O hormônio de crescimento na síndrome de Turner: dados e reflexões

Growth hormone treatment inTurner syndrome: data and reflections

REVISÃO

O hormônio de crescimento na síndrome de Turner: dados e reflexões

Growth hormone treatment inTurner syndrome: data and reflections

Alexis D. Guedes^I; Bianca Bianco^I; Emmanuela Q. Callou^I; Ana Luíza Gomes^I; Mônica V. N. Lipay^II; Ieda T. N. Verreschi^I

^IDisciplina de Endocrinologia do Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), São Paulo, SP, Brasil

^IIDisciplina de Genética do Departamento de Morfologia e Genética da Unifesp, São Paulo, SP, Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

A baixa estatura é a principal característica na síndrome de Turner (ST). O agravo estatural na ST é precoce e torna-se mais evidente na puberdade. A haploinsuficiência do gene SHOX tem sido implicada como principal fator na definição da estatura de mulheres, no entanto, ainda que a maioria das pacientes não tenha deficiência do hormônio de crescimento, a terapia com GHr melhora a altura final. Recentemente, tem-se chamado a atenção para a associação entre GH e câncer. O risco de câncer nessas pacientes está associado à presença de fragmentos do cromossomo Y que pode levar ao desenvolvimento de gonadoblastoma. Dessa forma, a administração de GHr na ST deve ser feita com cautela. A investigação de seqüências do cromossomo Y deve ser realizada, bem como a gonadectomia profilática nos casos positivos, conferindo maior segurança ao tratamento.

Descritores: Síndrome de Turner; Hormônio do crescimento; Câncer; Polimorfismo; Imprinting genômico

ABSTRACT

Short stature is the major characteristic of Turner syndrome. The statural appeal is premature and become evident in the puberty. Haploinsuficiency of SHOX gene has been related as main factor on final height of these patients. Despite the majority of the patients are not growth hormone deficient, the GHr therapy improves the final height. Recently, a great number of publications have described the association between GH and cancer. The cancer risk, in these patients, is mainly associated with the presence of Y chromosome sequences that can lead to the gonadoblastoma development. In conclusion, the GHr therapy in ST patients deserves caution. The investigation of Y chromosome sequences should be performed as well as the prophylactic gonadectomy in the positive cases conferring confidence to the treatment.

Keywords: Turner Syndrome; Growth hormone; Cancer; Polymorphism; Genomic imprinting

A BAIXA ESTATURA NA SÍNDROME DE TURNER

DESDE A DESCRIÇÃO CLÁSSICA de Henry Turner, em 1938 (1), que dizia respeito a sete mulheres com sinais físicos peculiares, já se identificava a baixa estatura como um dos principais achados que caracterizavam a síndrome que herdou seu nome. Atualmente, a despeito da identificação crescente de outras múltiplas alterações clínicas na síndrome, apenas a deficiência estrogênica alcança prevalência semelhante à da perda estatural. Esta última chega a ser encontrada em 95% a 99% das mulheres acometidas (2).

Acompanhando curvas que ilustrem a evolução do crescimento natural das mulheres com síndrome de Turner (ST) do nascimento até a idade escolar detecta-se agravo estatural precoce, porém discreto, que progressivamente acompanha o acréscimo na idade cronológica (3). Tal achado torna-se cada vez mais evidente e tem seu ápice no período da puberdade (Figura 1). Neste período, a influência hormonal do estrógeno produzido pelos ovários das mulheres normais e a carência deste nas mulheres com ST determinam a diferença de maturação óssea e a aceleração do crescimento do estirão puberal. Como a deficiência estrogênica retarda também o fechamento epifisário, permitindo uma fase de crescimento prolongada, há discreta diluição da perda estatural das mulheres com ST, que, no final do processo, não é suficientemente compensadora, o que fica demonstrado com a diferença estatural final média de 20 cm entre portadoras da síndrome e mulheres normais (4).

CAUSA GENÉTICA

A descoberta do gene SHOX na região pseudoautossômica 1 (PAR1) dos cromossomos sexuais, juntamente com a definição de sua participação no processo de crescimento ósseo, acrescentou muito para a compreensão da baixa estatura na ST (5-7). A região PAR1 situa-se na porção distal do braço curto de ambos os cromossomos sexuais, X e Y, e, aparentemente, os 24 genes descritos nesta região não são inativados no X, definindo duas cópias funcionais nos cromossomos sexuais. O gene SHOX exibe função dosagem-sensível com atuação na maturação e na diferenciação de condrócitos, particularmente em placas de crescimento, e a sua haploinsuficiência, seja por deleção no braço curto de X ou Y ou pela perda completa de um destes cromossomos, determina sua expressão inadequada com perdas estaturais e outras alterações ósseas estruturais (8,9).

Desde as primeiras publicações sobre o tema, houve consenso entre especialistas a respeito do papel da haploinsuficiência do gene SHOX como principal fator na definição da estatura das mulheres com ST (10,11), porém, a questão da existência de fatores adicionais contribuintes para este processo gerou algum debate e ainda encontra-se aberta a novas fundamentações (12).

TRATAMENTO COM HORMÔNIO DE CRESCIMENTO RECOMBINANTE (GHR)

A experiência clínica com hormônio de crescimento recombinante (GHr) é relativamente recente. A Food and Drug Administration (FDA), agência americana de controle de medicações, autorizou o uso do GHr apenas em 1996. Nessa época, iniciou-se tal terapêutica no Brasil, em virtude da distribuição do medicamento pela Secretaria de Saúde do Estado de São Paulo. Existem múltiplos aspectos ainda a serem analisados sobre esta forma de tratamento e suas conseqüências. No início da utilização, com base em levantamento de casos atendidos no Ambulatório de Gônadas e Desenvolvimento da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) (Figura 2), havia indicações indiretas de aquisição de considerável estatura final, entre 79% e 94% do alvo, estatura esta alcançada entre cinco meses até três anos de terapêutica.

Ainda que a maioria das pacientes com ST não tenha deficiência de hormônio de crescimento, a terapia com GHr, quando utilizada de maneira adequada, melhora a altura final destas pacientes. Esta afirmação, anteriormente fundamentada em comparações de séries tratadas com séries históricas, foi adequadamente validada em publicação randomizada, controlada (13). No referido estudo, utilizando-se uma dose de 0,9 UI/kg/semana, o ganho de estatura com o uso do GH por um período médio de 5,7 anos, quando comparado com o grupo-controle, foi de 7,2 cm.

O benefício do GHr na estatura final das pacientes depende do momento de início da terapêutica, da dose implementada e da duração do tratamento (14). Foi sugerida, também, como possível fator adicional para a potencialização do resultado, a via percutânea de oferta do estradiol na indução puberal (15).

Diversas diretrizes de grupos e sociedades nacionais e internacionais vêm sugerindo que o início da terapia com GH deve ocorrer quando a paciente com ST estiver abaixo do percentil cinco da curva de crescimento para meninas da mesma idade (16-19). Tal situação, correspondente ao desvio-padrão de estatura menor que -1,61 m, pode ser detectada a partir do segundo ano de vida, conforme ilustrado por Davenport e cols. (3). Seja por diagnóstico tardio, falência em fazer pronta indicação ou, se for considerada a situação brasileira, dificuldades ou entraves burocráticos para obter oferta imediata da medicação após a indicação, a média de idade para início do GH tem sido elevada, como exemplificado em séries internacionais (20). Recentemente, foi analisada a proposta de antecipação do tratamento com GHr, sendo este hormônio utilizado tão precocemente quanto aos 9 meses de vida (21). Ao avaliar prospectivamente, de maneira randomizada e controlada, o tratamento precoce determinou recuperação completa da deficiência estatural em 93% das pacientes tratadas. As pacientes sem tratamento evoluíram com piora estatural progressiva.

O tratamento com GHr, além do impacto no crescimento somático, influencia de maneira positiva o comportamento psicossocial e a qualidade de vida das pacientes, sobretudo quando associado, no tempo adequado, à terapia estrogênica (22,23).

Quanto ao momento apropriado para início da terapia de substituição hormonal ovariana, ainda que existam evidências para postergá-la com ganho adicional na altura pelo retardo do fechamento epifisário, a instituição de GHr por período suficientemente prolongado, antecedendo a idade cronológica de 12 anos, aparentemente não modifica, de modo significativo, o prognóstico estatural (24,25).

SEGURANÇA

Assim como em outras indicações, o tratamento que visa o crescimento com GHr não é isento de riscos e incertezas. Entre os efeitos colaterais descritos, alguns são identificados em outras condições com uso de somatotrofina. Outros, porém, são precipitados ou agravados pela referida medicação, interagindo com condições próprias da ST.

Em um grande estudo recente, os efeitos adversos da terapia com GH na ST foram avaliados prospectivamente e comparados com os identificados na deficiência de GH, insuficiência renal e baixa estatura idiopática. A incidência de certos efeitos adversos da terapia com GHr, como hipertensão intracraniana, escoliose, deslocamento da epífise da cabeça femoral e pancreatite, foi maior em pacientes com ST. Novos casos de malignidade em pacientes sem fatores de risco igualmente foram superiores nas mulheres com ST (26).

O TRATAMENTO COM GH NA ST ESTÁ RELACIONADO COM O DESENVOLVIMENTO DE CÂNCER?

O hormônio humano do crescimento (human growth hormone - hrGH), fundamental para o crescimento, o desenvolvimento e a maturação sexual, tem sido extensivamente estudado desde seu isolamento, em 1944 (27). O hrGH é secretado pela hipófise e apresenta efeito direto na regulação somática do crescimento mediado pela interação com o seu receptor (GHR) (28,29), agindo por estimulação da secreção hepática de IGF-1 (29) com importantes efeitos autócrinos e parácrinos. A secreção de hGH pela hipófise é estimulada pela liberação de GHRH (growth hormone releasing hormone) e ghrelina. A secreção de hGH foi determinada em muitos sítios, incluindo discreta população neural do sistema nervoso central (SNC), células endoteliais dos vasos sangüíneos, células epiteliais da glândula mamária e do timo e células do sistema imune, incluindo macrófagos, células B, células T e células natural killer (30,31).

Recentemente, grande número de publicações descreve a associação entre o hormônio do crescimento e o câncer, tanto em modelos animais quanto em humanos. Tais descrições incluem o aumento da incidência de câncer em pacientes com acromegalia (32,33), alteração do risco de câncer associado com polimorfismos dos genes hGH/IGF-1 (34-36) e aumento da expressão de hGH em anormalidades proliferativas humanas (37,38). Além disso, sua influência sobre as atividades de oncogenes extensivamente relatadas em modelos animais, com a transformação oncogênica de células epiteliais mamárias em formações tumorais em camundongos com imunodeficiência, como resultado da ação autócrina da produção de hGH (39-41).

O papel do gene IGF-1 e seu receptor IGF-1R na oncogênese é bem documentado. Diversos estudos epidemiológicos relataram a elevação dos níveis séricos de IGF-1 associada com o aumento do risco de câncer de mama e próstata e do câncer colorretal em humanos (42-45). Além disso, a prolactina, hormônio hipofisário relacionado com o GH, tem sido implicada no desenvolvimento de glândula mamária e na etiologia, tanto do carcinoma mamário quanto do câncer de próstata (46,47).

Os estudos epidemiológicos também demonstraram correlação entre a altura e o aumento do risco de câncer, sugerindo que a elevação dos níveis circulantes de hrGH esteja associada à oncogênese, além de permitir associações entre o peso ao nascer, a altura e o desenvolvimento de cânceres (48,49). A estatura elevada, tanto em crianças quanto em adultos, tem sido associada ao risco aumentado de câncer de mama, próstata, colorretal, hematopoiético e endometrial (48).

O risco de desenvolvimento de câncer é determinado pela combinação de fatores genéticos e efeitos ambientais, em particular dieta e estilo de vida. Sabe-se que o aumento de hGH circulante aumenta a expressão de IGF-1 que, por sua vez, tem sido implicado na gênese de diversos tipos de cânceres (42-45). Existem grandes evidências de que o hGH, pelo aumento da expressão de IGF-1, provê maior ligação entre esses fatores e o desenvolvimento de câncer por meio da sua influência na regulação da proliferação, da diferenciação e da apoptose celular. Sua expressão inapropriada parece contribuir para o crescimento, a manutenção e a progressão da maioria das neoplasias, incluindo câncer de mama, pulmão e cólon (50).

O aumento nos níveis séricos de hrGH pode ser conseqüência de produção tumoral ou mesmo exercer papel fundamental no desenvolvimento de tumores. No entanto, alguns estudos têm demonstrado a associação comum de polimorfismos no gene GH1 com neoplasias, sugerindo papel causal desses polimorfismos na carcinogênese. Além disso, interessantemente, SNPs (single nucleotide polymorphism - variação na seqüência de DNA em indivíduos da mesma espécie) na região promotora (região onde se inicia a transcrição) do gene GH1 foi descrita como uma das maiores determinantes da expressão de GH1 (51,52).

As portadoras da ST apresentam aumento da mortalidade relacionado com a doença cardiovascular e distúrbios tireoidianos (53,54). Embora ainda controverso (53), nessas pacientes, o risco de câncer está associado, principalmente, à presença do cromossomo Y, íntegro ou não, que pode levar ao desenvolvimento de gonadoblastoma e/ou disgerminoma nas gônadas disgenéticas (55).

O tratamento com GHr está indicado para as portadoras de ST e os resultados têm sido satisfatórios. No entanto, os efeitos em longo prazo, provenientes desse tratamento, ainda são objeto de observação (56).

As portadoras da ST apresentam grande variabilidade fenotípica e as razões para essa variabilidade não foram totalmente esclarecidas, o que leva à especulação de que o fenótipo na ST pode ser influenciado pela origem parental do cromossomo X. As diferenças físicas e as comportamentais entre indivíduos 45,X com o cromossomo X paterno ou materno indicam a existência de loci imprintados geneticamente (57).

O imprinting genômico é um fenômeno referente à expressão diferencial de genes dependendo da origem parental. Acredita-se que tenha envolvimento em mamíferos na regulação da dosagem de genes relacionados com o desenvolvimento (27). Surpreendentemente, a maioria dos fetos abortados portadores da ST tem o cromossomo X de origem paterna, sugerindo papel importante do imprinting genético nessas perdas (58). Em humanos, a perda da regulação dos mecanismos de imprinting foi relacionada com as alterações de viabilidade de fetos, o crescimento fetal e pós-natal e o desenvolvimento neurológico e comportamental (58,59). Além disso, as alterações nos mecanismos de imprinting podem ocasionar anormalidades no padrão de metilação do DNA, as quais foram verificadas em diversas neoplasias em humanos, principalmente, nos genes supressores de tumor, genes de reparo do DNA e nos genes inibidores de metástases (60).

Considerando que a detecção de seqüências cromossomo Y-específicas em pacientes com ST seja um fato necessário à prevenção do desenvolvimento de gonadoblastoma, a administração de hormônio do crescimento em pacientes portadoras de fragmentos do cromossomo Y pode levar ao desenvolvimento de tumores (61).

As portadoras de ST apresentam mosaicismo cromossômico em cerca de 40% dos casos. Os linfócitos de sangue periférico são, geralmente, o material de escolha para análise citogenética de pacientes com suspeita dessa síndrome, uma vez que esse tecido é facilmente obtido. No diagnóstico laboratorial, a análise citogenética clássica é feita, em geral, em 30 metáfases, o que pode detectar 10% de mosaicismo. Assim, este pode não ser detectado em pacientes que apresentem mosaicismo em uma freqüência menor que 10% nas células do sangue (62). Um outro problema a ser considerado constitui a análise de diferentes tecidos, uma vez que o mosaicismo pode não ser detectado no sangue periférico, mas pode ser significativo em amostras de tecidos com outras origens embrionárias (62-64).

Tradicionalmente, é recomendada que a pesquisa de fragmentos do cromossomo Y na ST deva ser realizada em apenas duas situações: quando há sinais de virilização e/ou quando há a presença de cromossomo marcador não identificado pela citogenética clássica (65-67). No entanto, Bianco e cols. (55) estudaram 20 pacientes com ST e cariótipo 45,X por PCR (reação em cadeia da polimerase) em amostras de diferentes tecidos e encontraram que sete (35%) das pacientes apresentaram mosaicismo oculto do cromossomo Y em pelo menos um dos tecidos estudados. Uma dessas pacientes desenvolveu gonadoblastoma bilateral, o que corrobora a recomendação de gonadectomia profilática quando há seqüências cromossomo Y-específicas. Nessa paciente, a presença de seqüências do cromossomo Y não estava associada à virilização, indicando que a ausência dessa característica não exclui a possibilidade de mosaicismo oculto envolvendo o cromossomo Y.

Além disso, Guedes e cols. (68) reportaram o caso de uma menina com cariótipo 45,X/46,X,der(Y), que não apresentava sinais de virilização nem sinais clínicos da ST, exceto pela reduzida taxa de crescimento. Após gonadectomia profilática, por causa do risco de desenvolvimento de gonadoblastoma, as gônadas e a amostra de sangue periférico foram analisadas por FISH (hibridação in situ por fluorescência) e por PCR no intuito de detectar seqüências cromossomo Y-específicas. A análise mostrou que o cromossomo derivado era um isodicêntrico do braço curto do cromossomo Y - idic (Yp) - e que havia diferença significativa de proporções de células contendo o cromossomo Y nos dois tecidos analisados. No sangue periférico, cerca de 97,5% das células apresentavam o cromossomo isodicêntrico de Yp com duplicação do gene SRY. No entanto, isso não determinou nenhum sinal de desenvolvimento sexual masculino na paciente, porque nas gônadas 60% das células eram 45,X, demonstrando a importância do mosaicismo tecido-específico.

Um estudo retrospectivo, realizado na Grã-Bretanha, acompanhou 3.425 mulheres caracterizadas citogeneticamente como portadoras de ST, entre 1959 e 2002, com o intuito de comparar o risco de incidência de cânceres na síndrome e na população geral. Os autores observaram que a incidência de tumores do SNC, especialmente, meningioma e tumores de cérebro da infância foram significantemente aumentados nas portadoras da ST, bem como tumores de bexiga, de uretra e de olho. Em contrapartida, a incidência de câncer de mama foi diminuída entre as portadoras de ST, comparada com a população geral. Todas as mulheres com ST que apresentaram linhagem do cromossomo Y desenvolveram gonadoblastoma. Os autores apontam as causas genéticas, os fatores hormonais e os efeitos da terapia com hrGH como responsáveis pela incidência aumentada dos tumores mencionados anteriormente (69).

CONCLUSÃO

O hrGH é secretado pela hipófise e apresenta efeito direto na regulação somática do crescimento mediado pela interação com o seu receptor (GHR), agindo por estimulação da secreção hepática de IGF-1 com importantes efeitos autócrinos e parácrinos. Recentemente, grande número de publicações descreveu a associação entre o hormônio do crescimento e o risco de câncer, tanto em modelos animais quanto em humanos.

As portadoras de síndrome de Turner apresentam aumento da mortalidade relacionada com a doença cardiovascular e os distúrbios tireoidianos. No entanto, nessas pacientes, o risco de câncer está associado, principalmente, à presença do cromossomo Y, íntegro ou não, que pode levar ao desenvolvimento de gonadoblastoma e/ou disgerminoma nas gônadas disgenéticas. Além disso, as portadoras da ST apresentam grande variabilidade fenotípica, o que leva à especulação de que o fenótipo na ST pode ser influenciado pela origem parental do cromossomo X. As alterações nos mecanismos de imprinting podem ocasionar anormalidades no padrão de metilação do DNA, a qual foi verificada em diversas neoplasias em humanos, principalmente, nos genes supressores de tumor, genes de reparo do DNA e nos genes inibidores de metástase.

Dessa forma, a administração de GHr na ST deve ser feita com cautela. A constituição cromossômica e a possibilidade de mosaicismo oculto do cromossomo Y estão relacionadas ao desenvolvimento de gonadoblastoma. Vale ressaltar que o gonadoblastoma, apesar de ser um tumor benigno, pode evoluir para a forma maligna, o disgerminoma, em 60% dos casos. Além disso, o padrão de metilação nas portadoras dessa síndrome ainda não é totalmente conhecido e pode levar à perda da regulação nos mecanismos de proliferação, diferenciação e apoptose celular, contribuindo para o crescimento, a manutenção e a progressão da maioria dos cânceres. Assim, independentemente dos benefícios que a terapia de hrGH possa trazer na estatura final das portadoras de ST, a investigação de seqüências do cromossomo Y deve ser realizada sem levar em consideração o cariótipo, bem como a gonadectomia profilática nos casos positivos para a presença de fragmentos do cromossomo Y, conferindo maior segurança ao tratamento.

Recebido em 3/6/2008

Aceito em 10/6/2008

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  22 Ago 2008
• Data do Fascículo
  Jul 2008

Histórico

• Aceito
  10 Jun 2008
• Recebido
  03 Jun 2008