Síndrome de Noonan: do fenótipo à terapêutica com hormônio de crescimento

Noonan syndrome: from phenotype to growth hormone therapy

REVISÃO

Síndrome de Noonan: do fenótipo à terapêutica com hormônio de crescimento

Noonan syndrome: from phenotype to growth hormone therapy

Alexsandra C. Malaquias; Lize V. Ferreira; Silvia C. Souza; Ivo J. P. Arnhold; Berenice B. Mendonça; Alexander A. L. Jorge

Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento, Laboratório de Hormônios e Genética Molecular LIM/42, Disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), SP, Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

A síndrome de Noonan (SN) é uma síndrome genética comum que constitui importante diagnóstico diferencial em pacientes com baixa estatura, atraso puberal ou criptorquidia. A SN apresenta grande variabilidade fenotípica e é caracterizada principalmente por dismorfismo facial, cardiopatia congênita e baixa estatura. A herança é autossômica dominante com penetrância completa. O diagnóstico é clínico, com base em critérios propostos por van der Burgt, em 1994. Recentemente, diversos genes envolvidos na via de sinalização RAS-MAPK foram identificados como causadores da SN: PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1 e MEK1. O tratamento com hormônio de crescimento (hrGH) é proposto para corrigir a baixa estatura observada nestes pacientes. Estudos recentes apontam que pacientes com SN por mutações no gene PTPN11 apresentam pior resposta ao tratamento com hrGH quando comparado com pacientes sem mutações no PTPN11. Este artigo revisará os aspectos clínicos, moleculares e do tratamento da baixa estatura de crianças com SN com hrGH.

Descritores: Síndrome de Noonan/genética; Síndrome de Noonan/terapia; Hormônio do crescimento/uso terapêutico; Insuficiência de crescimento; Genética médica

ABSTRACT

Noonan Syndrome (NS) is one of the most common genetic syndromes and it is an important differential diagnosis in children with short stature, delayed puberty and cryptorchidism. NS is characterized by dysmorphic facial features, congenital heart defects and short stature, but there is a great variability in phenotype. NS may occur in a pattern consistent with autosomal dominant inheritance with almost complete penetrance. The diagnosis is based on a clinical score system proposed by van der Burgt e cols. in 1994. In recent years, germline mutations in the components of RAS-MAPK (mitogen activated protein kinase) pathway have been shown to be involved in the pathogenesis of NS. Mutations in PTPN11, KRAS, SOS1, RAF1 e MEK1 can explain 60-70% of NS molecular cause. Growth hormone therapy is proposed to correct the short stature observed in these patients. Recent studies suggest that the presence of PTPN11 mutations in patients with NS indicates a reduced growth response to short-term hrGH treatment. In this article, it is reviewed clinical and molecular aspects of NS and hrGH treatment for short stature.

Keywords: Noonan syndrome/genetics; Noonan syndrome/therapy; Growth hormone/pharmacology; Growth hormone/therapeutic use; Failure to thrive genetics; medical

INTRODUÇÃO

A SÍNDROME DE NOONAN (SN; OMIM 163950) é uma das mais freqüentes síndromes de herança mendeliana, com incidência estimada entre 1:1.000 a 1:2.500 nascidos vivos (1,2). Esta síndrome foi inicialmente descrita em 1963 por Jacqueline Noonan, cardiologista pediátrica que relatou nove pacientes (três do sexo feminino) com estenose valvar pulmonar associada à baixa estatura, dismorfismo facial e retardo mental moderado (3). O termo síndrome de Noonan foi proposto posteriormente por Optiz, em 1965 (4).

A SN tem herança autossômica dominante, distribuição semelhante entre os sexos e fenótipo bastante variável (5). As crianças com SN freqüentemente procuram os endocrinologistas com queixa de baixa estatura, puberdade atrasada, e, no sexo masculino, também por criptorquidia. Esta revisão abordará os aspectos clínicos, moleculares e do tratamento da baixa estatura com hrGH de crianças com SN.

FENÓTIPO DA SÍNDROME DE NOOMAN

Características faciais

A face típica da SN é caracterizada por sua forma triangular, hipertelorismo ocular, ptose palpebral, fissura palpebral externa desviada para baixo, implantação baixa e rotação incompleta do pavilhão auricular, com espessamento da hélice auricular, micrognatia e pescoço curto ou alado (Figura 1). As características faciais típicas da SN podem estar presentes desde o nascimento.

Ao longo dos dois primeiros anos de vida, a cabeça adquire um aspecto turricefálico com eminência malar achatada e estreitamento bitemporal. Os olhos são proeminentes, arredondados e, ocasionalmente, observa-se hipertelorismo ou estrabismo. O filtro nasal é alargado, com a base do nariz rasa, narinas antevertidas e columela curta, conferindo ao nariz um aspecto de pêra. Durante a infância ocorre acentuação da ptose palpebral e a face progressivamente assume formato mais triangular, à medida que o queixo se alonga. O pescoço é aparentemente curto, mas observa-se menos excesso de pele se comparado ao período neonatal. Na adolescência, o pescoço cresce e o trapézio alado fica mais evidente. As características faciais atenuam-se com o avançar da idade, dificultando o reconhecimento da SN na idade adulta (6). Adultos com SN apresentam pregas nasolabiais proeminentes, implantação anterior do cabelo alta e rugas faciais principalmente na fronte (7,8).

Crescimento

A baixa estatura de início pós-natal é uma das características clínicas mais freqüentemente observadas na SN, afetando cerca de 70% a 83% dos pacientes (8,9). Durante a infância observa-se crescimento paralelo à curva de referência (10) (Figura 2) com escore de desvios-padrão de altura em média de -3 (11-14), observan-do-se atraso de um a dois anos na idade óssea. A intensidade da baixa estatura não é explicada pela presença de defeitos cardíacos ou pela dificuldade alimentar observada nestes pacientes na infância (15). Estudos na população holandesa ou alemã verificaram que a estatura média de indivíduos adultos com SN não tratados com hrGH é de, respectivamente, 161,0 e 162,5 cm no sexo masculino e de 150,5 e 152,7 cm no sexo feminino, correspondendo ao escore de desvio-padrão da altura final (Z da altura final) de -2,5 a -2,1.

A etiologia da baixa estatura na SN ainda não está esclarecida. Estudos realizados avaliando o eixo GH/IGF-1 em pacientes com SN apresentaram resultados contraditórios. A resposta aos testes de estímulo de secreção de GH é usualmente normal (9). A avaliação da secreção espontânea de GH em crianças com SN, por meio do ritmo de GH, mostra secreção diminuída em um estudo (16) e normal com tendência a ser elevada em dois outros (17,18). Os níveis de IGF-1 estão abaixo do normal ou no limite inferior da normalidade na maioria dos pacientes. A presença de IGF-1 baixo e a secreção de GH normal ou elevada sugere que um grau de insensibilidade ao GH possa ter papel na baixa estatura característica dessa síndrome (14,18,19).

Alterações cardíacas

Os defeitos cardíacos congênitos são observados em 62% a 90% dos pacientes na maioria das casuísticas. Provavelmente esta freqüência é superestimada em virtude da seleção de pacientes, principalmente provenientes de serviços de cardiologia, na maioria dos estudos. Em nosso grupo, em que os pacientes com SN são encaminhados principalmente pela baixa estatura, a freqüência de defeitos cardíacos congênitos foi de 30% (9). A estenose valvar pulmonar é a lesão cardíaca mais comum na SN, estando presente em 54% dos pacientes, seguido por miocardiopatia hipertrófica e defeitos do septo atrial, ambos presentes em 18% dos pacientes. Os defeitos no septo ventricular (11%), a insuficiência mitral (6%), a coartação de aorta (4%), a estenose aórtica (4%) e a persistência do canal arterial são também descritos em pacientes com SN (20). O eletrocardiograma típico da SN mostra complexos QRS alargados com predomínio de padrão negativo nas derivações precordiais à esquerda. Pode-se observar também desvio de eixo para a esquerda e ondas Q gigantes (6).

Alterações esqueléticas

Em torno de 3 a 4 anos de idade, as deformidades torácicas tornam-se evidentes, com pectus carinatum e/ou pectus excavatum. O tórax é largo, lembrando o formato de um escudo com hipertelorismo mamário. Outras anormalidades esqueléticas incluem cúbito valgo, clinobraquidactilia, escoliose/cifose e má oclusão dentária (7,8).

Alterações linfáticas

As alterações linfáticas ocorrem em menos de 20% dos pacientes e são decorrentes de aplasia, hipoplasia ou displasia dos vasos linfáticos, levando à linfedema generalizado ou periférico, linfangiectasia pulmonar ou intestinal, hidropsia fetal e higroma cístico (7,8). O higroma cístico observado no período pré-natal se mantém como excesso de pele na região da nuca no recém-nascido. Criptorquidia, hipertelorismo mamário, baixa implantação com rotação incompleta das orelhas, hipertelorismo ocular e desvio do ângulo ocular externo para baixo são decorrentes da migração anormal de tecidos ou órgãos causados pelo edema linfático (6).

Outras alterações

O atraso no desenvolvimento neuropsicomotor é observado em 40% a 70% dos pacientes com SN, porém o retardo mental incapacitante é incomum. A hipotonia muscular muitas vezes colabora para o retardo no desenvolvimento motor (6). Grau moderado de retardo mental é observado em 15% a 35% dos pacientes e dificuldade de aprendizado que exija acompanhamento especial ocorre em 26% dos casos. Entretanto, a maioria dos indivíduos com SN (85%) apresenta boa qualidade de vida e integração social (6,21).

Mais da metade dos pacientes do sexo masculino apresenta criptorquidia uni ou bilateral (6-8). A puberdade ocorre espontaneamente, mas freqüentemente é atrasada e de curta duração, com rápido avanço da idade óssea no período intrapúbere, por mecanismo ainda indefinido. A fertilidade feminina é preservada (8) e o comprometimento da fertilidade masculina está provavelmente associado à criptorquidia.

Em mais de 55% dos pacientes observa-se história de equimoses espontâneas ou tendência a sangramento prolongado. Alterações hematológicas, como deficiência de fatores VIII, XI e XII, trombocitopenia e defeitos na função plaquetária são encontrados em 20% dos casos, porém, eventos hemorrágicos graves são raros (3%) (6-8) (Tabela 1).

DIAGNÓSTICO DA SN

O diagnóstico da SN deve ser fundamentado nos achados clínicos. A SN freqüentemente é lembrada como diagnóstico diferencial em pacientes com face típica e/ou com estenose pulmonar. Mas o diagnóstico da SN pode ser difícil, principalmente por causa da grande variabilidade fenotípica, com a presença de pacientes com características faciais discretas e/ou na ausência de malformações cardíacas. A atenuação dos traços faciais nos indivíduos adultos é outro fator que dificulta o diagnóstico após a infância. Em 1981, Duncan e cols. propuseram um sistema de escore para o diagnóstico da SN com base em 26 itens encontrados comumente nestes pacientes (22). A complexidade deste primeiro sistema de escore dificultou o seu uso rotineiro. Em 1994, van der Burgt e cols. propuseram um sistema simples e eficiente com base na pontuação de critérios maiores e menores que considera a variabilidade clínica presente na SN (Tabela 2) (23).

Na década de 1990, estudos de linkage analysis permitiram a localização de uma região no braço longo do cromossomo 12 contendo o gene causador dessa síndrome (24,25). Em 2001, Tartaglia e cols. demonstraram em pacientes com SN a presença de mutações missense em heterozigose no gene do PTPN11 (protein tyrosinephosphatase non-receptor 11) localizado na região 12q24.1. Trabalhos subseqüentes consolidaram o PTPN11 como o gene mais freqüentemente responsável pela SN e identificaram mutações em 29% a 60% dos casos (9,26-30).

O PTPN11 codifica a proteína tirosinofosfatase SHP-2 (Src Homology region 2-domain Phosphatase 2) universalmente expressa no organismo e importante na transdução do sinal da via MAPK (mitogen-activated protein kinase) (Figura 3) (31). As mutações do PTPN11 descritas na SN resultam ganho de função da SHP-2 e aumentam a transdução do sinal intracelular via MAPK (33). Para identificar a causa genética da SN em pacientes sem mutações no PTPN11, foram estudados diversos outros genes que codificam proteínas envolvidas na via MAPK. Com esta estratégia novos genes envolvidos na patogênese da SN foram descritos: KRAS, SOS1, RAF1 e MEK1 (Tabela 3) (32, 34-40). As mutações associadas à SN observadas nestes genes também aumentam a transdução do sinal via MAPK.

A descrição de mutações nestes genes em pacientes com SN permitiu, pela primeira vez, a obtenção de marcadores genéticos para essa síndrome e demonstrou a acurácia do diagnóstico da SN utilizando os critérios clínicos de van der Burgt e cols. (23).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Outras síndromes genéticas apresentam estigmas clínicos que se sobrepõem aos da SN, entre elas a síndrome de Turner (ST) que acomete apenas pacientes do sexo feminino e que se encontra associada à disgenesia gonadal. O cariótipo diferencia a ST da SN pela presença de monossomia completa ou parcial dos cromossomos sexuais na ST, enquanto os pacientes com SN apresentam cariótipo normal.

Recentemente, mutações em outros genes na cascata da MAPK foram associadas a síndromes que apresentam traços clínicos semelhantes à SN, como a síndrome de Costello (OMIM: 218040), a síndrome cardiofacecutânea (CFC, OMIM: 115150) e a síndrome de Leopard (lentigines múltiplas, anormalidades eletrocardiográficas de condução, hipertelorismo ocular, estenose pulmonar, anormalidades de genitália, retardo de crescimento, surdez (OMIM: 151100), sugerindo que estas síndromes Noonan-símile representam variações fenotípicas de uma mesma doença associada ao aumento da atividade da transdução do sinal via MAPK (32).

TRATAMENTO COM HORMÔNIO DE CRESCIMENTO

Diversos estudos demonstraram que o tratamento a curto prazo com GH recombinante humano (hrGH) é capaz de aumentar a velocidade de crescimento em 3 a 4 cm/ano em relação a velocidade de crescimento basal de crianças com SN (13,14,18,19). A dose de hrGH utilizada na maioria dos trabalhos varia de 0,1 a 0,15 U/kg/dia (33 a 50 µg/kg/dia). A velocidade de crescimento no primeiro ano de tratamento de pacientes com SN pré-púberes (7,9 ± 1,6 cm/ano) (14) é inferior à observada em crianças com deficiência de GH (42) (11,4 ± 2,6 cm/ano) e semelhante à observada em pacientes com ST (7,8 ± 1,8 cm/ano) (43) ou crianças nascidas pequenas para a idade gestacional (8,7 ± 1,8 cm/ano) (44). Como em outras indicações de tratamento com hrGH, a velocidade de crescimento é melhor no primeiro ano de tratamento em relação aos anos subseqüentes (12,13). Estudos recentes mostram que pacientes com SN com mutações no gene PTPN11 apresentam menor resposta ao tratamento com hrGH (14,18,19) (Tabela 4). Postula-se que a mutação na SHP-2 seria responsável por um estado de insensibilidade parcial do GH a nível pós-receptor (14,18,19). Porém, ainda não existem estudos avaliando o efeito das mutações nos outros genes associados à SN sobre o crescimento e o eixo GH/IGF-1.

Poucos estudos avaliaram a altura final de pacientes com SN tratados com hrGH. Um desses trabalhos avaliou a altura adulta de 18 pacientes com SN tratados com hrGH na dose de 33 a 66 µg/kg/dia. O Z da altura final foi 1,7 DP maior que o Z da altura no início do tratamento, sendo semelhante nas duas doses testadas (45). Outro estudo relatou a altura adulta de 10 pacientes ingleses tratados em média por 5,3 anos na dose de 38 µg/kg/dia. O ganho médio do Z de altura foi de 0,8 ± 0,6 (12). Não existem ainda estudos que analisem a influência do genótipo sobre a altura adulta de pacientes com SN tratados com hrGH. No nosso grupo, apenas três pacientes com mutação identificada no gene PTPN11 atingiram a altura adulta após um mínimo de dois anos de tratamento com hrGH na dose de 50 µg/kg/dia. Estes pacientes apresentaram incremento de 1 a 1,9 no Z de altura em relação ao início do tratamento.

Complicações com o uso de GH não foram observadas na SN. A presença de cardiomiopatia hipertrófica (HCM) é uma contra-indicação ao uso de GH em razão de seus efeitos deletérios no músculo cardíaco, como visto na acromegalia. Cotterill e cols. (46) avaliaram o efeito do uso de GH durante 12 meses sobre o músculo cardíaco e não encontraram evidências de aumento na parede ventricular esquerda na vigência de tratamento. Alguns desses pacientes foram reavaliados após três anos de tratamento e não mostraram nenhuma evidência de aumento da parede ventricular esquerda. Não houve alteração do metabolismo lipídico e de carboidratos nesse mesmo estudo (13).

Outra preocupação do uso de hrGH em crianças com SN é o risco de desenvolvimento de leucemias. A ocorrência de leucemia em pacientes com SN encontra-se associada à presença de mutações específicas do gene PTPN11 (T73I, Y62D, S502T, G503R e Q506P) e ainda não foi observada em pacientes com mutações nos outros genes associados à SN. Diversos estudos que avaliaram o uso de hrGH em crianças com outros diagnósticos mostram que o tratamento com hrGH não aumenta o risco de leucemias, tanto em pacientes com SN (12,13,44) quanto em pacientes com outras indicações para o uso de hrGH (47).

O tratamento com hrGH em crianças com SN deve ser considerado experimental e por esta razão deve ser conduzido em centros médicos com experiência nesta síndrome. A decisão de tratar com hrGH deve avaliar os prós e os contras do tratamento da baixa estatura de cada criança e considerar o genótipo, uma vez que os pacientes positivos para mutação no gene do PTPN11 são parcialmente resistentes ao GH e deveriam ser tratados com doses mais altas de hrGH.

AGRADECIMENTOS

Este trabalho obteve apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) Projeto Temático 05/04726-0 e Bolsa de Doutorado 07/59555-0 para A.C.M. E apoio do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq): 307951/06-5 para A.A.L.J., 301246/95-5 para B.B.M. e 300938/06-3 para I.J.P.A.

Conflito de interesse

Os autores declaram não ter conflito de interesse em relação ao presente artigo.

Recebido em 14/5/2008

Aceito em 22/5/2008

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  22 Ago 2008
• Data do Fascículo
  Jul 2008

Histórico

• Recebido
  14 Maio 2008
• Aceito
  22 Maio 2008