Interação entre gene e nutriente e sua associação à obesidade e ao diabetes melito

Gene-nutrient interaction and its association with obesity and diabetes mellitus

REVISÃO

Interação entre gene e nutriente e sua associação à obesidade e ao diabetes melito

Gene-nutrient interaction and its association with obesity and diabetes mellitus

Thais Steemburgo^I; Mirela J. de Azevedo^II; José Alfredo Martínez^III

^IServiço de Endocrinologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS, Brasil; Departamento de Fisiología y Nutrición, Universidad de Navarra, Pamplona, Espanha

^IIServiço de Endocrinologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, UFRS, Porto Alegre, RS, Brasil

^IIIDepartamento de Fisiología y Nutrición, Universidad de Navarra, Pamplona, Espanha

^{Correspondência para}

RESUMO

A genômica nutricional avalia o efeito da variação genética na interação entre dieta e doenças crônicas. O objetivo deste manuscrito foi revisar os principais polimorfismos associados à obesidade, ao diabetes melito e também aos fatores da dieta. As principais interações entre polimorfismos genéticos e dieta foram: para obesidade: interleucina-6 (IL-6) com consumo energético; receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama 2 (PPAR-gama2) e fat mass and obesity associated (FTO) com consumo de gorduras; receptor β-adrenérgico 2 (ADRB2) e receptor da melanocortina-4 (MCR4) com consumo de carboidratos; para perda de peso: proteínas desacopladoras (UCPs) com restrição calórica; para leptinemia: receptor da leptina (LEPR) com restrição calórica; para diabetes melito: PPAR-gama2 com consumo de gordura; para hipertrigliceridemia: proteína transportadora de ácidos graxos 2 (FABP2) com consumo de gordura. Os dados apresentados sugerem que a genômica nutricional é importante ao desenvolvimento da obesidade e do diabetes melito.

Descritores: Interação gene-nutriente; polimorfismos; obesidade; diabetes melito

ABSTRACT

Nutritional genomics evaluates the effects of genetic variation in the interaction between diet and chronic diseases. The aim of this manuscript was to review the most important genetic polymorphisms associated with obesity, diabetes mellitus, and dietary factors. The main interactions among genetic polymorphisms and diet were: for obesity: interleukin-6 (IL-6) with daily intake; peroxisome proliferator-activated receptor gamma 2 (PPAR-gama2) and fat mass and obesity associated (FTO) with fat intake; β-adrenergic receptor 2 (ADRB2) and melanocortin receptor 4 (MCR4) with carbohydrate intake; or reduction in body weight: uncoupling proteins (UCPs) with restriction of energy; for leptinemia: leptin receptor (LEPR) with restriction of energy; for diabetes mellitus: PPAR-gama2 with fat intake; for hypertriglyceridemia: fatty acid-binding protein 2 (FABP2) with fat intake. The data demonstrated suggest that nutritional genomics is important for the development of obesity and diabetes mellitus.

Keywords: Interaction gene-nutrient; polymorphisms; obesity; diabetes mellitus

INTRODUÇÃO

O conceito de interação entre gene e nutriente descreve a modulação dos efeitos dos componentes dietéticos em um fenótipo específico associado a um polimorfismo genético (1).

Atualmente, novos paradigmas de investigação na ciência de genética têm demonstrado a importância da genômica nutricional em pesquisas cuja finalidade é possibilitar uma melhor compreensão de como a nutrição pode influenciar nas vias da homeostase metabólica (2). O conceito global da genômica nutricional utiliza dois termos: a nutrigenética e a nutrigenômica. A nutrigenética estuda o efeito da variação genética na interação entre dieta e doença, com o objetivo de gerar recomendações dietéticas, considerando riscos e benefícios de dietas específicas ou componentes dietéticos para o indivíduo, de acordo com suas características genéticas. Já a nutrigenômica estuda a influência dos nutrientes sobre a expressão dos genes (3) (Figura 1). Ambas possuem um potencial facilitador na prevenção de doenças crônicas: a nutrigenética via uma abordagem individualizada na conduta dietética e a nutrigenômica pela resposta da expressão dos genes em relação ao consumo de nutrientes (4).

Muitas doenças crônicas, como obesidade, diabetes melito tipo 2 (DMT2), doenças cardiovasculares (DCV) e síndrome metabólica (SM), têm sua patogênese relacionada a fatores ambientais e genéticos (5). Entre os fatores ambientais, inclui-se a dieta, a qual pode contribuir na incidência e na gravidade dessas doenças crônicas. Por outro lado, os componentes da dieta podem ter um efeito modulador nos fenótipos dependentes da variação genética, efeito este considerado como interação entre gene e nutriente (6).

Estudos de genômica nutricional demonstram importantes associações de polimorfismos com o consumo de nutrientes - com a gordura, em especial. Na população geral foi demonstrado que a ingestão de gorduras é capaz de determinar o efeito de alguns polimorfismos (gene da lipase hepática e gene da apolipoproteína) no metabolismo de lipoproteínas (7,8).

A associação da ingestão de gordura à presença dos componentes da SM é também modulada pela presença de polimorfismos específicos, como os do gene do proliferador de peroxissoma gama (PPAR-gama) (9,10).

Recentes evidências relacionadas à interação entre gene e nutriente em pacientes com DM, em particular com DMT2, e em indivíduos obesos vêm também sendo descritas na literatura.

O presente manuscrito teve como objetivo revisar os principais polimorfismos genéticos relacionados à obesidade, ao DMT2 e a condições ou fatores relacionados a estas patologias, que já tenham sido associados de forma consistente à genômica nutricional, com particular ênfase em nutrigenética.

INTERAÇÕES GENE E NUTRIENTE: ASSOCIAÇÕES À GENÉTICA DA OBESIDADE E/OU DIABETES MELITO

O DMT2 é considerado uma epidemia mundial e estima-se que a sua prevalência aumente de 2,8% para mais de 4,4% até 2030 (11). Paralelamente, mudanças no estilo de vida, caracterizadas pelo consumo calórico excessivo e pela redução da atividade física, associadas à suscetibilidade ou predisposição genética para o excesso de peso (12) determinaram um aumento mundial da prevalência da obesidade (13). Esses mesmos fatores ambientais, também relacionados a um forte componente genético, têm importante participação na patogênese do DMT2 (14). Assim, os aspectos da dieta relacionados à genômica nutricional possivelmente exercem um papel notável no desenvolvimento e na prevenção dessas doenças crônicas.

Para revisar os estudos que tratam da interação entre gene e nutriente em obesidade e DMT2, foram pesquisados descritores em língua portuguesa, inglesa e espanhola nas bases de dados MedLine e no Lilacs e em publicações específicas da área até novembro de 2008. Os descritores empregados foram: interaction gene and nutrient AND obesity OR type 2 DM. Foram selecionados estudos sobre os polimorfismos dos seguintes genes: interleucina-6 (IL-6); receptores ativados por PPARs; receptor β-adrenérgico (ADRB); proteínas desacopladoras (UCPs); receptor da leptina (LEPR); receptor da melanocortina (MCR); fat mass and obesity associated (FTO); lipase hepática (LIPC); adiponectina (adipoQ); coativador 1 alfa do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PGC-1-alfa); proteína transportadora de ácidos graxos 2 (FABP2) e apoliproteína (Apo).

Os principais estudos que avaliaram as interações gene e nutriente com obesidade e DMT2 estão resumidos na tabela 1. A tabela 2 descreve as interações gene e nutriente com condições ou fatores associados à obesidade ou ao DM, tais como sobrepeso, SM, níveis plasmáticos de insulina e sensibilidade a sua ação, valores plasmáticos de leptina, lipoproteínas e ácidos graxos séricos.

GENES CUJA INTERAÇÃO GENE E NUTRIENTE FOI DESCRITA PARA OBESIDADE OU DIABETES MELITO

Polimorfismo gene da IL-6

A IL-6 é uma citocina com efeito pró-inflamatório, secretada por vários tipos de células, incluindo leucócitos e células endoteliais, tecido muscular e adiposo. A presença de elevada concentração de IL-6 se relaciona à inflamação.

O polimorfismo mais comum do gene da IL-6 é -174C/G, o qual tem sido associado à obesidade e a outras comorbidades, como a resistência à insulina (RI), SM e DMT2 (15-17).

Em homens japoneses portadores de outro polimorfismo do gene da IL-6, o Asp358Ala (T/G), foi observada a associação positiva entre maior consumo de energia e obesidade abdominal em indivíduos portadores do alelo T quando comparados aos outros genótipos desse polimorfismo (Tabela 1) (18).

Um interessante estudo avaliou o efeito de uma dieta hipocalórica em indivíduos obesos e portadores do polimorfismo -174C/G da IL-6 e do polimorfismo Pro12Ala do PPAR-gama2. Nesse estudo, a presença do alelo C do -174C/G juntamente com a presença do alelo A do PPAR-gama2 pareceu reduzir a perda de peso nos indivíduos. Tais resultados evidenciam o papel desses polimorfismos na regulação do peso e também sugerem um efeito sinérgico de ambos na perda de peso resultante de dieta hipocalórica (Tabela 1) (19).

O consumo energético parece ter um papel importante nos fenótipos da obesidade na presença de distintos polimorfismos da IL-6. Não existem dados sobre a possível interação entre gene e nutriente desse polimorfismo em pacientes com DMT2.

Polimorfismo do gene PPAR-gama

Os receptores ativados por PPARs regulam a expressão de diversos genes relacionados ao metabolismo dos lipídeos e da glicose. O PPAR-gama se expressa predominantemente no tecido adiposo e exerce um papel importante na diferenciação dos adipócitos e na expressão de diversos genes. Existem duas isoformas de PPAR-gama: PPAR-gama1 e PPAR-gama2. A primeira se expressa em diversos tecidos, incluindo o adiposo, o musculoesquelético, do coração e do fígado. Já a PPAR-gama2 é expressa quase que exclusivamente no tecido adiposo, mais especificamente nos adipócitos, e determina a expressão de genes específicos das células adiposas, os quais codificam proteínas diretamente relacionadas às vias lipogênicas (20).

O polimorfismo mais frequente do PPAR-gama2 é a substituição de uma alanina por prolina na posição 12 (Pro12Ala) no ponto de mutação no éxon B da parte NH2 terminal do PPAR-gama2. Esse polimorfismo foi associado à melhora da sensibilidade pela ação da insulina (21) bem como à proteção contra o desenvolvimento de DMT2 (22).

Os estudos de interação entre gene e nutriente e DMT2 demonstraram que pacientes portadores do genótipo Pro12Ala apresentaram maior incidência de DM quando expostos a um elevado consumo de gordura saturada e gordura trans (Tabela 1) (23). O Finnish Diabetes Prevention Study Group avaliou modificações no estilo de vida em indivíduos com alto risco para DMT2, incluindo redução no consumo de gordura total e saturada, além de um aumento no consumo de fibras totais. Nessas condições, portadores do alelo Ala desenvolveram com menor frequência DM comparados a portadores do alelo Pro (Tabela 1) (24). Recentemente, o Botnia Dietary Study Group demonstrou, em mulheres não diabéticas portadoras do alelo Ala, uma associação positiva entre o alto consumo de ácido graxo eicosapentaenoico (EPA) proveniente da carne de peixe e o melhor controle de fenótipos associados ao metabolismo da glicose, como resistência à insulina e concentrações plasmáticas de insulina e glicose plasmáticas (Tabela 2) (25).

Em pacientes caucasianos com sobrepeso e homozigotos Pro, o polimorfismo Pro12Ala também foi associado a um maior consumo de gordura total (Tabela 1) (26). Já em indivíduos hispânicos, a associação do polimorfismo Pro12 Ala com o índice de massa corpórea (IMC) somente foi observada em portadores de alelo A com alto consumo de gordura poli-insaturada e maior razão de consumo de gordura poli-insaturada:saturada (Tabela 1) (27).

Polimorfismo do gene ADRB

Os ADRBs são expressos no tecido adiposo branco e estão intimamente envolvidos na mobilização dos lipídeos. Existem três genes da família do ADRBs: ADRB1, ADRB2 e ADRB3, que são importantes genes candidatos à obesidade devido à sua participação na regulação do gasto energético. Os genes do ADRB2 afetam principalmente a lipólise, e seus diferentes polimorfismos vêm sendo associados à obesidade.

Os dois polimorfismos mais comuns do ADRB2 são caracterizados pela troca da arginina no códon 16 pela glicina, formando o polimorfismo Arg16Gly, e pela troca de glutamina no códon 27 pelo ácido glutâmico, formando o Gln27Glu. Ambos os polimorfismos têm sido explorados nas pesquisas genéticas por estarem fortemente associados à obesidade (28).

Em um estudo sobre a interação entre gene e nutriente, foi demonstrado que o consumo de carboidrato ( > 49% da energia total) pode estar associado com um aumento de risco para obesidade (RR = 2,56), particularmente em mulheres portadoras do alelo Glu do polimorfismo Gln27Glu do ADRB2 (Tabela 1) (29).

Contudo, são necessárias maiores evidências que comprovem o efeito da dieta nos efeitos relacionados à presença dos polimorfismos do ADRBs, em particular no gene do ADRB2.

Polimorfismo do gene das proteínas desacopladoras (UCPs)

As UCPs representam um mecanismo de regulação pelo qual a energia é utilizada para gerar calor ou evitar a saturação da cadeia respiratória. Elas pertencem à família de proteínas carreadoras localizadas no interior das membranas das mitocôndrias. Existem pelo menos três isoformas comuns de UCPs: UCP1 é expressa no tecido marrom; UCP2 e UCP3 que são expressas predominantemente no tecido muscular e no musculoesquelético, todas influenciando a termogênese (30). O seu papel na termogênese em humanos tem sido avaliado em estudos que indicam a relação positiva entre polimorfismos da UCP e atividade física, metabolismo e gasto energético, IMC, além de risco para obesidade e para o DMT2 (31).

Um dos polimorfismos associados à obesidade é o -866G/A do gene da UCP2. Indivíduos hispânicos portadores do alelo G apresentam risco aumentado para o desenvolvimento da obesidade (32).

Estudo realizado em 224 pacientes com sobrepeso e obesidade portadores de SM ou DCV avaliou o efeito de uma dieta hipocalórica na presença de polimorfismos dos genes da UCP3 (-55C/T) e também do ADRB3 (-64T/A). Foi demonstrado que somente os pacientes homozigotos para o alelo C e alelo T (grupo wild type) apresentaram redução da gordura corporal e nos valores da glicose e insulina plasmáticas. Nos demais genótipos, para ambos os polimorfismos, não foi observado nenhum efeito da dieta hipocalórica (Tabela 1) (33).

Seis diferentes polimorfismos do gene da UCP3 (-55C/T, Int2-143G/C, Tyr99Tyr, Int3-47G/A, Int4-498C/T e Tyr210Tyr) e sua possível associação à obesidade e ao consumo de uma dieta hipocalórica durante um mês foram avaliados em 214 mulheres coreanas com sobrepeso. Três haplótipos da UCP3 [CGTACC] foram associados a uma maior perda do peso após o seguimento de uma dieta hipocalórica (Tabela 1) (34).

Os dados existentes indicam que determinados genótipos dos polimorfismos do gene das UCPs favorecem a perda de peso após restrição calórica em indivíduos com sobrepeso e obesidade.

Polimorfismo do gene receptor da leptina (LEPR)

A leptina é um hormônio produzido pelo tecido adiposo e que atua fundamentalmente no hipotálamo. Em humanos, valores elevados de leptina plasmática podem caracterizar a obesidade, o que sugere que indivíduos obesos tenham resistência à leptina. Uma das explicações poderia ser uma redução na sinalização do receptor da leptina (35).

Pacientes severamente obesos homozigotos para mutação no LEPR apresentaram elevados valores de leptina plasmática (36). Entretanto, essas mutações são raras e podem não ser responsáveis pela obesidade na população geral.

Diferentes polimorfismos do LEPR têm sido estudados, porém o mais importante e que foi associado à obesidade é o Lys656Asn (35). Um estudo realizado em 67 pacientes obesos (IMC > 30 kg/m²) avaliou a influência desse polimorfismo em resposta à modificação do estilo de vida, o qual era caracterizado por uma dieta hipocalórica mediterrânea e rica em cereais integrais, frutas, vegetais e azeite de oliva (52% de carboidratos, 25% de lipídeos e 23% de proteínas) e associado à prática de atividade física estruturada (três vezes por semana) em um período de três meses. Os resultados demonstraram que pacientes homozigotos Lys, quando submetidos à intervenção em teste, apresentaram maior redução de peso, IMC, circunferência abdominal, pressão arterial e de valores de leptina plasmática quando comparados aos pacientes portadores do alelo de risco Asn (Tabela 1) (37).

Outro ensaio clínico randomizado com 78 pacientes obesos analisou o polimorfismo Lys656Asn do LEPR em resposta a dois tipos de dietas em um período de dois meses: uma dieta pobre em gordura total e uma pobre em carboidrato. A dieta pobre em gorduras e em carboidratos resultou em redução nas concentrações plasmáticas de leptina nos pacientes que não possuíam o alelo de risco. Já nos pacientes portadores do alelo de risco Lys, a redução dos valores de leptina ocorreu apenas com a dieta pobre em gordura total (Tabela 2) (38).

As evidências sugerem que pacientes obesos portadores do polimorfismo do gene do LEPR, em particular com o genótipo Lys656A, podem ser especialmente beneficiados pelo consumo de uma dieta com baixo conteúdo de gordura.

Polimorfismo do gene receptor da melanocortina (MCR)

O gene do MCR tem pelo menos cinco isoformas, sendo que duas delas foram descritas como tendo envolvimento na regulação do peso: MCR3 e MCR4 (39). O gene do MCR4 é altamente expresso no hipotálamo, no qual está o controle do apetite.

Um polimorfismo comum do gene MCR4 e associado à obesidade é o V1031I. Em recente metanálise, foi demonstrado que esse polimorfismo influencia o IMC e que indivíduos portadores do alelo de risco do V1031I podem ter aumento do risco para obesidade de 18% a 30% (40).

Em um estudo de interação entre gene e nutriente, o alto consumo de carboidratos foi positivamente associado à composição corporal de pacientes com obesidade grave (IMC > 40 kg/m²) e portadores do alelo de risco do polimorfismo V1031I do gene MCR4 (Tabela 1) (41).

Os polimorfismos do gene MCR3 também estão fortemente associados à obesidade, sendo o Thr6Lys e o Val81Ile os polimorfismos mais frequentemente encontrados em indivíduos obesos. Crianças com obesidade e homozigotas para o alelo de risco de ambos os polimorfismos (Lys e Ile, respectivamente) são mais propensas a tornar-se adultos obesos do que crianças heterozigotas (42). Interessantemente, outros autores demonstraram que a presença desses polimorfismos em crianças obesas pode dificultar a capacidade de oxidação de ácidos graxos, impedindo assim a redução de peso quando essas crianças seguem uma dieta para perda de peso (Tabela 1) (43).

São necessários outros estudos de nutrigenética para esclarecer melhor como a dieta e seus componentes podem influenciar os efeitos dos polimorfismos do MCR em indivíduos obesos.

Polimorfismo do gene FTO

Recentemente, foi descoberto um novo gene associado à obesidade, o FTO, localizado no cromossomo 16q 12.2. Associações positivas de alguns polimorfismos do gene FTO à obesidade foram observadas em diferentes grupos étnicos, como caucasianos (44), japoneses (45), indianos (46) e chineses (47).

O Single Nucleotide Polymorphism (SNP) mais frequente do FTO é o rs9939609 A/T, sendo a frequência na população europeia de 39% e de 42% em pacientes com DMT2. Tais dados foram demonstrados em um estudo de coorte realizado em 38.759 pacientes diabéticos e indivíduos controles, no qual o gene do FTO foi fortemente associado à obesidade. Neste estudo, 16% dos adultos homozigotos para o alelo de risco A pesavam cerca de 3 kg a mais e tiveram um maior risco para obesidade (RR = 1,67) quando comparados àqueles que não tinham a presença do alelo de risco (48).

Em outro estudo de coorte com 5.607 indivíduos, foi comprovado que a presença do alelo A do polimorfismo rs9939609 A/T do FTO está positivamente associada ao IMC e que tal associação já é observada em jovens e se mantém até a fase adulta (44). Em japoneses obesos (IMC > 30 kg/m²) a associação de 15 SNPs do FTO confirmou que o polimorfismo rs9939609 A/T está associado à obesidade e a um maior risco (RR = 1,38) para seu desenvolvimento (45). Também o desenvolvimento da SM foi associado à presença do alelo A do rs9939609 A/T (RR = 1,23) em diferentes etnias (49).

Em crianças britânicas, a presença do alelo de risco para a obesidade do polimorfismo rs9939609 A/T foi associada positivamente à saciedade, sugerindo um papel do FTO na regulação do apetite (50). De fato, o possível papel desse polimorfismo sobre o apetite, em especial estimulando a ingestão energética total e o consumo de gorduras, foi confirmado em crianças, independente do IMC (Tabela 1) (51).

A relação do polimorfismo do gene do FTO com o apetite e sua associação à obesidade sugerem a presença de uma importante interação entre gene e nutriente. No entanto, são necessário estudos sobre a interação entre gene e nutriente do FTO com DM.

GENES CUJA INTERAÇÃO ENTRE GENE E NUTRIENTE FOI DESCRITA PARA CONDIÇÕES OU FATORES ASSOCIADOS À OBESIDADE OU DIABETES MELITO

Polimorfismo do gene LIPC

A LIPC é uma enzima lipolítica que catalisa a hidrólise dos triacilgliceróis e dos fosfolipídeos na maioria das lipoproteínas plasmáticas e exerce papel-chave no metabolismo do HDL colesterol (52).

O polimorfismo mais comum do gene da LIPC é o -514C > T, no qual a presença do alelo T está associada a diminuição da atividade da LIPC e aumento das concentrações do HDL colesterol. Entretanto, esse efeito é variável entre as populações (53). Em população americana com elevado consumo de gordura total ( > 30% do valor energético total), a presença do polimorfismo -514C > T reduziu os valores de HDL colesterol (Tabela 2) (7). Similar interação desse polimorfismo com o consumo de gordura total e os triacilgliceróis séricos foi também demonstrada em população asiática (Tabela 1) (54).

Em pacientes masculinos com DMT2 e IMC > 25 kg/m², foi demonstrada associação positiva entre o maior consumo de gordura saturada e os valores de HDL colesterol em portadores do alelo T quando comparados com homozigotos do alelo C. Esse estudo sugere que as concentrações de HDL colesterol podem ser moduladas pela obesidade e o consumo de gordura saturada na presença do polimorfismo -514C > T do LIPC (Tabela 2) (55).

É possível também que os efeitos decorrentes da presença do polimorfismo 514C > T do LIPC sejam modulados pela ingestão de fibras, além da ingestão de gorduras. Um estudo realizado em mulheres obesas europeias avaliou polimorfismos associados à obesidade e sua interação com o consumo diário de fibras totais. Demonstrou-se que um maior consumo de fibras foi protetor (RR = 0,50; IC 95% = 0,3-0,8; p = 0,01) para o efeito do polimorfismo -514C > T do LIPC no metabolismo lipídico. Possivelmente, as fibras alimentares exercem um efeito que impede a redução dos valores do HDL colesterol na presença do -514C > T do LIPC (Tabela 2) (56).

A interação da gordura e fibras dietéticas com o gene LIPC ainda não está totalmente esclarecida - em especial o papel relativo de cada um desses nutrientes. São necessários ainda estudos de intervenção que avaliem a contribuição desses nutrientes para o risco ou proteção na presença do polimorfismo do LIPC.

Polimorfismo do gene da adiponectina

A adiponectina (adipoQ) é uma proteína de produção específica pelos adipócitos, com função antiaterogênica e reguladora da homeostase dos lipídeos e da glicose. Ela também potencializa a ação da insulina no fígado e reduz a produção de glicose hepática, além de induzir a oxidação de gorduras diminuindo os triacilgliceróis em nível hepático e muscular (57). A hipoadiponectinemia é causada por interações de fatores genéticos e ambientais, e seus valores encontram-se diminuídos na obesidade, no DMT2 e na SM (58).

O gene da adipoQ está localizado no cromossomo 3q27 e seus polimorfismos mais comuns são: -11391G > A, -11377C > G, 45T > G e 276G > T (59). A associação desses polimorfismos com a obesidade e DMT2 pode ser encontrada em diferentes etnias.

Em franceses caucasianos, os polimorfismos -11377C > G e -11391G > A foram associados com a hipoadiponectinemia e risco de DMT2 (60). Já na população japonesa, o polimorfismo 276G > T foi associado à redução de adiponectina plasmática e o maior risco para o DMT2 (61). Ainda, homens caucasianos homozigotos C para o polimorfismo -11377C > G da adipoQ tiveram uma redução da RI após o consumo de uma dieta rica em gordura monoinsaturada (22% do valor energético da gordura total) e rica em carboidratos (55% do valor energético total) quando comparado à dieta rica em gordura saturada (20% da gordura total) (Tabela 2) (62).

Estudo realizado em indivíduos obesos hispânicos, ao avaliar o risco do desenvolvimento da SM e o efeito de uma dieta hipocalórica na presença do polimorfismo -11391G > A da adipoQ, demonstrou que homozigotos G têm risco aumentado para a SM. Entretanto, o risco para o desenvolvimento da SM foi reduzido significativamente quando os homozigotos G seguiram uma dieta hipocalórica durante oito semanas (Tabela 2) (63).

Polimorfismo do gene PGC-1alfa

O PGC-1alfa exerce uma importante função na produção e utilização de energia, como termogênese, gasto energético, adipogênese, gliconeogênese hepática e na absorção da glicose (64). O gene do PGC-1alfa está localizado na região cromossômica 4p15.1 e associado positivamente a concentrações plasmáticas de insulina e aumento do IMC. Sendo assim, é um forte candidato para RI e DMT2 (65). Tem sido demonstrada sua associação à resistência à insulina e à obesidade, em especial em mulheres para o polimorfismo Gly482Ser (66).

Um estudo recente demonstrou que pacientes obesos e homozigotos para o alelo Ser apresentam maiores concentrações plasmáticas de insulina e risco aumentado de RI quando comparados aos outros genótipos do gene Gly482Ser. Entretanto, quando os pacientes homozigotos Ser seguiram uma dieta hipocalórica durante oito semanas, o risco de resistência à insulina diminui significativamente (Tabela 2) (67). É provável que o efeito deletério desse polimorfismo genético possa ser atenuado, pelo menos em curto prazo, por uma intervenção dietoterápica.

Polimorfismo do gene da FABP2

A absorção de ácidos graxos (AG) da dieta pela mucosa intestinal, em especial de AG de cadeia longa, é carreada pela proteína denominada proteína transportadora de ácidos graxos 2 (FABP2).

A troca de uma alanina (A) por uma treonina (T) no códon 54 do gene de FABP2 resulta em um dos polimorfismos mais comuns desse gene. Indivíduos normais portadores do genótipo Ala54/Thr54 apresentaram uma redução na sensibilidade periférica à ação da insulina bem como maiores valores de ácidos graxos livres séricos, quando consumiram uma dieta rica em ácidos graxos saturados, em comparação a uma dieta rica em monoinsaturados ou em carboidratos (68). Indivíduos não diabéticos e homozigotos Thr54 tiveram um aumento na resposta pós-prandial dos ácidos graxos séricos no carbono 14-18, quilomícrons e VLDL quando comparados aos homozigotos Ala54 (69).

Em pacientes com DMT2, a presença do polimorfismo Ala54Thr foi associada a valores elevados de triacilgliceróis (70). Além disso, após sobrecarga lipídica, um aumento nos triacilgliceróis plasmáticos foi observado em pacientes homozigotos T quando comparado aos pacientes homozigotos A (Tabela 2) (71). Também a concentração de ácidos graxos séricos parece depender desse polimorfismo em pacientes com DM. Recentemente, foi demonstrado que apenas em pacientes com DMT2 homozigotos para o alelo T no polimorfismo Ala54Thr do gene FABP2 ocorreu aumento de ácidos graxos séricos após uma refeição usual padronizada quando comparados a pacientes com genótipo AA (Tabela 2) (72). Como esse polimorfismo já foi também associado à presença de nefropatia diabética (70), é sugerido que essa interação entre gene e nutriente favoreça essa complicação crônica em pacientes com DMT2.

Em conclusão, os estudos de interação entre gene e nutriente para o polimorfismo do A54T do FABP2 demonstram um possível efeito deletério do consumo de gordura saturada na presença desse polimorfismo, em especial, em pacientes com DMT2.

Polimorfismo do gene apoliproteína (Apo)

As Apos formam uma família complexa de polipeptídios que determinam o destino metabólico dos lipídeos no plasma e sua captação pelos tecidos, sendo sua principal função ativar e inibir as enzimas envolvidas no metabolismo das lipoproteínas. As Apos são divididas em apoproteína A (ApoA), apoproteína B (ApoB), apoproteína C (ApoC) e apoproteína E (ApoE).

A ApoA1 é uma apoproteína que é sintetizada no fígado e corresponde a 80% de toda a proteína de alta densidade (HDL), além de ser essencial à integridade dessas partículas. O polimorfismo mais comum da ApoA1 é o G → A na posição 75.

O Framingham Offspring Study demonstrou uma significante interação entre gene e nutriente com este polimorfismo. Mulheres portadoras do alelo A com maior consumo de gordura poli-insaturada ( > 8% da energia derivada da gordura total) apresentaram maiores valores de HDL colesterol. Esse estudo sugere o possível efeito modulador dos ácidos graxos poli-insaturados nos efeitos do polimorfismo da ApoA1 (Tabela 2) (8).

A ApoE é uma proteína integrante do HDL colesterol, da proteína de densidade muito baixa (VLDL) e quilomícrons, além dos produtos de degradação lipolítica, como remanescentes de quilomícrons e lipoproteína de densidade intermediária (IDL). A síntese da ApoE ocorre principalmente no fígado. Há evidências que a ApoE modifica o efeito da insulina, bem como alguns fatores de risco cardiovascular, incluindo o IMC, níveis de triacilgliceróis e concentrações de plasmáticas de LDL colesterol (73). O polimorfismo do gene da ApoE modifica a proteína tanto na sua estrutura quanto na sua função. Um dos polimorfismos que tem sido descrito é o -219G→T, o qual parece também ter um relação com a RI (73). Um ensaio clínico randomizado do tipo cruzamento de interação entre gene e nutriente em indivíduos portadores do polimorfismo -219G→T do gene da ApoE avaliou três diferentes tipos de dieta por quatro semanas cada uma: dieta rica em gordura saturada ( > 20% da energia derivada da gordura total), dieta rica em gordura monoinsaturada ( > 22% da energia derivada da gordura total) e uma dieta rica em carboidratos ( > 55% da energia total diária). Nesse estudo, foi demonstrado que todos os portadores do polimorfismo apresentaram menor sensibilidade à insulina, independentemente da dieta consumida. Entretanto, somente os portadores do alelo G, ao consumirem uma dieta rica em gordura monoinsaturada e uma dieta rica em carboidratos, obtiveram uma melhora na sensibilidade à ação da insulina (Tabela 2) (74).

CONCLUSÕES

A patogênese da obesidade e do DMT2 resulta da combinação de fatores genéticos e ambientais, tendo a dieta um importante papel na prevenção e no controle dessas patologias (12,14). Desse modo, um melhor entendimento da interação entre consumo dietético e os possíveis genes candidatos a essas patologias, ou das condições ou fatores a elas associadas, poderá fornecer uma base para determinação do papel da dieta na prevalência dessas doenças crônicas (5), além de fornecer subsídios para intervenções dietoterápicas específicas.

Estudos citados nesta revisão demonstram os efeitos de diferentes nutrientes sobre os polimorfismos genéticos relacionados à obesidade e ao DMT2 e condições associadas. Os efeitos da dieta sobre diferentes fenótipos podem ser exercidos em muitos estágios, entre a transcrição da sequência genética e a produção de proteínas funcionais (4). As evidências dos estudos de interação entre gene e nutriente com as doenças crônicas são relevantes não somente por identificarem a influência de um determinado gene sobre um fenótipo em uma população com diferentes hábitos alimentares que podem potencialmente afetar esse fenótipo, mas também por avaliarem a resposta de uma intervenção dietética entre indivíduos com diferentes genótipos (5).

Os principais nutrientes ou intervenções dietoterápicas que possivelmente têm implicação sobre polimorfismos genéticos associados à obesidade e o DM e seus efeitos sobre fenótipos são as gorduras, carboidratos e fibras. A maioria desses estudos destaca o consumo de gordura total (7,26,51), saturada e trans (23,24,27) como fatores de risco associados à presença desses polimorfismos. Por outro lado, o consumo de gordura poli-insaturada (8), monoinsaturada (62) e do ácido graxo EPA (25) apresentaram efeitos benéficos em variáveis associadas ao DMT2. Em pacientes obesos, estudos de associação com distintos polimorfismos demonstraram que o consumo de carboidratos pode ser um fator de risco (29,40) e o consumo de fibras totais, um fator de proteção em fenótipos associados à obesidade (56). Da mesma forma, a dieta hipocalórica testada em pacientes portadores dos polimorfismos associados à obesidade demonstrou exercer um efeito significativo em fatores associados como: IMC, circunferência abdominal e pressão arterial (18,19,37), valores plasmáticos de glicose (33), leptina (37) e insulina plasmáticas (67) e também na redução de peso (34).

O papel preponderante da genômica nutricional associada à obesidade e ao DMT2 evidenciado nos estudos revisados neste manuscrito torna imperativa a confirmação dos aspectos da dieta relacionados à interação entre gene e nutriente, indicando a necessidade de novos estudos, particularmente ensaios clínicos randomizados que avaliem a influência de diferentes nutrientes nos efeitos relacionados à presença de polimorfismos genéticos.

Agradecimentos: os autores agradecem o Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), pela bolsa de estudos no exterior concedida à autora Thais Steemburgo, e a Universidade de Navarra (Espanha), pela oportunidade de desenvolver este trabalho.

Declaração: os autores declaram não haver conflito de interesse científico neste artigo.

Recebido em 20/Jan/2009

Aceito em 2/Jun/2009

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  11 Set 2009
• Data do Fascículo
  Jul 2009

Histórico

• Aceito
  21 Jun 2009
• Recebido
  20 Jan 2009