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Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia

On-line version ISSN 1677-9487

Arq Bras Endocrinol Metab vol.53 no.5 São Paulo July 2009

http://dx.doi.org/10.1590/S0004-27302009000500007 

REVISÃO

 

Hiper-homocisteinemia e risco cardiometabólico

 

Hyperhomocysteinemia and cardiometabolic risk

 

 

Helio VannucchiI; Sandra Soares MeloII

IDivisão de Nutrologia, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo (USP), Ribeirão Preto, SP, Brasil
IIUniversidade do Vale do Itajaí (Univali), Itajaí, SC, Brasil; Universidade Gama Filho (UGF), São Paulo, SP, Brasil

Correspondência para

 

 


RESUMO

A hiper-homocisteinemia, quando considerada como fator causal de doenças vasculares, tem suscitado muitas discussões. Estudos caso-controle, retrospectivos e prospectivos têm identificado relação entre concentrações plasmáticas elevadas de homocisteína e doenças vasculares. Na presente revisão, objetivou-se compreender melhor a inter-relação entre as concentrações plasmáticas de homocisteína e doenças vasculares, além do envolvimento de fatores de risco clássicos para a doença: os genéticos, como as mutações em genes que codificam as enzimas envolvidas no metabolismo da homocisteína, e os nutricionais, como a deficiência de vitaminas do complexo B. Foram consultadas as publicações das principais bases de dados em saúde, no período de 1962 a 2009. O mecanismo pelo qual a hiper-homocisteinemia atua como fator de risco para doenças vasculares ainda não está totalmente esclarecido; entretanto, sugere-se o envolvimento da disfunção endotelial e da peroxidação lipídica. O tratamento da hiper-homocisteinemia fundamenta-se na suplementação alimentar e medicamentosa, com ácido fólico e vitaminas B6 e B12.

Descritores: Hiper-homocisteinemia; doenças vasculares; endotélio; peroxidação de lipídeos; mutação; deficiência de vitaminas do complexo B


ABSTRACT

Hyperhomocysteinemia, when considered as a causal factor of vascular diseases, has been subject of much discussion. Case-control, retrospective and prospective studies have identified a relationship between high plasma concentrations of homocysteine and vascular disease. The aim of the present review was to better understand the interrelation between plasma concentrations of homocysteine and vascular diseases, as well as the involvement of classical risk factors for the disease: genetic factors, such as mutations in the genes that codify the enzymes involved in the metabolism of homocysteine, and nutritional factors, such as complex B vitamin deficiency. The publications of the main databases in health were consulted for the period 1962 to 2009. The mechanism by which hyperhomocysteinemia acts as a risk factor for vascular diseases still has not been fully clarified, but involvement of endothelial dysfunction and lipid peroxidation is suggested. The treatment of hyperhomocysteinemia is based on food supplements and medication, with folic acid and vitamins B6 and B12.

Keywords: Hyperhomocysteinemia; vascular diseases; endothelium; lipid peroxidation; mutation; vitamin B deficiency 


 

 

INTRODUÇÃO

As doenças vasculares são a principal causa de morte em países ocidentais, sendo responsáveis, no Brasil, por cerca de 30% dos óbitos e por 16% dos gastos do Sistema Único de Saúde (SUS) (1). Segundo dados de atestados de óbito, em 2005, no Brasil, entre as doenças cardiovasculares, o acidente vascular cerebral foi a primeira causa de morte, seguido da doença isquêmica do coração (1,2).

Fatores de risco clássicos para as doenças vasculares, como hipercolesterolemia, hipertensão arterial sistêmica, diabetes melito, tabagismo, obesidade, sedentarismo e antecedentes familiares, são responsáveis por dois terços das causas de mortes (2,3). Entretanto, ressalta-se o fato de 30% a 35% dos indivíduos com doenças cardiovasculares apresentarem normocolesterolemia, e o de mais de 40% dos pacientes com doença primária da artéria coronária, cerebrovascular ou vascular periférica terem concentrações plasmáticas de homocisteína elevadas - denominada hiper-homocisteinemia (3,4).

A homocisteína é um aminoácido sulfurado produzido intercelularmente pela desmetilação da metionina. Evidências epidemiológicas mostram que a hiper-homocisteinemia é um fator de risco independente para a doença vascular - doença cerebral, coronariana e arterial periférica (5-8), além de poder contribuir para a manifestação prematura (9,10) e para a severidade da doença arterial coronariana (11,12) e de representar um preditor de mortalidade, independentemente dos fatores de risco tradicionais conhecidos (13).

Embora a hiper-homocisteinemia esteja associada à doença vascular, permanece incerto o quanto a homocisteína representa um fator de risco causal modificável ou forte marcador dessa doença (14,15).

A concentração plasmática de homocisteína é influenciada tanto por fatores nutricionais, tais como o status do ácido fólico e as vitaminas B6 e B12, quanto por fatores hereditários, especialmente ligados às enzimas do metabolismo da metionina e da cisteína, como a metionina sintetase (MS), 5,10 metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) e cistationina β-sintetase (CβS), além de estados patológicos, como a redução da função renal (16,17).

Várias enzimas são envolvidas nas duas vias interconectadas do metabolismo da homocisteína, mas as enzimas MTHFR e CβS são as mais extensivamente estudadas. Polimorfismos ou mutações em genes que codificam essas enzimas envolvendo a presença de alelos mutantes (genótipo homozigoto e, em menor extensão, genótipo heterozigoto) podem ser importantes na determinação das concentrações plasmáticas de homocisteína em populações de alto risco para o desenvolvimento de doenças vasculares (18).

Indivíduos homozigotos mutantes com variante termolábil, resultante da transição de C para T no códon 677 no gene que codifica a enzima MTHFR, apresentam diminuição na atividade dessa enzima e elevação moderada das concentrações plasmáticas de homocisteína (19). Entretanto, existem resultados contraditórios na literatura com referência ao papel das mutações no gene da MTHFR como fatores de risco independentes para as doenças vasculares (20). O genótipo homozigoto para a mutação 677TT está comumente associado ao risco aumentado de doença arterial coronariana em Israel, na América do Norte e no Japão, mas não em outras populações, como a chinesa, que carrega o mesmo polimorfismo para MTHFR (17,21). A mutação parece ser neutra em relação à concentração plasmática de homocisteína, quando o ácido fólico encontra-se em quantidades adequadas no organismo, mas, naqueles indivíduos com baixa concentração de ácido fólico, a homocisteína aumenta de forma acentuada nos indivíduos homozigotos 677TT e, em valores intermediários, nos heterozigotos. A região na qual se estabeleceu a mutação na enzima tem envolvimento com o ácido fólico e, quando as concentrações dessa vitamina estão adequadas, a enzima pode ser estabilizada (22).

A maioria dos estudos prospectivos apoia o conceito de ser a hiper-homocisteinemia um fator de risco para a doença cardiovascular; metanálises mostraram resultados similares (23,24).

Neste artigo, realizou-se levantamento em bases de dados da literatura científica internacional (MedLine, de 1962 a 2009) e latino-americana (Lilacs, de 1982 a 2009), com busca manual de citações nos respectivos artigos recuperados. Para a pesquisa, foram utilizados descritores da área de Saúde (DeCS) cadastrados na Biblioteca Regional de Medicina (Bireme) do Centro Latino-americano e do Caribe de Informação em Ciências da Saúde: "homocisteína", "doenças vasculares", "doenças cardiovasculares", "fatores de risco", "mutação", "deficiência de vitamina do complexo B" e "vitaminas hidrossolúveis".

Na presente revisão, objetivou-se compreender melhor a inter-relação entre as concentrações plasmáticas de homocisteína e doenças vasculares, além do envolvimento de fatores de risco clássicos para a doença: os genéticos, como as mutações em genes que codificam as enzimas envolvidas no metabolismo da homocisteína, e os nutricionais, como a deficiência de vitaminas B6, B12 e ácido fólico.

 

CONCEITO E VIAS METABÓLICAS

A homocisteína é um aminoácido sulfurado formado exclusivamente a partir da desmetilação da metionina proveniente da dieta ou de seu catabolismo (25).

Após sua formação, seu metabolismo poderá seguir por duas vias: a remetilação e a transulfuração (Figura 1). Na remetilação, a homocisteína adquire um grupo metil da 5-metiltetra-hidrofolato ou da betaína para formar a metionina. A reação com 5-metiltetra-hidrofolato acontece em todos os tecidos e tem como cofator a vitamina B12, enquanto a reação com betaína ocorre principalmente no fígado e rins. Na via de transulfuração, a homocisteína se condensa com a serina para formar cistationina por meio de uma reação irreversível, dependente de piridoxal fosfato (vitamina B6), formando, ao final, a cisteína (26,27).

 

 

A homocisteína plasmática livre é encontrada na forma oxidada, formando dissulfetos que contêm enxofre e que incluem homocistina (dímero da homocisteína) e dissulfetos mistos, como homocisteína-cisteína. Entre 2% e 5% da homocisteína plasmática livre estão presentes em sua forma reduzida, e 70% a 80% circulam ligados a proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. A homocisteína plasmática total é a soma de todas as formas livres e ligadas a proteínas que contenham um grupamento tiol (3).

A homocisteína é liberada para o plasma, a partir dos tecidos, em quantidades reduzidas. Até mesmo quando há um excesso de metionina, o excedente de homocisteína é direcionado para a via de transulfuração. Todos esses mecanismos, de alguma forma, controlam a concentração plasmática. Porém, quando o balanço entre a síntese e o turnover da homocisteína é interrompido, a homocisteína e seus derivados acumulam nas células e no sangue (28).

 

EVOLUÇÃO HISTÓRICA

A homocisteína foi descoberta em 1952 (29), porém, só em 1962, foram descritos dois casos de homocistinúria (excreção de metabólitos da homocisteína na urina) (30). Dois anos depois, a homocisteína foi determinada na urina de crianças portadoras de deficiência mental (31). Em 1969, descreveu-se pela primeira vez a relação entre hiper-homocisteinemia, aterosclerose e trombose arterial e venosa em portadores de homocistinúria (32). Entretanto, somente em 1978, a homocisteína foi determinada pela primeira vez em indivíduo saudável (33), e, em 1985, foi descrita a correlação entre doença vascular e hiper-homocisteinemia em indivíduos heterozigotos para a homocistinúria, com deficiência da enzima CβS (34).

 

CLASSIFICAÇÃO, MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E PREVALÊNCIA DA HIPER-HOMOCISTEINEMIA

A determinação bioquímica da homocisteína total permite a identificação de várias formas de hiper-homocisteinemia (35,36). Esta pode ser classificada nas formas moderada, intermediária e grave, de acordo com as concentrações de homocisteína plasmática total entre 14 e 30, entre 31 e 100 e acima de 100 μmol/L, respectivamente (19). O valor de referência para homocisteína plasmática estratificado por sexo é de 6 a 12 μmol/L, para mulheres, e 8 a 14 μmol/L, para homens (35,36).

Geralmente a hiper-homocisteinemia grave está associada à presença de homocistinúria. A homocistinúria, definida como erro inato do metabolismo de transmissão autossômica recessiva, cuja principal causa é a deficiência de uma ou mais enzimas envolvidas no metabolismo da homocisteína, tem sido considerada importante fator na etiopatogenia da doença vascular, principalmente de grandes vasos (3).

As manifestações clínicas da hiper-homocisteinemia grave incluem anormalidades neurológicas, retardo mental, episódios recorrentes de tromboembolismo e doenças vasculares em idade precoce. Concentrações plasmáticas elevadas de homocisteína estão associadas a defeitos congênitos do tubo neural, como também a defeitos congênitos do coração, abortos e outras complicações da gravidez (19).

A prevalência de hiper-homocisteinemia ocorre em 5% a 7% da população geral, porém, concentrações moderadas a intermediárias ocorrem em 13% a 47% daqueles com doença vascular aterosclerótica sintomática ou diabetes melito (22,36).

 

MECANISMOS PLAUSÍVEIS DA AÇÃO DA HOMOCISTEÍNA NA DOENÇA VASCULAR

Os mecanismos exatos pelos quais a hiper-homocisteinemia favorece o desenvolvimento de doenças vasculares não são totalmente compreendidos (37).

A patogenia da lesão vascular determinada pela hiper-homocisteinemia inclui lesão da célula endotelial, crescimento da musculatura lisa vascular, maior adesividade plaquetária, aumento da oxidação do LDL-colesterol com deposição na parede vascular e ativação direta da cascata da coagulação (38,39). 

A hiper-homocisteinemia parece causar principalmente alterações do endotélio vascular, mediadas pelo efeito tóxico-oxidativo da homocisteína. No plasma, parte da homocisteína é auto-oxidada, formando superóxidos e peróxido de hidrogênio, o que poderia causar lesão da célula endotelial, ativação plaquetária e trombose (38).

Dessa forma, foi proposto que a homocisteína causa dano endotelial grave e que esta injúria conduz à ativação plaquetária, à proliferação de células musculares lisas e à trombose. Além disso, a homocisteína pode induzir a atenuação da biodisponibilidade do óxido nítrico, causando a diminuição das propriedades antitrombóticas do endotélio e ocasionando a ativação plaquetária e a geração de trombina (40).

O aumento na produção das espécies reativas de oxigênio poderia também estar envolvido no dano ao DNA induzido pela homocisteína. A homocisteína induz o dano de DNA e a apoptose celular mediados pela elevação da geração intracelular de peróxido de hidrogênio. A necrose e a instabilidade genética de linfócitos humanos são induzidas pelo peróxido de hidrogênio. Assim, sugere-se que, em concentrações elevadas, a homocisteína desempenhe papel genotóxico (41).

Há ainda muito a ser estudado sobre a influência da homocisteína na função das células sanguíneas e do endotélio vascular, principalmente se a homocisteína for um fator de risco ou uma consequência da doença vascular.

 

HIPER-HOMOCISTEINEMIA E DOENÇAS VASCULARES

A elevação moderada de homocisteína no plasma como fator causal de doenças vasculares tem motivado muitas discussões. Alguns estudos caso-controle (42), retrospectivos (43) e prospectivos (44) têm identificado relação entre concentrações elevadas de homocisteína e doenças vasculares de início recente em artérias coronárias, cerebrais e periféricas. Detectou-se hiper-homocisteinemia em 42% dos pacientes com doença cerebrovascular, em 28% com doença vascular periférica e em 30% com doença vascular coronariana (45).

Wald e cols. (46), na tentativa de esclarecer se era causal a associação da hiper-homocisteinemia à doença isquêmica do coração, à trombose e ao derrame, realizaram metanálise com 72 estudos, nos quais a prevalência da mutação no gene da MTHFR foi analisada em casos e controles (n = 16.849), e em mais 20 estudos prospectivos, que examinaram a relação entre homocisteína sérica e risco de doença (n = 3.820). Os autores encontraram associação significativa entre a homocisteína e as três doenças estudadas. Estudos genéticos e estudos prospectivos não compartilharam a mesma fonte potencial de erro, e o fato de terem produzido resultados similares reforça a hipótese de que a associação entre homocisteína e doença vascular deve ser causal.

Metanálise envolvendo 27 trabalhos e mais de 4 mil pacientes concluiu que, quando os valores de homocisteína eram maiores que 10 μmol/L, incrementos de 5 μmol/L nos valores de homocisteína circulante associavam-se a 80% de risco para doença cardiovascular em mulheres e 60% em homens, e 50% para doença cerebrovascular, além de aumentar em 6,8 vezes o risco para doença vascular periférica (47).

May e cols. (48) avaliaram o quanto o aumento da homocisteína prediz falência cardíaca congestiva. Foram estudados 2.842 pacientes com angiografia coronariana. Disfunção ventricular esquerda e falência cardíaca congestiva foram confirmadas respectivamente em 12% e 21,9% dos pacientes com concentrações plasmáticas de homocisteína > 13,3 μmol/L. Após ajustes, a homocisteína foi considerada fator de risco independente para disfunção ventricular esquerda ou disfunção ventricular esquerda e falência cardíaca congestiva.

O valor preditivo das concentrações plasmáticas de homocisteína foi investigado no prognóstico da falência cardíaca congestiva, de origens isquêmica e não-isquêmica. Como em outros estudos, a média das concentrações plasmáticas de homocisteína foi maior estatisticamente no grupo de pacientes com falência coronariana congestiva (15,80 μmol/L) do que no grupo controle (10,90 μmol/L). Encontrou-se correlação positiva entre homocisteína, creatinina e idade. Entretanto, os pacientes com hiper-homocisteinemia apresentaram risco relativo de morte 4,23 vezes maior, sugerindo que a homocisteína é um forte fator preditor de mortalidade em pacientes com falência coronariana congestiva. Concentrações elevadas de homocisteína observadas em pacientes com falência cardíaca congestiva, qualquer que seja a etiologia da doença cardiovascular (isquêmica ou não isquêmica), foram correlacionadas à severidade da doença (49).

Desse modo, sugere-se que a hiper-homocisteinemia pode ser fator preditivo de doença cardiovascular e de mortalidade precoce em pacientes com a doença instalada.

 

HIPER-HOMOCISTEINEMIA E GENÉTICA

Várias enzimas são envolvidas nas duas vias interconectadas do metabolismo da homocisteína, entre elas as enzimas CβS, MS e MTHFR. Variações nos genes que codificam essas enzimas podem ser importantes na determinação das concentrações plasmáticas de homocisteína em populações de alto risco para o desenvolvimento de doenças vasculares (18).

A mutação no gene que codifica a enzima CβS, que atua na via da transulfuração, é uma condição autossômica recessiva; nesse gene do cromossoma 21 (21q22.3), 33 mutações pontuais já foram descritas em diferentes populações, sendo que, em 50% dos casos, corresponderam às mutações G919A e T833C. Mutações CpG nos éxons 3, 6 e 7 podem causar hiper-homocisteinemia (6). Estudo caso-controle realizado com 95 pacientes com trombose venosa objetivou avaliar a frequência da mutação 844ins68 do gene da CβS. O genótipo heterozigoto para a mutação foi encontrado em 14,73% dos pacientes e em 3,1% dos indivíduos do grupo controle. A presença da mutação 844ins68 no gene da CβS em heterozigose, com frequência aumentada entre portadores de trombose venosa profunda, sugere ser fator de risco para o desenvolvimento da doença (50). Estima-se que a frequência de mutação CβS na população geral é de 1% e que 30% a 40% dos indivíduos com doença vascular precoce sejam heterozigotos para mutações da CβS (51).

Podem ocorrer mutações do gene da MS, enzima dependente de vitamina B12, que catalisa a remetilação da homocisteína para metionina por desmetilação concorrente do 5-metiltetra-hidrofolato para tetrahidrofolato. Alterações estruturais e funcionais ocorrem quando há deficiência de cobalamina ou defeito na formação de metil-cobalamina, utilizada como cofator da enzima. Mutações do gene MS estão associadas à doença cardíaca isquêmica, principalmente em fumantes (6).

A enzima MTHFR tem um papel importante no metabolismo da homocisteína, pois ela catalisa a redução da 5,10-metilenotetrahidrofolato para 5-metiltetra-hidrofolato, gerando, assim, a forma de folato necessária para a remetilação da homocisteína a metionina (52).

O gene humano que codifica a MTHFR é alvo de muitas investigações; o mapeamento da região cromossomal 1p36.3, de aproximadamente 17 Kb, encontrou 11 éxons distanciados por 2,2 Kb (52,53).

A deficiência grave da enzima MTHFR, um raro erro inato do metabolismo que ocorre na via da remetilação, é caracterizada por hiper-homocisteinemia e homocistinúria. Vinte e quatro raras mutações no gene da MTHFR foram associadas à deficiência grave da MTHFR, e indivíduos com estas mutações possuem atividade enzimática residual de 0% a 20%, além de apresentar, na infância ou na adolescência, retardo mental, disfunção motora, distúrbios psiquiátricos, entre outras anormalidades neurológicas, e risco elevado para doenças vasculares (53).

Das várias mutações no gene da MTHFR que têm sido identificadas, algumas resultam na síntese de variantes termolábeis da MTHFR, ou seja, variantes que exibem atividade enzimática mínima após a desativação por calor a 46ºC (54).

Em 1995, Frosst e cols. (53) identificaram a mutação C677T que converte o códon da alanina para o códon da valina, com a substituição de C para T no nucleotídeo 677, e mostraram que essa mutação codifica a forma termolábil da MTHFR, previamente sugerida por Kang e cols. (54) como um fator de risco para a doença vascular.

A frequência de alelos varia com a população estudada, sendo que 8% da população geral tem genótipo homozigoto alterado para a variante termolábil e, em pacientes com doenças vasculares, observam-se cifras de 14% a 17% (55). Existe grande influência das concentrações de ácido fólico em homozigotos e a hiper-homocisteinemia só ocorre quando os valores dessa vitamina são inferiores a 15,4 nmol/L. Por outro lado, a hiper-homocisteinemia ocorre em heterozigotos para essa mutação somente quando há deficiência de folato concomitante, e 15% dos pacientes com doença cardiovascular e apenas 5% dos controles apresentam a variante termolábil (25).

Uma nova mutação, no mesmo gene da MTHFR, foi notificada em 1998 por Van der Put e cols. (56). A mutação A1298C resulta na alteração do códon de glutamato para a alanina, conduzindo a diminuição na atividade da MTHFR, a qual é mais pronunciada em homozigotos mutantes do que em heterozigotos. A presença do alelo C, entretanto, não foi associada à elevação de homocisteína plasmática ou à redução de ácido fólico no plasma, fenômenos evidentes na mutação C677T (56).

Estudo conduzido em pacientes com doença arterial coronariana sugere que ambos os genótipos, homozigoto mutante e heterozigoto para a mutação C677T, resultam na elevação moderada das concentrações plasmáticas de homocisteína, e que o genótipo homozigoto mutante é um modesto, mas significativo, fator de risco para a doença arterial coronariana (57). Em adição, metanálise com nove estudos envolvendo pacientes com doença arterial periférica mostrou forte associação entre o genótipo homozigoto mutante (677TT) e risco aumentado para essa doença (58).

Existem, entretanto, resultados contraditórios na literatura quanto à importância de mutações no gene da MTHFR como fatores de risco independentes para doenças vasculares. Polimorfismos no gene da MTHFR não foram associados ao espessamento da carótida em pacientes turcos com aterosclerose, mas concentrações de homocisteína encontravam-se elevadas (59). Metanálise com mais de 6.000 pacientes não mostrou relação significativa entre o polimorfismo C677T do gene que codifica a enzima MTHFR e doenças cardiovasculares (60).

Alguns autores sugerem que a homocisteína não é fator de risco para a doença vascular em razão de a mutação gênica - uma das principais causas de hiper-homocisteinemia - não estar significativamente associada a essa doença. Uma questão fundamental é saber se os argumentos, criticamente discutidos por Fletcher e Kessling (61), são válidos.

Se o risco do genótipo TT (mutação C677T) deriva do seu efeito sobre a homocisteína, o risco relativo esperado pode ser estimado a partir de dados publicados. Numa metanálise, Brättstrom e cols. (60) constataram que a concentração de homocisteína foi 2,6 μmol/L maior naqueles com o genótipo TT do que naqueles com genótipo CC. Cálculos do tamanho amostral mostraram que, para detectar risco relativo da ordem de 1,10 a 1,15, com um poder de 80% e nível de significância de 5%, 7.800 a 16.300 casos e igual número de controles seriam necessários. Tal tamanho da amostra não foi alcançado em estudos que avaliaram a relação da MTHFR com doença cardiovascular. Assim, a falta de associação significativa entre a mutação C677T em heterozigose do gene que codifica a MTHFR não afasta a participação da homocisteína em doenças cardiovasculares. De fato, o risco relativo de 1,12 associado ao genótipo TT relatado por Brättstrom e cols. (60) concorda com o risco relativo esperado, com base em metanálise de estudos prospectivos conduzida por Ueland e cols. (62).

Outro assunto que tem gerado dúvidas é a grande diferença na força de associação entre o genótipo TT e doenças cardiovasculares encontrada quando se comparam vários estudos. Parte de tal diferença pode ser atribuída ao estado nutricional variável das populações, uma vez que indivíduos TT desenvolvem elevadas concentrações de homocisteína no plasma somente na condição de deficiência de ácido fólico (63). Em alguns estudos clínicos sobre a MTHFR, concentrações de folato e homocisteína não são determinadas (61). Em contraste, em estudo em homens portadores de doenças cardiovasculares, reduzidas concentrações de colesterol e ácido fólico, o genótipo TT foi preditivo da extensão da doença arterial coronariana (64).

Outro fator de confusão é a heterogeneidade genética dos casos comparados à população controle. A frequência do alelo T varia de nula, em negros americanos, a 16%, em italianos (61). Desse modo, devido à interação genética ou nutricional, o polimorfismo C677T da MTHFR pode predizer risco para doença cardiovascular somente em certos grupos étnicos.

Recentemente, foi identificada uma nova mutação no éxon 11 do gene da MTHFR, a mutação G1793A, que resulta na substituição do aminoácido arginina por glutamina (65). Estudo conduzido com 83 indivíduos brasileiros portadores de diabetes melito tipo 2 mostrou que a frequência alélica para a mutação G1793A foi 3,01%; portadores de alelos mutantes homozigóticos não foram detectados. Os autores ressaltam que indivíduos com genótipo heterozigoto para a mutação G1793A mostraram valores limítrofes ou baixos de ácido fólico e de concentrações de vitamina B12, em comparação com os indivíduos com genótipo normal. Hiper-homocisteinemia e deficiência de vitaminas apresentadas por indivíduos diabéticos tipo 2, com genótipo heterozigoto para a mutação G1793A no gene MTHFR, atingiram valores normais pela suplementação diária com 1 mg de ácido fólico/dia (66). Em estudo envolvendo 89 pacientes com insuficiência renal crônica em diálise, somente cinco deles (5,62%) apresentaram a mutação G1793A e hiper-homocisteinemia e os autores concluíram não haver influência dos polimorfismos sobre as concentrações de homocisteína. Importante ressaltar que os pacientes, devido à doença renal, recebiam suplementação de rotina com vitaminas, incluindo o ácido fólico (67).

A descoberta da mutação G1793A e de novas mutações nos genes da MTHFR, CβS e MS são de grande importância clínica. Investigações adicionais sobre a frequência dessas mutações em diferentes populações e sobre a interação desses polimorfismos com mutações já descritas, com o metabolismo do ácido fólico e com o desenvolvimento da hiper-homocisteinemia, podem auxiliar no melhor entendimento do complexo sistema que envolve o metabolismo do ácido fólico.

 

HIPER-HOMOCISTEINEMIA E VITAMINAS DO COMPLEXO B

Os efeitos da nutrição (vitaminas do complexo B), medicamentos (metotrexato e anticonvulsivantes), condições patológicas (doença renal, hipotireoidismo) e outras doenças sobre as concentrações plasmáticas de homocisteína têm sido bem documentados (36).

Algumas vitaminas funcionam como cofatores e substratos no metabolismo da metionina e homocisteína. O ácido fólico e a cianocobalamina (B12) regulam a via metabólica catalisada pela enzima MTHFR e MS, respectivamente, enquanto a piridoxina (B6) é um cofator da CβS. Um grande número de estudos tem demonstrado correlação inversa entre as concentrações plasmáticas ou séricas de homocisteína com ácido fólico, vitamina B12 e vitamina B6 (27,36,43,66).

O estado nutricional, isolado ou em associação com alguns fatores genéticos, assim como a MTHFR termolábil, causa várias formas de hiper-homocisteinemia (20,35). Para o tratamento da hiper-homocisteinemia é importante identificar a base de sua etiologia e a severidade do(s) defeito(s) genético(s). O método preferido para o tratamento da hiper-homocisteinemia genética é a ativação da atividade da enzima mutante com o cofator ou o precursor do cofator. Essa prática não corrige a hiper-homocisteinemia, mas a suplementação com doses farmacológicas de betaína ou de ácido fólico poderiam ser utilizadas como alternativa para melhorar o turnover da homocisteína (19).

Na presença da mutação da MTHFR termolábil, quantidades de ácido fólico e vitamina B12, acima das recomendações nutricionais (69), têm sido sugeridas para regular as concentrações de homocisteína e potencialmente reduzir o risco de doenças vasculares (22,66).

Desse modo, a suplementação com ácido fólico, vitamina B12 e, em alguns casos, com a vitamina B6, acima das concentrações séricas de normalidade poderia ser efetiva na redução da hiper-homocisteinemia moderada (19). Entretanto, o ácido fólico, a vitamina B12 e a vitamina B6 diferem quanto ao seu potencial para influenciar as concentrações plasmáticas de homocisteína. A vitamina B6, quando oferecida isoladamente, não tem apresentado efeito na redução das concentrações de homocisteína (42). Em indivíduos do sexo masculino com concentrações elevadas de homocisteína, a suplementação com vitamina B12 (acima de 400 μg/dia) resultou em diminuição de 15% nas concentrações iniciais de homocisteína. Ressalta-se que, entre as vitaminas citadas, o ácido fólico apresenta papel fundamental na redução das concentrações plasmáticas de homocisteína. A suplementação com ácido fólico isolado, na quantidade de 0,65 mg/dia, promoveu redução de 42% nas concentrações plasmáticas de homocisteína (68).

A ingestão média diária recomendada de ácido fólico e vitamina B12 para indivíduos saudáveis, de ambos os sexos, de 14 a > 70 anos, é de 400 μg/dia e 2,4 μg/dia, respectivamente (69).

A suplementação isolada com ácido fólico, nas doses de 0,2 a 15 mg/dia, pode diminuir as concentrações de homocisteína plasmática sem toxicidade aparente (60).

Em metanálise (n = 20.669 indivíduos), sugeriu-se que a redução de 3 μmol/L nas concentrações basais de homocisteína, por meio da suplementação com ácido fólico na quantidade de 0,8 mg/dia, poderia reduzir o risco de doença isquêmica do coração em 16% (11% a 20%), trombose venosa em 25% (8% a 38%) e derrame em 24% (15% a 33%) (46).

Estudos com suplementação de ácido fólico em doses de 0,5 a 2 mg/dia, por um período de três a quatro semanas, evidenciam que maiores reduções nas concentrações plasmáticas de homocisteína são observadas em indivíduos com genótipo homozigoto mutante para o polimorfismo C677T quando comparados aos indivíduos homozigotos normais ou heterozigotos (22,70).

A ingestão adequada de ácido fólico é sugerida para indivíduos com mutação no gene que codifica a MTHFR, mesmo na ausência da deficiência clínica dessa vitamina, com a finalidade de regular as concentrações plasmáticas de homocisteína e, potencialmente, reduzir o risco para doenças vasculares.

A frequência da suplementação com ácido fólico pode influenciar as concentrações de homocisteína. A suplementação diária com ácido fólico na quantidade de 250 μg foi mais efetiva na redução das concentrações plasmáticas de homocisteína do que uma dose dupla (500 μg) oferecida em dias alternados (71). O Food and Nutrition Board do Institute of Medicine (69) tem recomendado limite máximo de 1 mg/dia de ácido fólico, sugerindo que doses maiores poderiam mascarar sinais de deficiência de vitamina B12 em alguns indivíduos.

Hiper-homocisteinemia foi diagnosticada em 27,7% dos pacientes com diabetes melito tipo 2, deficiência de ácido fólico em 15,6%, e, de vitamina B12, deficiência de 7,23%. Homocisteína plasmática foi inversamente correlacionada às concentrações de ácido fólico (r = -0,27, p = 0,01) e de vitamina B12 (r = -0,21, p = 0,05). A hiper-homocisteinemia foi corrigida na totalidade dos indivíduos com diferentes genótipos para as mutações C677T, A1298C e G1793A do gene da MTHFR após três meses de suplementação com 1 mg de ácido fólico/dia (22).

O efeito do ácido fólico na redução das concentrações de homocisteína pode ser explicado bioquimicamente. No metabolismo da homocisteína, as vitaminas B6 e B12 atuam como coenzimas e, assim, não são utilizadas em excesso durante a reação na qual elas estão envolvidas. O ácido fólico, entretanto, funciona como um doador do grupo metil na reação de remetilação e é utilizado em quantidades ascendentes até que seja convertido em 5-metiltetra-hidrofolato. Durante a reação de remetilação, o grupo metil do 5-metiltetra-hidrofolato é transferido para a homocisteína pela vitamina B12 para, posteriormente, formar a metionina. Por essa razão, o ácido fólico age como fator limitante para tal reação, e a ausência desse doador do grupo metil não pode ser compensada pela vitamina B12. Esta é estocada em quantidades suficientes no organismo, e sua deficiência não é habitual - exceto em indivíduos com deficiência de fator intrínseco e em vegetarianos. Dessa forma, a vitamina B12 tem sido considerada menor determinante das concentrações plasmáticas de homocisteína do que o ácido fólico (72).

Por outro lado, em indivíduos com concentrações de vitamina B12 abaixo da normalidade, a resposta máxima à suplementação de ácido fólico não pode ser alcançada com êxito, a menos que a vitamina B12 seja oferecida concomitantemente (73). Indivíduos homozigotos para a mutação C677T do gene da MTHFR exibiram menores concentrações plasmáticas de vitamina B12, quando comparados aos indivíduos com demais genótipos (74).

A relação causal aparente entre genótipo e concentrações plasmáticas de ácido fólico indica que, em indivíduos com concentrações plasmáticas elevadas de homocisteína, as concentrações de ácido fólico reduzidas não são atribuídas necessariamente à ingestão dietética insuficiente dessa vitamina, mas, ao menos em parte, deve ser resultado direto da atividade reduzida da MTHFR termolábil.

Dessa forma, o tratamento da hiper-homocisteinemia varia de acordo com a causa subjacente. A normalização das concentrações plasmáticas de homocisteína ocorre, em média, dentro de quatro a seis semanas após o início do tratamento. Sugere-se que a suplementação não ultrapasse o limite máximo tolerável das vitaminas sugerido pelas Dietary Reference Intakes (DRI's) do Food and Nutrition Board do Institute of Medicine (69). O tratamento é barato e seguro, porém, as doses mínimas efetivas de ácido fólico e vitaminas B12 e B6 ainda não foram estabelecidas.

 

CONCLUSÕES

A associação entre hiper-homocisteinemia e doenças vasculares tem sido consistentemente demonstrada, sendo a homocisteína apontada como fator de risco independente. Concentrações elevadas de homocisteína inibem os mecanismos anticoagulantes do endotélio vascular e aumentam a formação de radicais livres favorecendo eventos vasculares.

As várias formas de hiper-homocisteinemia são causadas por defeitos genéticos ou não genéticos, ou pela combinação de ambos os fatores. Quanto aos defeitos genéticos, mutações em enzimas chaves do metabolismo da homocisteína foram descritas, sendo que muitos indivíduos apresentam maiores concentrações plasmáticas de homocisteína e menores concentrações de vitaminas do complexo B (ácido fólico, B12 e B6).

O estado nutricional deficiente em ácido fólico, B12 e B6 (defeitos não genéticos) é a causa mais comum da hiper-homocisteinemia moderada. Desse modo, estimular o consumo de alimentos fontes dessas vitaminas do complexo B constitui um método simples, eficaz e econômico na prevenção da hiper-homocisteinemia, podendo contribuir para a redução dos riscos de doenças vasculares. Outra forma terapêutica possível é fundamentada na suplementação com cápsulas ou comprimidos contendo ácido fólico isolado ou em associação com vitaminas B12 e B6.

A complexa interação entre polimorfismos genéticos e deficiências de vitaminas do complexo B ainda é foco de extensa investigação. O conhecimento do mapa de predisposições genéticas de cada indivíduo permitirá ajustar seu estilo de vida ao seu genoma e, assim, reduzir o risco de doenças - entre elas, as vasculares. Para tanto, há ainda necessidade de realização de estudos randomizados e controlados, envolvendo maiores casuísticas.

Declaração: os autores declaram não haver conflitos de interesse científico neste estudo.

 

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Correspondência para:
Helio Vannucchi
Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, USP
Av. Bandeirantes, 3.900
14049-900 - Ribeirão Preto, SP, Brasil
hvannucc@fmrp.usp.br

Recebido em 25/Mar/2009
Aceito em 28/Mai/2009

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