. O paciente recebeu alta para acompanhamento ambulatorial em uso de levotiroxina 50 µg/dia.

DISCUSSÃO

Relatamos o caso de um paciente com bócio difuso tóxico e grave disfunção hepática aguda associada. O paciente foi submetido a plasmaférese e tireoidectomia, levando ao rápido controle da função tireoidiana e à melhora da disfunção hepática.

Nas avaliações ambulatoriais prévias, a internação feita antes e após o início do antitireoidiano a função hepática era normal e não foi feita avaliação para infecção por vírus da hepatite B (HVB). Acreditava-se tratar-se de paciente em fase aguda final de infecção pelo HVB, por apresentar marcadores que são positivos nesta fase (3), como HBsAg (permanece positivo por até 24 semanas após o início da infecção), anti-HBc IgM (é marcador de infecção recente, encontrado no soro até 32 semanas e não está presente na infecção crônica) e anti-HBe (sugere redução da replicação viral e pode estar presente em fase aguda final). Anti-HBs negativo fala contra cura e imunidade, HBeAg negativo indica queda na replicação viral. Sabe-se ainda que perfis sorológicos atípicos podem ocorrer no curso da infecção pelo HVB (3,4). Avaliações realizadas um ano após o quadro de hepatite aguda evidenciaram cura da hepatite com evolução para anti-HBs reagente e HBsAg não-reagente.

O hormônio tireoidiano (HT) tem influência na função hepática. Os hepatócitos são células altamente responsivas ao HT e têm a maioria dos seus receptores para TSH localizados intranucleares (5). O HT modula a atividade de várias organelas dentro dos hepatócitos, destacando-se a sua ação nas mitocôndrias, onde age aumentando o consumo de oxigênio e a fosforilação oxidativa (6,7). Na maioria dos pacientes com hipertireoidismo, a ocorrência de disfunção hepática se dá em virtude dos efeitos metabólicos do excesso de HT e da hipóxia tecidual, que ocorre como resultado do aumento de consumo de oxigênio esplâncnico e do aumento da demanda de oxigênio hepático (8).

A lesão hepática associada ao hipertireoidismo pode variar de leve alteração nos testes de função hepática e alterações histopatológicas não específicas até necrose hepática. Alguns estudos demonstraram correlação entre a função tireoidiana e as alterações histológicas (9). Foi relatada uma freqüência de hepatomegalia de até 33% (10) e de icterícia variando entre 5,3% e 50% (10,11).

A prevalência de alterações em testes de função hepática em pacientes com hipertireoidismo é em média de 75% (11,12), mas pode variar de 15% a 90% (13). Em contraste, a presença de hepatite clínica aguda é menor que 1%. Enquanto alguns estudos demonstram elevação mais freqüente da gama GT (13), outros indicam a fosfatase alcalina (principalmente à custa da fração óssea) como teste mais comumente alterado (11). Em um estudo que avaliou 95 pacientes com hipertireoidismo sem alterações cardíacas e com testes negativos para hepatite viral, a freqüência de elevação nos níveis de AST e ALT foi de 28,4% e 38,3%, respectivamente (11). Fong e cols. (10) demonstraram elevação de ALT em 67% dos hipertireóideos estudados. As enzimas hepáticas se normalizam na maioria dos pacientes com a restauração do estado eutireoidiano, o que sugere fortemente que a elevação nos níveis de AST e ALT ocorre por causa do hipertireoidismo (11,12).

A utilização de drogas antitireoidianas também é causa de disfunção hepática em pacientes com hipertireoidismo (2,11). Elevações transitórias e assintomáticas de ALT e Gama GT foram descritas por Huang e cols. (11) em um terço dos pacientes tratados com PTU. Possivelmente, isso ocorre em virtude de leve lesão hepática induzida pelo PTU, não havendo necessidade de suspensão da terapia. Por outro lado, a incidência de PTU induzindo hepatite clínica variou de 0,1% a 1,2% (2,11), sendo nestes casos a terapia com antitireoidiano contra-indicada. Alguns pacientes podem apresentar necrose hepática submaciça e o desfecho fatal ocorreu em 20% destes casos. Contudo, a maioria dos pacientes se recuperou com a simples retirada do PTU (14). Apesar da descrição de hepatite aguda grave por PTU ser considerada rara na literatura (14), revisão dos dados do banco de transplante americano entre 1990 e 2002 mostrou que, excluindo-se os pacientes um uso de acetoaminofem, o PTU era a segunda droga relacionada a transplante hepático por lesão medicamentosa, representando 9,5% dos casos (15). O mecanismo pelo qual o PTU causa lesão hepática ainda não está bem esclarecido, podendo tratar-se de toxicidade direta ou reação idiossincrásica.

No caso descrito, acredita-se que o hipertireoidismo crônico não compensado e o tratamento com PTU poderiam gerar um estresse metabólico e tóxico ao fígado. Esta associação predisporia ao curso fulminante da hepatite viral concomitante. A melhora da disfunção hepática, após a tireoidectomia, sugere que o principal fator causador desta disfunção era a tireotoxicose. Contudo, a infecção pelo HVB e o uso de PTU poderiam contribuir para a severidade da evolução, tendo em vista que o quadro era bastante grave; o paciente estava em caquexia, alimentando-se via enteral, com diarréia, acolia, anemia e valores de ALT 13 vezes acima da normalidade.

As terapias para a DG visam a inibição da síntese de hormônios tireoidianos, destruição ou remoção do tecido da tireóide e são os agentes antitireoidianos, radioiodo ou cirurgia. A embolização arterial de tecido tireoidiano mostrou-se também eficaz (16), mas sua aplicação é pouco difundida e não conta com muitos estudos. Ainda não é possível tratar os fatores patogênicos básicos na DG, e a falta de concordância sobre qual seria a melhor terapia decorre do fato de que nenhuma delas seja a ideal (17).

As drogas antitireoidianas ainda são a primeira opção de tratamento para pacientes jovens, com hipertireoidismo moderado, bócio pequeno, oftalmopatia ativa, crianças, adolescentes e mulheres grávidas ou lactentes (18). Para pacientes com contra-indicação aos antitireoidianos ou que apresentem menores chances de remissão (bócio volumoso, hipertireoidismo grave com níveis muito elevados de T3 e T4 e relação T3/T4 > 20), muitos têm indicado o tratamento com radioiodo como primeira opção (18,19). Atualmente, a cirurgia tem suas indicações bastante limitadas, como crianças e gestantes com efeitos colaterais, não aderência ou não resposta da tireotoxiose às drogas antitireoidianas, bócios volumosos com sintomas compressivos e suspeita de doença maligna associada. Outra vantagem da cirurgia é o restabelecimento imediato do eutireoidismo.

Este caso ilustra o dilema de se tratar um paciente com doença hepática aguda e hipertireoidismo. As drogas antitireoidianas, como descrito anteriormente, apresentam um risco de hepatotoxicidade e devem ser usadas com cautela em pacientes com doença hepática ativa ou descompensada, por isso optou-se pela suspensão do PTU. O radioido demora, no mínimo, 30 dias, e, em média, 90 dias para o controle da tireotoxicose e fatores como bócio volumoso e T4 livre elevado, este é o caso do nosso paciente, são prognósticos de falência ao radioiodo (19) e podem implicar a necessidade de uma segunda dose, sendo, algumas vezes, necessário manter o paciente em uso de antitireoidiano até que se atinja o eu ou o hipotireoidismo.

No caso descrito, o controle da tireotoxicose poderia levar à rápida normalização das enzimas e da função hepática, como se observou posteriormente. Este controle é mais rapidamente obtido com tireoidectomia, evitando-se, inclusive, a necessidade posterior do uso de drogas antitireoidianas, o que poderia ter ocorrido se optasse pelo radioiodo, representando um risco adicional de hepatotoxicidade. Indicou-se então tratamento cirúrgico para o nosso paciente.

Todavia, o risco cirúrgico de um paciente com níveis tão elevados de HT é bastante alto. O preparo cirúrgico envolvendo o uso de drogas antitireoidianas ficou dificultado pelo risco de piora da disfunção hepática. O uso de preparações com iodo e corticosteróide também tem sido sugerido por alguns autores (20) no preparo pré-operatório de pacientes com DG. No caso relatado, a utilização do lugol foi pouco eficaz em reduzir os níveis de HT. Em nosso paciente, o tratamento com plasmaférese reduziu significativamente os níveis de HT (Figura 1), resultando um preparo pré-operatório rápido e eficaz.

No tratamento de pacientes com tireotoxicose, a plasmaférese é utilizada há vários anos (21), de maneira segura e eficiente. Tem sido empregada em casos, tanto de crise tireotóxica quanto de agranulocitose, vasculite, hepatotoxicidade e outros efeitos adversos induzidos por PTU ou metimazol (21-24). Podem ser realizadas uma ou mais sessões. Os HT (mais de 99%) estão quase inteiramente ligados a proteínas plasmáticas e podem ser efetivamente removidos com plasmaférese. A concentração da fração livre também diminui. Um possível mecanismo para a ocorrência desse fato pode ser a redistribuição e a diluição dos HT da parte intracelular para o fluido reposto. Além disso, a reposição com albumina humana ou plasma fresco provê novos sítios de ligação para a fração livre de HT (22).

As proteínas da coagulação e as plaquetas também podem ser removidas com a plasmaférese, podendo ocorrer coagulopatia clínica ou subclínica no período imediatamente pós-plasmaférese. Contudo, estas alterações raramente estão associadas a hemorragias significativas e só ocorrem em pacientes submetidos a vários procedimentos de plasmaférese terapêutica (25,26).

No caso apresentado, o hipertireoidismo estava levando ao agravamento do quadro de hepatite viral e hepatotoxicidade. O controle da tireotoxicose, após a tireoidectomia, levou à rápida resolução da disfunção hepática (Figura 2), com redução significativa das transaminases e início da reposição de levotiroxina no quinto dia de pós-operatório.

Conclui-se que o hipertireoidismo prévio pode exacerbar e perpetuar a disfunção hepática causada por hepatite viral aguda e que a plasmaférese é um meio rápido e seguro de reduzir os níveis de hormônio tireoidiano, permitindo uma tireoidectomia bem-sucedida em pacientes com tireotoxicose grave.

AGRADECIMENTOS

Agradecemos ao professor Mário Vaisman por rever este relato de caso.

Recebido em 22/05/2006

Aceito em 05/11/2007

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Maio 2008
• Data do Fascículo
  Abr 2008

Histórico

• Aceito
  05 Nov 2007
• Recebido
  22 Maio 2006