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Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia

On-line version ISSN 1677-9487

Arq Bras Endocrinol Metab vol.58 no.5 São Paulo July 2014

http://dx.doi.org/10.1590/0004-2730000003388 

Consenso

Recomendações da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM) para o diagnóstico e tratamento da hipovitaminose D

Sergio Setsuo Maeda 1  

Victoria Z. C. Borba 2  

Marília Brasilio Rodrigues Camargo 1  

Dalisbor Marcelo Weber Silva 3  

João Lindolfo Cunha Borges 4  

Francisco Bandeira 5  

Marise Lazaretti-Castro 1  

1Disciplina de Endocrinologia, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina (Unifesp/EPM), São Paulo, SP, Brasil

2Departamento de Clínica Médica, Universidade Federal do Paraná (UFPR), Curitiba, PR, Brasil

3Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina da Univille, Joinville, SC, Brasil

4Disciplina de Endocrinologia, Universidade Católica de Brasília (UCB), Brasília, DF, Brasil

5Disciplina de Endocrinologia, Hospital Agamenon Magalhães, Universidade de Pernambuco (UPE), Escola de Medicina, Recife, PE, Brasil

RESUMO

Objetivo

Apresentar uma atualização sobre o diagnóstico e tratamento da hipovitaminose D baseada nas mais recentes evidências científicas.

Materiais e métodos

O Departamento de Metabolismo Ósseo e Mineral da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM) foi convidado a conceber um documento seguindo as normas do Programa Diretrizes da Associação Médica Brasileira (AMB). A busca dos dados foi realizada por meio do PubMed, Lilacs e SciELO e foi feita uma classificação das evidências em níveis de recomendação, de acordo com a força científica por tipo de estudo.

Conclusão

Foi apresentada uma atualização científica a respeito da hipovitaminose D que servirá de base para o diagnóstico e tratamento dessa condição no Brasil.

Palavras-Chave: Vitamina D; colecalciferol; PTH; osteoporose; deficiência; insuficiência; diagnóstico; tratamento

INTRODUÇÃO

A hipovitaminose D é altamente prevalente e constitui um problema de saúde pública em todo o mundo. Estudos mostram uma elevada prevalência dessa doença em várias regiões geográficas, incluindo o Brasil. Pode acometer mais de 90% dos indivíduos, dependendo da população estudada (1).

A vitamina D é essencial em funções relacionadas ao metabolismo ósseo, porém parece também estar relacionada na fisiopatogênese de diversas doenças. Em crianças, a deficiência de vitamina D leva ao retardo do crescimento e ao raquitismo. Em adultos, a hipovitaminose D leva à osteomalácia, ao hiperparatiroidismo secundário e, consequentemente, ao aumento da reabsorção óssea, favorecendo a perda de massa óssea e o desenvolvimento de osteopenia e osteoporose. Fraqueza muscular também pode ocorrer, o que contribui para elevar ainda mais o risco de quedas e de fraturas ósseas em pacientes com baixa massa óssea (2,3).

O diagnóstico correto dessa condição e a identificação de fatores de melhora ou piora podem colaborar para a elaboração de estratégias mais eficazes para o tratamento das populações de risco, como idosos e mulheres na pós-menopausa.

Este documento representa os esforços do Departamento de Metabolismo Ósseo da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM) no desenvolvimento de recomendações baseadas em evidências disponíveis na literatura científica para o diagnóstico e tratamento dessa condição. O objetivo deste documento é responder perguntas de questionamentos diários para ser um guia para o endocrinologista e o clínico dentro da realidade brasileira.

MATERIAIS E MÉTODOS

A elaboração desta diretriz foi incentivada pela SBEM dentro do seu programa de Guias Práticos. O modelo seguido foi nos moldes do Programa Diretrizes da Associação Médica Brasileira (AMB) e do Conselho Federal de Medicina (CFM). Após a escolha dos participantes com reconhecida atuação e autoria de artigos na área, elaboraram-se as questões clínicas a serem respondidas.

A busca das publicações foi feita nas bases MedLine- PubMed, SciELO-Lilacs. Para classificação do grau de recomendação ou força de evidência do trabalho, utilizou-se a Classificação de Oxford (4,5), que avalia o desenho do estudo utilizado e considera a melhor evidência disponível para cada questão.

Os graus de recomendação e força de evidência foram relatados da seguinte maneira:

  1. estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência.

  2. estudos experimentais ou observacionais de menor consistência.

  3. relatos de casos (estudos não controlados).

  4. opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais.

DEFINIÇÃO E FISIOLOGIA

1. O que é a vitamina D: nutriente ou pré-hormônio?

Embora seja denominada vitamina, conceitualmente se trata de um pré-hormônio. Juntamente com o paratormônio (PTH), ambos atuam como importantes reguladores da homeostase do cálcio e do metabolismo ósseo.

A vitamina D pode ser obtida a partir de fontes alimentares, por exemplo, óleo de fígado de bacalhau e peixes gordurosos (salmão, atum, cavala), ou por meio da síntese cutânea endógena, que representa a principal fonte dessa “vitamina” para a maioria dos seres humanos (2,3,6,7) (A). A tabela 1 mostra algumas fontes alimentares de vitamina D (3).

Tabela 1 Fontes alimentares de vitamina D 

Alimento Porção Conteúdo de vitamina D por porção
Salmão selvagem 100 g ~ 600-1.000 UI de vitamina D3
Salmão de criação 100 g ~ 100-250 UI de vitamina D3
Sardinha em conserva 100 g ~ 300 UI de vitamina D3
Cavala em conserva 100 g ~ 250 UI de vitamina D3
Atum em conserva 100 g ~ 230 UI de vitamina D3
Óleo de fígado de bacalhau 5 mL ~ 400-1.000 UI de vitamina D3
Gema de ovo 1 unidade ~ 20 UI de vitamina D3
Cogumelos frescos 100 g ~ 100 UI de vitamina D2
Cogumelos secos ao sol 100 g ~ 1.600 UI de vitamina D2

Adaptada da referência 3.

A vitamina D pode ser encontrada sob as formas de ergocalciferol ou vitamina D2 e de colecalciferol ou vitamina D3 (8). A vitamina D2 pode ser obtida a partir de leveduras e plantas, sendo produzida para uso comercial, por meio da irradiação do ergosterol presente em cogumelos (8) (D).

Na pele, o precursor é o 7-de-hidrocolesterol (7-DHC) (8,9). Durante a exposição solar, os fótons UVB (ultravioleta B, 290-315 nm) penetram na epiderme e produzem uma fragmentação fotoquímica para originar o pré-colecalciferol. Segue-se uma isomerização dependente da temperatura, que converte esse intermediário em vitamina D (ou colecalciferol) (Figura 1).

Figura 1 Fotobiossíntese de vitamina D. 

O colecalciferol é transportado para o fígado pela DBP (proteína ligadora da vitamina D). No fígado ocorre uma hidroxilação do carbono 25 (CYP27B1) com a formação de 25 hidroxivitamina D (25(OH)D), por um processo que não é estritamente regulado, já que ocorre sem controle, e que depende da combinação de suprimentos cutâneos e dietéticos da vitamina D (8).

Depois da etapa hepática, a 25(OH)D é transportada para os rins pela DBP, onde ocorre a conversão em calcitriol ou 1,25 diidroxi-vitamina D [1,25(OH)2D] (Figura 1). Este é o metabólito mais ativo e é responsável por estimular a absorção de cálcio e fosfato pelo intestino. A hidroxilação no rim é estimulada pelo PTH e suprimida pelo fósforo e pelo FGF-23. A produção de calcitriol é controlada estreitamente por retrorregulação, de modo a influenciar sua própria síntese pela diminuição da atividade da 1α-hidroxilase. Ainda é responsável por acelerar sua inativação pela conversão da 25(OH)D em 24,25(OH)2D. Esse mecanismo reflete uma ação direta da 1,25(OH)2D nos rins, porém ainda há uma ação inibitória sobre a produção de PTH nas paratiroides (8,9). A 1α-hidroxilase também pode ser encontrada em outras células e tecidos, tais como pele, próstata, mama, intestino, pulmão, célula β pancreática, monócito e células da paratiroide. A 1,25(OH)2D também pode ser sintetizada localmente por essas células e tecidos (8,9) (D).

O receptor da vitamina D (VDR) pertence à superfamília dos receptores nucleares dos fatores reguladores da transcrição dos hormônios esteroides, ácido retinoico, hormônio tiroidiano e vitamina D. Após a ligação da 1,25(OH)2D com o VDR, este interage com o receptor do ácido retinoico, formando um complexo heterodimérico (RXR-VDR) que, por sua vez, se liga a sequências específicas do DNA, conhecidas como elemento responsivo à vitamina D (VDRE) (10,11). Os principais órgãos-alvo para a 1,25(OH)2D são o intestino, o osso, as glândulas paratiroides e o rim. Entretanto, a presença de seus receptores foi demonstrada em vários outros tecidos (10,11) (D).

2. Quais são seus efeitos sobre o metabolismo ósseo?

As ações mais conhecidas e estudadas da vitamina D estão relacionadas ao metabolismo ósseo, onde seu papel é crucial. Ela participa da absorção intestinal do cálcio, função muscular, modulação da secreção de PTH e função das células ósseas.

As células da paratiroide expressam a enzima 1α-hidroxilase e podem sintetizar a forma ativa, a 1,25(OH)2D intracelularmente, a partir do pool sérico de 25(OH)D (12) (B). Em situações de hipovitaminose D, a menor síntese intracelular leva a hiperparatiroidismo secundário que está associado a um aumento da reabsorção óssea (2,13-16) (B), apesar de os valores circulantes de 1,25(OH)2D estarem geralmente normais. Existe correlação inversa entre PTH e 25(OH)D, descrita em crianças (17) e idosos (2). Diversos valores de corte da 25(OH)D para normalização do PTH foram publicados, e a maioria se concentra entre 28 e 40 ng/mL (70 a 100 nmol/L) (2,18-23) (C). Outras causas de hiperparatiroidismo secundário também devem ser investigadas, como a insuficiência renal crônica (clearance de creatinina abaixo de 60 ml/min), doença de Paget, síndrome da fome óssea e as síndromes de má-absorção de cálcio e vitamina D (24).

A absorção de cálcio pelo intestino é dependente da ação da vitamina D ativa no duodeno, por meio de um processo saturável transcelular, cujo estímulo leva à síntese de proteínas como a calbindina-D9k (CaBP-9k) e o canal apical epitelial TRPV6 (13,14) (D). Entretanto, há evidências de que o transporte não saturável que ocorre com parte da absorção de cálcio no íleo humano também tem influência da vitamina D (25). No estudo de Heaney e cols., indivíduos com 25(OH)D de 35 ng/mL tiveram uma absorção maior que aqueles com 25 ng/mL (26) (B). Recentemente, observou-se incremento da absorção de cálcio com o aumento da dose de vitamina D3 ou concentração sérica de 25(OH)D, porém não há evidência de qual seria o valor mínimo de 25(OH)D que garantiria a absorção do cálcio pelo intestino no intervalo entre 16 a 52 ng/mL avaliado pelo estudo (27).

Estudos populacionais correlacionaram positivamente a concentração de vitamina D com a massa óssea, principalmente a do quadril, porém com diferentes limiares da concentração de 25(OH)D que variaram entre 12 a 36 ng/mL (30-90 nmol/L) (28-30) (C).

O tecido muscular expressa receptores de vitamina D (13) e, clinicamente, observa-se quadro de fraqueza muscular e miopatia em pacientes com deficiência grave de vitamina D. Dhesi e cols. observaram que o número de quedas é maior em idosos com deficiência de vitamina D (31) (C). A administração de 800 UI de colecalciferol por 12 semanas conseguiu diminuir o número de quedas em 49% dos idosos (32) (B). O uso de colecalciferol está associado à prevenção de quedas em idosos com hipovitaminose D, mas não em idosos com valores séricos suficientes (33) (B).

Em uma meta-análise dos principais estudos de intervenção para osteoporose, Bischoff-Ferrari e cols. apontaram novamente valores de concentração sérica de 25(OH)D acima de 30 ng/mL (75 nmol/L) como os mais benéficos para a saúde em geral (A). A saúde óssea, aqui representada por uma melhor densidade mineral óssea (DMO) e redução do risco de quedas e fraturas osteoporóticas, de fêmur e não vertebrais, parece ser beneficiada por concentrações séricas de 25(OH)D a partir de 30 ng/mL (75 nmol/L), sugerindo-se concentrações próximas de 36 ng/mL (90 nmol/L) como as mais vantajosas (34-36). Os mesmos valores de 25(OH)D parecem beneficiar a força muscular de membros inferiores, que foi avaliada pelo teste da caminhada, ou seja, o indivíduo é avaliado quanto ao tempo que necessita para caminhar uma distância equivalente a 8 passos. Indivíduos com concentrações de 25(OH)D entre 36 e 40 ng/mL (90 e 100 nmol/L) parecem desempenhar o teste de forma mais veloz. As evidências sugerem também que valores mais elevados de 25(OH)D se associam com um menor risco de câncer colorretal e de doença periodontal (36) (A).

Em relação ao tecido ósseo, evidências sugerem que a 1,25(OH)2D estimule a mineralização por um processo indireto que ocorre com o aumento da absorção intestinal dos minerais, que serão incorporados na matriz óssea. O calcitriol em concentrações fisiológicas promove a mobilização do cálcio para o osso, ao passo que a administração de grandes doses gera remodelação óssea excessiva. Os osteoblastos possuem receptor para 1,25(OH)2D. Esse hormônio modula a expressão gênica de fosfatase alcalina e osteocalcina. Portanto, no processo de remodelação óssea, a 1,25(OH)2D é essencial tanto para a formação quanto para a reabsorção óssea (37).

Priemel e cols. avaliaram 675 biópsias ósseas e correlacionaram os achados de histomorfometria com a concentração sérica de 25(OH)D. A presença de defeitos da mineralização óssea somente foi encontrada em indivíduos com concentração sérica abaixo de 30 ng/mL (75 nmol/L) (38) (B).

O papel da vitamina D em desfechos não ósseos, tais como mortalidade, risco cardiovascular, câncer, doenças autoimunes, ainda é motivo de controvérsia (39,40).

DIAGNÓSTICO

3. Como definir hipovitaminose D?

Há o consenso de que a 25(OH)D (calcidiol) é o metabólito mais abundante e o melhor indicador para a avaliação do status de vitamina D (A), classificando-se os indivíduos como: deficientes, insuficientes ou suficientes em vitamina D (3,6,41,42). Em contrapartida, não há um consenso quanto ao valor de corte para a definição de “suficiência em vitamina D” (6,43,44).

Os valores discutidos na literatura médica, baseados em estudos populacionais com ênfase na homeostase do cálcio e na saúde óssea, variam de 20 a 32 ng/mL (50 a 80 nmol/L) (26,43-47). Vários especialistas concordam que, para correção do hiperparatiroidismo secundário, redução do risco de quedas e fraturas e a máxima absorção de cálcio, o melhor ponto de corte de 25(OH)D é de 30 ng/mL (75 nmol/L) (6,41,46). Dessa maneira, concentrações séricas abaixo de 20 ng/mL (50 nmol/L) são classificadas como deficiência, entre 20 e 29 ng/mL (50 e 74 nmol/L) como insuficiência e entre 30 e 100 ng/mL (75 e 250 nmol/L) como suficiência. Portanto, concentrações séricas de 25(OH)D abaixo de 30 ng/mL (75 nmol/L) são consideradas por muitos como hipovitaminose D (3,41-43,48,49). Esses valores foram reconhecidos pela diretriz da Endocrine Society (41), porém diferem daqueles aceitos (20 ng/mL) pelo Institute of Medicine (IOM) (50) (B). Na população geral, não há evidência de benefício na mensuração da 25(OH)D devido ao alto custo, porém, segundo a Endocrine Society, para alcançar a melhor saúde óssea, é recomendável a suplementação de crianças até 1 ano com pelo menos 400 UI/dia; entre 1 e 70 anos, pelo menos 600 UI/dia, enquanto, acima dos 70 anos, 800 UI/dia (41).

4. Quais as implicações metodológicas para as determinações plasmáticas da 25(OH)D?

A concentração sérica de 25(OH)D circulante é o melhor método para se avaliar a vitamina D. Apesar disso, existem controvérsias em relação ao melhor método para a avaliação da 25(OH)D. Alguns fatores devem ser considerados quando se avaliam os níveis dessa vitamina, como a falta de um controle regulatório fisiológico preciso (feedback), a variabilidade dos métodos e padrões, a inclusão de metabólitos contaminantes na análise, entre outros. O radioimunoensaio (RIA) utilizado no passado subestimava os níveis de 25(OH)D quando os níveis dominantes eram de 25(OH)D2, substituído por imunoensaios automatizados quimioluminescentes que tendem a ter resultados mais elevados, ou ensaios imunoenzimáticos que medem a 25(OH)D total, combinação da vitamina D2 (25(OH)D2) e vitamina D3 (25(OH)D3) (51) (B).

Os métodos que não empregam detecção imunológica direta são a cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) acoplada à espectrometria de massa (LC-MS), que podem distinguir níveis individuais de 25(OH)D2 e 25(OH)D3 e são considerados o padrão-ouro de avaliação, utilizados como referência (52) (B). Tanto a 1,25(OH)2D como a 25(OH)D circulam predominantemente ligadas a proteínas e podem ser mensuradas. Entretanto, para avaliar o status de vitamina D, utiliza-se a medida do nível sérico total da 25(OH)D, incluindo ambas as formas D3 e D2. Seus resultados podem ser expressos em nanograma por mililitro (ng/mL) ou nanomol por litro (nmol/L). Basta multiplicar o valor expresso em ng/mL por 2,5 para obter o correspondente em nmol/L. Os métodos automatizados permitem o uso em rotinas clínicas, são rápidos e apresentam níveis de 25(OH)D2 e 25(OH)D3 em conjunto, enquanto métodos de LC-MS podem distinguir entre 25(OH)D2 e 25(OH)D3, sendo úteis, portanto, na avaliação da efetividade da suplementação de D2versus D3 endógena. Esses métodos cromatográficos, embora mais precisos, são mais trabalhosos e mais caros (53) (B).

A acurácia das medidas varia amplamente entre os laboratórios e entre os diferentes ensaios e, mesmo com amostras idênticas, essa variação pode atingir até 17 ng/mL (53). O imunoensaio requer o desenvolvimento de anticorpos seletivos para 25(OH)D2 e 25(OH)D3 que preferencialmente não tenham reação cruzada com nenhum outro metabólito. Podem ocorrer, ainda, efeitos da matrix, que são componentes endógenos que modificam a ligação do anticorpo a 25(OH)D do material a ser analisado. Metabólitos com menor potencial fisiológico acabam sendo incluídos na quantificação, como o 3-epímero da 25(OH)D, que pode corresponder até a 5% da 25(OH)D total. Como apresenta peso molecular idêntico a 25(OH)D, não é separado pela LC-MS. Finalmente, a 24,25 di-hidroxivitamina D (24,25(OH)2D), considerado um metabólito inativo, chega a corresponder a até 20% do total da 25(OH)D medida, sendo que alguns ensaios apresentam 100% de reação cruzada (51,54).

O uso de um valor de corte padrão para avaliar o status de vitamina D é problemático se aplicado para todos os laboratórios e todos os métodos, considerando que existem ainda diferenças na extração da vitamina D de sua proteína ligadora, medida cruzada de 25(OH)D2, 25(OH)D3 e outros metabólitos além da falta de padronização (52,53) e, por esse motivo, foram criadas ferramentas de controle de qualidade como o DEQAS (International Vitamin D External Quality Assessment Scheme) na tentativa de diminuir essas variações na análise dos dados (55).

Os métodos mais utilizados atualmente são ensaios competitivos baseados em anticorpos específicos e marcadores não radioativos. Procura-se a melhoria na comparabilidade entre os resultados obtidos com diferentes metodologias. Qualquer que seja o método empregado é fundamental uma definição precisa da faixa de normalidade (56). Ressalta-se também que a variabilidade intraindivíduo pode ser de 12,1 a 40,3% (57).

As condições clínicas que interferem nos níveis séricos de 25(OH)D são altamente dependentes de fatores ambientais e do estilo de vida, particularmente da exposição aos raios UVB. Polimorfismos no gene da CYP27B1, que codifica a 1α-hidroxilase, mostraram forte correlação com variações nas concentrações da 25(OH)D. A DBP (Vitamin D Binding Protein) é o principal transportador de metabólitos da vitamina D, sendo seu fenótipo preditor de concentrações séricas da 25(OH)D. Certos polimorfismos podem ser mais eficientes na ligação, ativação e metabolismo da vitamina D e então interferir em seus níveis circulantes. Polimorfismos genéticos são grandes contribuintes na heterogeneidade nas manifestações clínicas da hipovitaminose D, especialmente entre os grupos raciais (51,58) (B).

EPIDEMIOLOGIA

5. Quais são as populações de risco para a hipovitaminose D? Qual é a prevalência no Brasil?

O Departamento de Metabolismo Ósseo e Mineral da SBEM está de acordo com as diretrizes publicadas pela Endocrine Society, que não recomenda a avaliação da 25OHD para a população geral considerando-se o custo dessa mensuração. Recomenda-se a avaliação laboratorial em indivíduos com risco para a hipovitaminose D ou naqueles para cuja situação clínica seja relevante. Os candidatos à mensuração seriam: pacientes com quadro de raquitismo ou osteomalácia, portadores de osteoporose, idosos com história de quedas e fraturas, obesos, grávidas e lactentes, pacientes com síndromes de má-absorção (fibrose cística, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, cirurgia bariátrica), insuficiência renal ou hepática, hiperparatiroidismo, medicações que interfiram no metabolismo da vitamina D (anticonvulsivantes, glicocorticoides, antifúngicos, antirretrovirais, colestiramina, orlistat), doenças granulomatosas e linfomas (41,59) (A). É útil também na avaliação da suspeita de casos de intoxicação por vitamina D.

Além disso, é importante ressaltar que toda a condição que limite a exposição solar pode potencialmente causar hipovitaminose D e podem ser acrescentados à lista indivíduos em regime de fotoproteção (60) (D) e usuários de vestimenta religiosa (véu, burca, paramentos, batina) (61-63) (C).

A hipovitaminose D é um problema de saúde mundial e o Brasil está inserido nesse cenário, apresentando também uma elevada prevalência de hipovitaminose D na população (B). A tabela 2 apresenta alguns dos principais estudos brasileiros e dois multinacionais que incluíram o Brasil, publicados na última década. De forma geral, em várias regiões do Brasil, os estudos indicam valores subótimos de vitamina D, verificando-se alta prevalência de hipovitaminose D em diversas faixas etárias. A maioria dos estudos abordou principalmente idosos e mulheres na pós-menopausa que são populações de risco para osteoporose (C). Entretanto, três estudos envolvendo adolescentes mostraram uma alta prevalência de hipovitaminose D inclusive nessa parcela da população brasileira (64-66). Os fatores que parecem favorecer a presença de concentrações séricas mais elevadas em nossa população são: idade mais jovem (64,67-69), vida na comunidade (70), prática de exercícios físicos ao ar livre (64,71), suplementação oral de vitamina D (72), estação do ano (primavera e verão) (68-73), residir em cidades litorâneas e ensolaradas (74,75) e em latitudes mais baixas (76).

Tabela 2 Prevalência de hipovitaminose D no Brasil 

Autor, ano n População Idade (anos) Média ± DP Local, latitude 25(OH)D (ng/mL) Média ± DP 25(OH)D (ng/mL) Valor de corte Prevalência (%) Vitamina D Ingestão ou suplementação oral
Saraiva, 2005 (73) e 2007 (70) 420     Idosos, > 65 anos     São Paulo, SP 23ºS                             7% com suplementação oral: dose diária 125-1.000 UI    
177 Institucionalizados 125 M e 52 H 76 ± 9   14,4 ± 9,2 < 10 41 4% com suplementação
            < 20 71  
            < 40 99  
  243 Da comunidade 168 M e 75 H 79 ± 6   19,6 ± 11,2 < 10 16 10% com suplementação
            < 20 42  
            < 40 96  
Lips, 2006 (78) 151 Mulheres na pós-menopausa com osteoporose > 41 anos, em acompanhamento ambulatorial 67 Vitória, ES 20ºS 32,4 < 20 15 Valores não mencionados
< 30 42
Maeda, 2007 (68) 121 Voluntários, 17-33 anos, 72 M e 49 H 24 ± 2 São Paulo, SP 23ºS 31,2 ± 13,2 < 28,8   50 Sem suplementação
< 40 75
Silva, 2008 (72) 180 Pacientes ambulatoriais de endocrinologia, 14-91 anos, 165 M e 15 H 58 Belo Horizonte, MG 19ºS 39,6 ± 16,8 < 14   0,8   27% com suplementação oral: doses variadas
< 32 42
Peters, 2008 (64) 136 Adolescentes, 16-20 anos, 72 M e 64 H 18 Indaiatuba, SP 23ºS 29,2 ± 0,8 ≤ 10   0   Ingestão média diária de 140 UI
≤ 30 62
Russo, 2009 (77) 251 Voluntárias na pós-menopausa com baixa massa óssea, 50-85 anos 67 ± 6 Rio de Janeiro, RJ 22ºS 26,0 ± 10,4 < 10 2 Sem suplementação
< 20 27
< 30 67
< 40 92
Kuchuk, 2009 (79) 1.486 Mulheres na pós-menopausa com osteoporose, 50-85 anos - Latitude 15°S-23ºS 28,0 ± 7,6 < 10 0,5 Valores não mencionados
< 20 12,5
< 30 66
Lopes, 2009 (80) 415 Mulheres pós-menopausa com e sem fraturas Sem fratura: 72,1 ± 4,4 Com fratura: 74,6 ± 5,8 São Paulo, SP 23ºS Sem fratura: 20,7 ± 10,7   < 30 Sem fratura: 82,3% Usuárias de suplementação foram excluídas
Com fratura: 16,9 ± 8,2 Com fratura: 93,65%
Maeda, 2010 (71) 99 Praticantes de exercícios físicos, 2 horas semanais de atividade física ao ar livre, 52 M e 47 H 67 ± 6 São Paulo, SP 23ºS 31,6 ± 12,4 < 10   3   7% com suplementação oral: 200-400 UI
< 20 19
Unger, 2010 (67) 603 Voluntários: funcionários e estudantes da USP, 18-80 anos, 485 M e 118 H 47 ± 13 São Paulo, SP 23ºS Mediana pós-inverno: 21,4 < 30 77 Parâmetros não avaliados
Pós-verão: aumento de 10,6
Bandeira, 2010 (74) 93 Mulheres saudáveis na pós-menopausa 65 ± 7 Recife, PE 8ºS 28,8 ± 14,8 < 20 24 Parâmetros não avaliados
Neves, 2012 (75) 91 Idosos com HAS, > 60 anos, 81 M e 10 H 69 ± 7 João Pessoa, PB 7ºS Adequados: 44,8 ± 12,5 < 20   4 Sem suplementação
Inadequados: 24,0 ± 3,5 < 30 33
Santos, 2013 (66) 234 Adolescentes 7-18 anos 13,0 ± 1,9 Curitiba, PR 25º Variou de 20,8 a 22,0 nos tercis estudados < 30 90,6 Sem suplementação
< 20 63,7
Oliveira, 2013 (65) 160 Adolescentes, 15-17 anos, 71 M e 89 H 16 Juiz de Fora, MG 21ºS - ≤ 10 1,3 Ingestão média diária de 88 UI
≤ 30 70,6
Maeda, 2013 (69) 591 Voluntários, 17-100 anos, 388 M e 203 H Institucionalizados: 76,2 ± 9,0 Comunidade: 79,6 ± 5,3 Exercício: 67,6 ± 5,4 Jovens: 23,9 ± 2,8 São Paulo, SP 23ºS Institucionalizados: 15,0 ± 11,9 < 10 19 6% com suplementação oral: 200-400 UI
Comunidade: 19,8 ± 11,0 < 20 47
Exercício: 31,5 ± 12,4 < 30 73
Jovens: 34,5 ± 14,0
Arantes, 2013 (76) 1.933 Mulheres na pós-menopausa com baixa massa óssea, 60-85 anos 67 ± 5 Latitude 8°S-33°S 27,2 ± 8,4 ≤ 30 68,3 Parâmetros não avaliados
Martini, 2013 (81) 636 Adolescentes, adultos e idosos - São Paulo, SP 23ºS H: 16,7 < 20 - Ingestão variou de 108 a 140 UI/d
M: 19,2
Cabral, 2013 (82) 284 Homens, avaliado fototipo de pele 69,4 ± 6,5 Recife, PE 8ºS 28,0 ± 13,6 < 20   31,5   2,5% tomavam suplementos
< 30 66,7

TRATAMENTO

6. Como tratar hipovitaminose D em pacientes com risco para deficiência?

As evidências atuais não suportam o conceito de suplementação generalizada da população (41) (A). Como a adequação de vitamina D em nosso meio possui íntima dependência da sua produção cutânea secundária à exposição solar, indivíduos com baixa insolação constituem-se a principal população de deficientes. Portanto, um inquérito simples poderá trazer informações importantes sobre a probabilidade de deficiência de vitamina D de determinado indivíduo.

A complementação das necessidades diárias, assim como o tratamento da deficiência, deve ser realizada para indivíduos com risco para hipovitaminose D (ler Epidemiologia) e naqueles com contraindicação clínica para exposição solar, como no câncer de pele, transplantados ou no lúpus eritematoso sistêmico (A).

Em nosso meio, a forma mais disponível de vitamina D para tratamento e suplementação é o colecalciferol ou vitamina D3 e este é o metabólito que tem se mostrado mais efetivo (Apêndice 1). O ergocalciferol ou vitamina D2 também pode ser usado como suplemento, entretanto os estudos mostram que, por sua meia-vida ser um pouco inferior à D3, a posologia deva ser preferencialmente diária (83). Além disso, alguns métodos laboratoriais que dosam 25(OH)D reconhecem apenas a 25(OH)D3, o que pode trazer problemas no controle dos níveis plasmáticos quando se faz a suplementação com vitamina D2. Portanto, embora a suplementação e o tratamento possam ser feitos com ambos os metabólitos da vitamina D, deve-se dar preferência para a vitamina D3 pelas vantagens sobre a manutenção de concentrações mais estáveis.

As doses para tratamento variam de acordo com o grau de deficiência e com a meta a ser atingida. Aparentemente, concentrações de 25(OH)D superiores a 12 ng/mL seriam suficientes para se evitar o raquitismo e a osteomalácia, assim como para normalizar a absorção intestinal de cálcio (84,85). Entretanto, para reduzir fraturas, concentrações acima de 24 ng/mL são necessárias (86), enquanto, para evitar o desenvolvimento de hiperparatiroidismo secundário, concentrações acima de 30 ng/mL são desejáveis (69). Portanto, especialmente durante o tratamento da osteoporose, recomenda-se que a 25(OH)D plasmática esteja acima de 30 ng/mL.

Como regra prática pode se predizer que, para cada 100 UI suplementadas, um aumento de 0,7 a 1,0 ng/mL nas concentrações de 25(OH)D é conquistado (41). Entretanto, outros trabalhos mostram que essa curva de dose-resposta pode não ser linear.

Em um trabalho desenvolvido no Brasil em uma população institucionalizada com alta prevalência de hipovitaminose (40,4% com 25(OH)D < 20 ng/mL), a suplementação com 7.000 UI/semana de colecalciferol, que corresponderia a 1.000 UI/dia, produziu uma elevação média de 7,5 ng/mL nas concentrações de 25(OH)D após três meses (87) e essa elevação atingiu um platô por volta de seis semanas. Entretanto, como já reconhecido por outros autores, esse aumento foi mais evidente naqueles indivíduos com valores iniciais mais baixos (< 20 ng/mL), cujo incremento médio foi de 10,3 ng/mL ao final dos três meses de tratamento, enquanto aqueles que se encontravam com concentrações de 25(OH)D acima de 20 ng/mL elevaram, em média, apenas 5,18 ng/mL. Apesar disso, 45% dos indivíduos ainda se mantiveram insuficientes (30 ng/mL) e 10% ainda permaneciam deficientes (< 20 ng/mL) ao final dos três meses de reposição. Isso demonstra que, para valores abaixo de 20 ng/mL, doses maiores do que 1.000 UI/dia serão necessárias se a meta a ser atingida for 30 ng/mL (B).

Em uma população institucionalizada semelhante, Moreira-Pfrimer e cols. demonstraram, em um estudo prospectivo randomizado duplo-cego e controlado por placebo, que uma dose média de 3.700 UI/dia de vitamina D3 por 6 meses foi capaz de levar o grupo tratado ao final para concentrações médias de 34,6 (variação de 20,9 a 48,4) ng/mL, enquanto o grupo que recebeu placebo permaneceu em 20,7 (variação de 9,4 a 41,2) ng/mL (p < 0,0001). Houve um aumento significativo na calcemia no grupo tratado com vitamina D, mas sem que nenhum paciente, entretanto, tivesse desenvolvido hipercalcemia (88) (A).

Institucionalizados e acamados são uma população com elevado risco para deficiência. Mocanu e cols. avaliaram o efeito da fortificação de um pãozinho com 320 mg de cálcio e 5.000 UI de vitamina D em uma população de institucionalizados por 12 meses. Verificaram um aumento efetivo de 25(OH)D (média inicial de 11,4 ng/mL e final de 50,0 ng/mL), sendo que 92% dos indivíduos superaram a meta de 30 ng/mL. Nenhum indivíduo desenvolveu hipercalcemia ou hipercalciúria. As concentrações de PTH se reduziram ao longo do tratamento e houve aumento significante da DMO da coluna lombar e fêmur proximal (89). Entretanto, quando reavaliada essa mesma população três anos após a suspensão da fortificação, verificou-se que esses benefícios conquistados com a suplementação com vitamina D haviam sido perdidos (90).

Em uma população de mulheres pós-menopausadas em tratamento para osteoporose acompanhadas em ambulatório específico, Camargo (91) demonstrou que doses semanais superiores a 7.000 UI (> 1.000 UI/dia) são necessárias para que se atinja a suficiência de vitamina D (25(OH)D > 30 ng/mL), o que está de acordo com a proposição da Endocrine Society para populações idosas de risco (Tabela 3). Segundo esse trabalho brasileiro, 73% dos pacientes, acompanhados há pelo menos três meses em ambulatório direcionado para tratamento da osteoporose, estavam abaixo da meta desejada (> 30 ng/mL) (Figura 2). Nesse mesmo trabalho, uma correlação positiva foi encontrada entre concentrações de 25(OH)D e DMO de fêmur e uma correlação negativa com o PTH (91).

Tabela 3 Doses de manutenção diárias de vitamina D recomendadas para população geral e para população de risco para deficiência 

Faixas etárias População geral (UI) População de risco (UI)
0 – 12 meses 400 400 – 1.000
1 – 8 anos 400 600 – 1.000
9 – 18 anos 600 600 – 1.000
19 – 70 anos 600 1.500 – 2.000
> 70 anos 800 1.500 – 2.000
Gestantes 14 – 18 anos 600 600 – 1.000
Gestantes > 18 anos 600 1.500 – 2.000
Lactantes 14 – 18 anos 600 600 – 1.000
Lactantes > 18 anos 600 1.500 – 2.000

Adaptada com base nas tabelas nutricionais do Institute of Medicine e da Endocrine Society.

Figura 2 Percentual de inadequação de vitamina D de acordo com as concentrações plasmáticas de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) em uma população de indivíduos com osteoporose acompanhados em um ambulatório-escola (91). 

Em crianças e adolescentes as doses, aparentemente, não variam muito das do adulto, a não ser até o primeiro ano de vida (Tabela 3). Winzenberg e cols., em uma meta-análise que envolveu seis estudos que avaliavam a suplementação com vitamina D em crianças saudáveis, conseguiram agrupar 343 participantes que receberam placebo e 541 que receberam vitamina D e as análises sugeriram um benefício da suplementação sobre o ganho de massa óssea na coluna e corpo total naquelas crianças previamente deficientes (92). Portanto, como já observado em outros estudos, os desfechos positivos da suplementação são sempre muito mais evidentes quando as populações estudadas eram inicialmente deficientes (A).

Vieth, em um trabalho realizado no Canadá, testou duas doses de vitamina D3 comparadas com placebo. A primeira dose foi de 1.400 UI/semana (ou 200 UI/dia), a mesma quantidade recomendada pelas tabelas nutricionais atuais do Ministério da Saúde do Brasil. A segunda dose foi de 14.000 UI/semana, ambos os grupos acompanhados por 12 meses. O grupo que recebeu 1.400 UI/semana não apresentou incremento significativo nas concentrações de 25(OH)D, enquanto o grupo que recebeu 14.000 UI obteve um incremento de 15 para 30 ng/mL ao final de 12 meses (93). A partir deste e de outros trabalhos semelhantes, foi proposta uma alteração nas tabelas de recomendações diárias de vitamina D em diversos países.

Em 2011, o Institute of Medicine dos Estados Unidos, órgão que regulamenta as tabelas de referências de ingestão dietética (DRIs) para a população geral, aumentou a recomendação diária para 600 UI para indivíduos entre 1 e 70 anos e para 800 UI para aqueles com > 70 anos (Tabela 3) (50,94). Entretanto, a tabela nutricional brasileira permanece com a recomendação de ingestão diária de 200 UI, embora diversos estudos nacionais tenham comprovadamente demonstrado que a alimentação do brasileiro não é fonte relevante de vitamina D (64,95), que dependemos da síntese cutânea para obter suficiência em vitamina D e que a deficiência está presente em todas as faixas etárias e grupos populacionais, em especial entre os idosos (70,74,76,80) (C).

De maneira geral, quando a 25(OH)D está muito abaixo do desejado (abaixo de 20 ng/mL), o esquema de ataque é necessário para repor os estoques corporais. O esquema mais utilizado atualmente é de 50.000 UI/semana (ou 7.000 UI/dia) de vitamina D por 6 a 8 semanas (41). Caso a meta de 25(OH)D não tenha sido atingida, um novo ciclo pode ser proposto. Como pode existir uma variação individual na resposta ao tratamento, a reavaliação dos valores plasmáticos após cada ciclo mostra-se ideal, especialmente nos casos de deficiências mais graves, até que a meta seja alcançada. Após esse período, a dose de manutenção deve ser instituída e varia de acordo com a faixa etária e com as condições concomitantes (Tabela 3). Para adultos, doses de manutenção variam entre 400 e 2.000 UI, a depender da exposição solar e da coloração da pele. Para idosos, as doses recomendadas variam de 1.000 a 2.000 UI/dia ou 7.000 a 14.000 UI/semana. Indivíduos obesos, portadores de má-absorção ou em uso de anticonvulsivantes podem necessitar de doses duas a três vezes maiores (41) (A).

Por ser uma substância lipossolúvel, a vitamina D é absorvida juntamente com as gorduras e faz parte do ciclo êntero-hepático, isto é, ela é normalmente secretada pela secreção biliar e reabsorvida no intestino delgado. Portanto, especialmente nos casos de má-absorção, doses muito superiores às habituais podem ser necessárias para que se consiga normalizar as concentrações de 25(OH)D. Além disso, nos estudos de suplementação e na prática diária é possível notar uma variação individual nas concentrações sanguíneas da 25(OH)D atingidas em resposta a uma mesma dose de vitamina D, sugerindo que os indivíduos possam ter diferentes competências na sua absorção intestinal ou na sua metabolização (96). Não parece haver diferenças na absorção da vitamina D considerando-se jejum ou o tipo de refeição (97).

A vitamina D3, quando administrada nas posologias descritas anteriormente, é bastante segura. Doses de até 10.000 UI por dia por cinco meses não induziram sinais de toxicidade, que se traduzem por hipercalcemia e hipercalciúria (98) (A). Concentrações tóxicas de 25(OH)D (> 90 ng/mL) são dificilmente alcançadas com essas doses habituais (99). Em raras situações clínicas, como em alguns casos de doenças granulomatosas (sarcoidose, tuberculose e infecções fúngicas crônicas) e alguns linfomas, os macrófagos ativados podem produzir localmente 1,25(OH)2D em excesso e induzir hipercalcemia e hipercalciúria (B). Crianças com a síndrome de Williams já são mais predispostas à hipercalcemia. Portanto, nessas condições, a suplementação deve ser mais criteriosa e com monitorização frequente do cálcio plasmático e urinário (41).

7. Quais as diferenças entre vitamina D2 e D3?

As fontes de vitamina D são: a exposição solar, a dieta e a suplementação. A diferença principal entre a vitamina D2 (ergocalciferol) e a vitamina D3 (colecalciferol) é a fonte. Em resumo, a vitamina D fornecida por fontes vegetais está na forma de vitamina D2, enquanto aquela fornecida pelas fontes animais está na forma de vitamina D3. As formas D2 e D3 diferem apenas pela presença de uma ligação dupla adicional e um grupo metil incorporados à longa cadeia lateral da forma biológica denominada D2 (100). As duas formas possuem potências biológicas equivalentes e são ativadas de modo igualmente eficientes pelas hidroxilases em seres humanos. Entretanto, existe controvérsia sobre a bioequivalência dessas formulações na suplementação. Uma meta-análise avaliando somente estudos controlados e randomizados que utilizaram vitamina D2 e D3 mostrou que a vitamina D3 aumentou mais significativamente os níveis de 25(OH)D comparados à vitamina D2 (p = 0,001), sendo a dose única ou em bólus de vitamina D3 melhor que a de D2 (p = 0,0002). Entretanto, essa vantagem se perdeu na suplementação diária (101) (A). Estudos anteriores já haviam mostrado uma pequena superioridade da vitamina D3 quando administrada em dose única em manter os níveis de 25(OH)D por mais tempo (102).

Quando as duas formulações foram comparadas em uso diário por 25 semanas, observou-se que aqueles que usaram vitamina D2 apresentavam concentrações médias menores 25(OH)D comparados àqueles que receberam D3, porém sem alterar os níveis de PTH (103) (A). Um estudo recente não demonstrou diferença na efetividade no aumento da dosagem da 25(OH)D e também na concentração sérica sustentada da 1,25(OH)2D3 em 11 semanas de suplementação com 1.000 UI por dia de vitamina D2 ou D3. (104) (A). O mesmo foi observado no tratamento de crianças com raquitismo e controles, em que houve aumento semelhante nos níveis de 25(OH)D e 1,25(OH)2D com as duas formulações (105) (A). Conclui-se que as duas formas são equivalentes em relação à suplementação diária e que a vitamina D3 apresenta superioridade em relação à manutenção dos níveis de 25(OH)D na suplementação em dose única.

8. Qual a diferença entre vitamina D e calcitriol?

Calcitriol ou 1,25(OH)2D é um hormônio ativo, produto final das duas hidroxilações da vitamina D. Sua ação endócrina é decorrente da produção renal, finamente controlada pela atividade da enzima 1α-hidroxilase. Essa enzima, presente nas células epiteliais dos túbulos contornados proximais, é estimulada especialmente pelo PTH e inibida pelo FGF-23, entre outros reguladores menores. O próprio calcitriol circulante também desvia sua síntese para um produto inativo, a 24,25(OH)2D e, dessa forma, protege o organismo do seu excesso. A enzima 1α-hidroxilase foi identificada em diferentes tecidos, o que nos faz acreditar que exista uma produção local de calcitriol, com ações autócrinas e parácrinas. Ao contrário das células renais, onde a produção de calcitriol é rigorosamente controlada, nesses outros tecidos acredita-se que a produção seja apenas dependente da presença do substrato (14,41). Enquanto todos os sistemas do organismo estiverem plenamente funcionantes, a recomendação é para que a suplementação e o tratamento da deficiência sejam feitos com a própria vitamina D, deixando que os tecidos produzam suas necessidades, controlados por mecanismos locais ou hormonais, no caso das células tubulares renais. O uso de calcitriol deve ficar reservado para situações especiais, como na insuficiência renal crônica, nos raquitismos dependentes de vitamina D tipo 1 e tipo 2 e nos raquitismos hipofosfatêmicos, ou em casos de má-absorção extrema. O uso de calcitriol pressupõe um controle muito mais rigoroso da calcemia e da calciúria, pois hipercalcemia pode ocorrer com frequência (14,41) (A).

9. Como fazer a reposição em casos especiais?

a) Na doença renal crônica

O paciente com doença renal crônica possui maior risco para deficiência de vitamina D. Na doença renal, as concentrações de PTH também se correlacionam com a 25(OH)D circulante (A). Portanto, acredita-se que a deficiência de vitamina D contribua para o desenvolvimento do hiperparatiroidismo secundário no paciente renal crônico, independente da produção renal de calcitriol. Sabe-se hoje que diversos tecidos, como macrófagos e osteoblastos, possuem a capacidade de produzir a vitamina D ativa (calcitriol) e que essa síntese é dependente de substrato, portanto, não sofre regulação estrita como a síntese renal. Por esse motivo, o tratamento da deficiência e a adequação dos valores circulantes de 25(OH)D são sempre recomendados sempre que as concentrações plasmáticas estiverem abaixo de 30 ng/mL (106-109). Segundo a opinião do comitê responsável pela redação das diretrizes de tratamento da doença osteomineral do renal crônico no Brasil, recomenda-se a avaliação da 25(OH)D ao fim de cada ciclo de doses de ataque até que a meta seja atingida e, a partir de então, a cada seis meses (110) (D).

b) No tratamento da osteoporose

Boa parte dos benefícios da vitamina D sobre o risco de fraturas constatados na literatura esteve associada ao uso concomitante do cálcio. Portanto, a adequação na ingestão de cálcio, quer por meio da dieta quer por meio de seus sais, faz parte de qualquer protocolo de tratamento da osteoporose. As doses de vitamina D recomendadas são aquelas capazes de levar e manter o paciente para valores de 25(OH)D plasmáticos acima de 30 ng/mL, evitando, assim, o hiperparatiroidismo secundário e o aumento na reabsorção óssea (111-113) (A). A inadequação da vitamina D é tida como uma das potenciais causas para falha do tratamento medicamentoso (perda significativa de DMO e fraturas).

c) Na obesidade e após cirurgia bariátrica

Obesos possuem vitamina D mais baixa do que não obesos e são considerados população de risco para deficiência (41) (A). Nos dias de hoje, a cirurgia bariátrica passou a ser uma alternativa bastante utilizada para induzir perda de peso nesses indivíduos, podendo agravar ainda mais essa deficiência. Portanto, é aconselhável que se corrija tal deficiência como medida pré-operatória. Santos e cols. demonstraram que mulheres submetidas à cirurgia bariátrica há pelo menos três anos apresentam valores de 25(OH)D inferiores aos controles normais pareados, sendo que 77,1% delas se apresentavam com insuficiência/deficiência de vitamina D e 41,7% tinham hiperparatiroidismo secundário (Figura 3) (114). As concentrações de 25(OH)D se correlacionaram inversamente com o PTH (r = -0,57, p < 0,05) e diretamente com os marcadores de remodelação óssea (CTX e osteocalcina) que, em conjunto, podem justificar o aumento no risco de fraturas visto por outros pesquisadores nessa população (C). Dependendo da técnica cirúrgica utilizada e do grau de disabsorção provocado, alguns indivíduos podem ter muita dificuldade em normalizar as concentrações de 25(OH)D e de PTH, sendo necessário o monitoramento desses parâmetros e a consideração de nova dose de ataque ou ainda o emprego de doses de manutenção maiores que devem ser individualizadas (D). Em alguns casos, a orientação por banhos de sol frequentes e o uso de vitamina D parenteral são recursos que podem ser necessários (115-117).

Figura 3 Prevalência de hiperparatiroidismo secundário em uma população de mulheres submetidas à cirurgia bariátrica há pelo menos três anos, nas diferentes faixas de 25(OH)D circulantes (114). 

d) Gestação

É um período crítico, pois a gestante é orientada a evitar a exposição ao sol. A deficiência de vitamina D na gestante associou-se a baixo peso do recém-nascido além de alguns desfechos tardios, como baixa massa óssea e marcadores de risco cardiovascular nas crianças quando em idade escolar. Em uma meta-análise recente, Aghajafari e cols. analisaram 31 estudos perfazendo 18.869 indivíduos e concluíram que os níveis séricos de 25(OH)D relacionaram-se com diabetes gestacional, pré-eclâmpsia, recém-nascido com baixo peso e vaginose bacteriana (118). Em outra meta-análise, a suplementação com vitamina D mostrou efeito positivo sobre a redução do baixo peso ao nascer (119) (A). As doses recomendadas para suplementação nesse período da vida encontram-se na tabela 3.

Quando existe suspeita de deficiência de vitamina D, o tratamento com as doses mais elevadas continua indicado, mas preferencialmente em tomadas diárias. As concentrações de 25(OH)D do bebê possuem íntima correlação com as da mãe. A placenta possui enzima 1-alfa-hidroxilase e, portanto, tem a capacidade de converter 25(OH)D em calcitriol. Ao que parece, essa produção, ao contrário do que ocorre nos túbulos renais, não possui um estrito controle hormonal e é apenas dependente da quantidade de substrato (41) (C). Por esse motivo, recomenda-se que, durante a gestação, se evite o uso das doses maiores semanais ou mensais.

10. Quando se deve usar análogos ativos da vitamina D?

Os análogos ativos da vitamina D são substâncias sintéticas que se ligam diretamente ao receptor da vitamina D (VDR). Apresentam seletividade diferente à célula paratiroidiana dependendo da sua estrutura química, sendo o calcitriol (1,25(OH)2D3) o de menor seletividade, provocando maiores efeitos colaterais como hipercalcemia, hiperfosfatemia e calcificações vasculares. Compostos mais seletivos como o paricalcitol (19-nor-1α,25(OH)2D2), maxacalcitol (22-oxa-1α,25(OH)2D3) e doxercalciferol (1α(OH)D2) e eldecalcitol (1α,25(OH)2-2β-(3-hidroxipropiloxi)D3) provocam menos efeitos adversos. Doxercalciferol e o alfacalcidol requerem a 25-hidroxilação no fígado para se tornarem ativos (120) (A).

a) Uso no hiperparatiroidismo secundário

Os análogos são classicamente utilizados para suprimir os níveis de PTH em pacientes com hiperparatiroidismo secundário (HPTS) à insuficiência renal crônica (IRC). Na IRC ocorre aumento dos níveis de PTH secundários à alteração da regulação do fator de crescimento fibroblástico (FGF-23) no eixo PTH-vitamina D e diminuição da produção de calcitriol pela própria insuficiência renal. A supressão dos níveis de PTH em pacientes em estágio 3-4 da IRC chega a mais de 40% em 90% dos pacientes (121,122) (A).

A dose utilizada é variável dependendo do estágio de IRC, se o paciente encontra-se em diálise ou não e do nível de PTH sérico. Na IRC estágio 3-5, os níveis ideais de PTH ainda não estão definidos, devendo ser afastadas outras causas para o aumento do PTH. Hipocalcemia, deficiência de vitamina D e hiperfosfatemia devem ser corrigidas inicialmente. Se os níveis de PTH persistirem elevados e aumentando progressivamente, o uso de análogos como o calcitriol deve ser considerado. Na IRC estágio 5D com níveis elevados e mantidos de PTH, a recomendação é que o PTH seja mantido entre 2 e 9 vezes o limite superior do normal. Não existe um consenso sobre as doses de doxercalciferol e paricalcitol. Alguns estudos calcularam a dose em relação ao valor inicial de PTH dividido por 80 até 120 para minimizar a supressão excessiva de PTH ou a hipercalcemia e hiperfosfatemia (106) (B).

O uso dos análogos da vitamina D minimiza a perda óssea na IRC pela supressão dos níveis de PTH e previne a diminuição da remodelação óssea, pelo efeito sobre a diferenciação dos osteoblastos normais e inibição da osteoclastogênese. Porém, persiste a preocupação com a supressão excessiva e que levaria à doença óssea adinâmica (122) (B).

Vários estudos têm demonstrado benefício na sobrevida de pacientes em diálise tratados com calcitriol ou análogos da vitamina D. Além disso, há menor risco de progressão para doença renal terminal e aumento da sobrevida em pacientes com DRC estágios 3-4 (123,124) (B). Existe dúvida quanto ao benefício dos análogos ativos de vitamina D comparados ao placebo em relação as fraturas, qualidade de vida, hospitalizações, função muscular e quedas nesses pacientes (125,126) (A).

Os análogos mais seletivos, comparados ao calcitriol, demonstraram menor mortalidade e menor número e dias de internação em um ano (124) (B). O doxercalciferol, semelhante ao paracalcitol, apresenta maior benefício em relação à sobrevida, quando comparado ao calcitriol. Observou-se uma dose-resposta no benefício quando os níveis de PTH foram ajustados pelos da vitamina D (127) (B).

Discute-se o uso de análogos para impedir a evolução da nefropatia em diabéticos, porém os resultados ainda são conflitantes. Por meio do uso da microalbuminúria e albuminúria como marcadores, aguardam-se os resultados do estudo VITAL para uma observação mais definitiva (120,128,129) (B).

b) Prevenção de fraturas

A relação entre baixos níveis de vitamina D com quedas e fratura tem sido descrita, inclusive como um preditor linear significativo de fraturas osteoporóticas maiores em dez anos (130) (B). Uma meta-análise recente mostrou uma diminuição modesta na prevenção de fraturas com o uso de 1,25(OH)2D3 (calcitriol) e 1α-hidroxi-vitamina D3 (alfacalcidol), semelhante àquela obtida com doses superiores a 700 UI ao dia de vitamina D3 (35) (A).

Eldecalcitol (1α,25-di-hidroxi-2β-[3- hidroxipropiloxi] vitamina D3) é um novo análogo da forma ativa da vitamina D, recentemente aprovado para o tratamento da osteoporose no Japão. O eldecalcitol possui um forte efeito inibitório sobre a reabsorção óssea e aumenta significativamente a densidade mineral óssea. Essa droga mostrou uma diminuição na incidência de novas fraturas vertebrais em três anos de 26% e de 71% no risco de fratura de punho em comparação com alfacalcidol, porém sem benefício nas fraturas de quadril. Foi observado aumento nas concentrações de cálcio sérico, porém hipercalcemia só foi vista em 0,4% dos pacientes (131) (A). O eldecalcitol, comparado ao alfacalcidol, promoveu melhor qualidade de vida e menor gravidade das fraturas vertebrais (125,126) (A).

AÇÕES NÃO ÓSSEAS DA VITAMINA D

11. Quais são as evidências para efeitos extraesqueléticos da vitamina D?

Tradicionalmente, a vitamina D estava associada apenas a funções no metabolismo do cálcio. A possibilidade da existência de efeitos extraesqueléticos ocorreu após a descoberta do receptor da vitamina D (VDR) em tecidos não envolvidos no metabolismo do cálcio (como exemplo, pele, placenta, mama, próstata e células do câncer de cólon) e a identificação da enzima 1α-hidroxilase em tecidos extrarrenais. A grande questão ainda a ser debatida e estudada é do real significado biológico da presença do VDR e da 1α-hidroxilase nos diferentes tecidos (132).

Nagpal e cols. (133) reportaram que a 1,25(OH)2D3, por meio da sua atividade transcricional, foi capaz de regular direta ou indiretamente pelo menos 200 genes. Esses estão envolvidos no controle da proliferação, da apoptose e da angiogênese celular em diversos tecidos. A ligação etiológica entre a deficiência de vitamina D e as doenças extraesqueléticas específicas precisa ser identificada em humanos. Achados em modelos animais dos efeitos benéficos da 1,25(OH)2D3 sugerem mecanismos que envolvem vias de sinalização semelhantes em humanos (134,135) (B). Os principais efeitos não esqueléticos mais estudados na literatura serão descritos a seguir:

a) Vitamina D e doença cardiovascular

A deficiência de vitamina D foi acrescentada como um novo fator de risco para doenças cardiovasculares (DCV) baseadas em estudos observacionais que demonstram uma forte associação entre a deficiência de vitamina D e mortalidade por doença cardiovascular, sendo o mecanismo de redução de risco obscuro na literatura (136) (B). Hipóteses potenciais incluem a ação na regulação de genes envolvendo a produção de renina, a proliferação de células musculares cardíacas e vasculares, regulação negativa da proteína C reativa e em outros fatores pró-inflamatórios. Fiscella e Franker (137) mostraram que negros com níveis de calcitriol no quartil mais inferior apresentaram aumento de 40% no risco de morte por doença arterial coronariana (DAC) ou acidente vascular cerebral (AVC) (B).

Deficiência grave de vitamina D em pacientes com DCV estabilizada está relacionada a 50% mais morte por AVC e três a cinco vezes mais morte súbita (138). Por outro lado, um estudo indiano demonstrou que níveis muito elevados estão associados com aumento no risco de doença isquêmica do miocárdio (139). Tem sido demonstrado aumento no risco de hipertensão arterial sistêmica e síndrome metabólica quando níveis subótimos de vitamina D são detectados (140). Os estudos observacionais e de coorte levaram ao uso potencial da vitamina D como um agente anti-hipertensivo. Alguns estudos demonstraram redução nos níveis de pressão arterial sistólica com a suplementação. No entanto, estudos maiores não conseguiram comprovar esses efeitos positivos. Dois estudos prospectivos não mostraram redução na mortalidade cardiovascular com a suplementação de vitamina D (131). Uma meta- -análise apresentou 8% de redução na mortalidade por todas as causas com doses modestas (141), assim como uma meta-análise recente com 51 trabalhos concluiu que a suplementação não teve um efeito significativo na mortalidade (RR 0,96), na incidência de DAC (RR 1,02) e de AVC (RR 1,05) (136). Até o momento, não existem fortes evidências para o screening de deficiência de vitamina D em pacientes com risco de DCV, assim como em pacientes com DCV prévia. São necessários estudos prospectivos bem desenhados para uma maior investigação na eficácia da suplementação na redução do risco cardiovascular (132-134) (B).

b) Vitamina D e diabetes

Estudos epidemiológicos e observacionais demonstram um envolvimento potencial da vitamina D na patogênese do processo inflamatório, na prevenção e no controle de ambos os tipos de diabetes mellitus tipo 1 e 2 (DM1 e 2). Pesquisas em animais e em humanos sugerem que a vitamina D pode ser um modificador potencial dessas doenças (142) (A).

Estudos em animais demonstram que ações imunomoduladoras e anti-inflamatórias da vitamina D reduzem a insulinite autoimune do DM1. Ela parece suprimir a capacidade antígena dos macrófagos, inibir a maturação da célula dendrítica, modular o desenvolvimento do linfócito CD4 e inibir a produção de citocinas como interferon (IFN) e interleucina-2 (IL-2). Essas citocinas são conhecidas por ativarem macrófagos e células T citotóxicas, que levam à destruição das ilhotas pancreáticas (143).

No DM2, a vitamina D age reduzindo a resistência insulínica e aumentando a sua secreção, por meio da modulação do processo imune e inflamatório. O DM2 está associado a um aumento nos níveis dos fatores de necrose tumoral α e β, proteína C reativa (PCR), fator ativador do plasminogênio e da interleucina-6 (142).

Estudos epidemiológicos demonstram que crianças com deficiência de vitamina D apresentam 2,4 vezes um aumento no risco de desenvolver DM1. No estudo EURODIAB, houve uma redução no risco de desenvolver DM1 em 33% nas crianças suplementadas (144) (B), assim como a suplementação materna também demonstra um efeito protetor ao recém-nascido. Uma meta-análise concluiu que a suplementação na infância parece ser protetora contra o desenvolvimento do DM1 (130). Já em adultos com a doença, uma redução na dose de insulina foi vista com a suplementação de calcitriol (145) (B).

Em ratos com deficiência de vitamina D, após uma suplementação, houve uma melhora na secreção de insulina (146). Dois estudos grandes evidenciaram que o uso combinado de cálcio e vitamina D reduziu o risco de DM2. Em uma análise de dose-resposta, o risco de DM2 reduziu em 4% a cada incremento de 4 ng/ml na concentração da 25(OH)D (147) (B). Em uma meta-análise, foi concluído que a insuficiência de cálcio e vitamina D pode influenciar negativamente a glicemia e que a suplementação de ambos pode ser benéfica na otimização do metabolismo da glicose (146-147) (B).

Existem algumas evidências sugerindo que a vitamina D tenha um papel na prevenção e no tratamento do DM1 e 2, por meio da sua ação no sistema imune, na secreção e na resistência insulínica. Entretanto, estudos mais aprofundados, em grandes populações, são necessários para elucidar melhor os mecanismos de ação e as doses necessárias que possam apresentar os melhores benefícios (132-134,148) (A).

c) Vitamina D e câncer

Estudos epidemiológicos demonstraram uma correlação entre níveis de insolação e mortalidade por alguns tipos de câncer, assim como a coloração da pele parece estar relacionada ao aumento da prevalência de câncer colorretal, mama e próstata (149) (B). O risco do desenvolvimento e morte por neoplasia é mais elevado em locais de latitudes mais elevadas e isso pode estar relacionado a uma menor exposição solar. Mulheres insuficientes de vitamina D apresentam risco mais elevado de desenvolver câncer colorretal do que mulheres suficientes, porém não foi observado benefício do uso da vitamina D na prevenção (150,151).

Em tecidos onde a 25(OH)D está disponível, ocorre a produção parácrina de 1,25(OH)2D3 que, pela ligação ao seu receptor, VDR, regula a transcrição de genes alvos, que agem tanto na diferenciação de células normais como nas tumorais. Estudos epidemiológicos e pré-clínicos sugerem a ação da vitamina D na prevenção e tratamento do câncer. Polimorfismos no gene do VDR estão associados com um risco maior no desenvolvimento de neoplasias (150). A produção local de 1,25(OH)2D3 não exerce função no controle do metabolismo do cálcio, porém apresenta efeitos autócrinos e parácrinos. In vitro, observa-se uma diminuição da 1α-hidroxilase (CYP27B1) e do receptor da vitamina D (VDR) à medida que o câncer progride, associado ao aumento da 24-hidroxilase (CYP24A1), inativadora. Estudos in vitro e in vivo mostram o efeito direto ou indireto da 1,25(OH)2D3 e seus análogos na proliferação, diferenciação, apoptose, angiogênese, invasão e inflamação das células malignas. Estudos de microarranjos (microarray) mostram que a 1,25(OH)2D3 influencia a transcrição de um grande número de genes principalmente no controle da apoptose (149,152) (B).

Baixas concentrações locais de vitamina D tornam os tecidos mais sensíveis aos efeitos pró-carcinogênicos. Os análogos da vitamina D não são capazes de erradicar células tumorais, entretanto podem ser usados como coadjuvantes no tratamento do câncer. Acredita-se que sejam necessárias doses elevadas desses análogos para um benefício real, porém, com isso, os efeitos adversos aumentam (153) (B).

Um estudo duplo-cego placebo controlado determinou que o uso de 1,25(OH)2D3 em pré-leucemia mostrou resultados promissores no início, porém determinou um aumento na calcemia na crise blástica (154). Em câncer de próstata, a administração de dose de 2.000 U/dia resultou em redução nos níveis de PSA, entretanto, a presença de hipercalcemia grave determinou o fim do estudo (134).

Alguns análogos não hipercalcêmicos do calcitriol estão associados com bom prognóstico em pacientes que apresentam expressão elevada do VDR. Entretanto, o uso tanto da calcitriol quanto de análogos até esse momento para o tratamento de pacientes com câncer ainda é incerto. A maioria dos estudos clínicos foi conduzida em pacientes com câncer de próstata e pacientes com câncer avançado que não respondem a terapias tradicionais. As evidências em laboratório indicam que o calcitriol gera uma resposta biológica que resulta na inibição do progresso neoplásico. Porém, são necessários estudos clínicos em larga escala que corroborem os benefícios do uso da vitamina D nas neoplasias (155,156) (B).

d) Vitamina D e doença autoimune

A ação da vitamina D no sistema imune parece ser mediada pelos linfócitos B e T. O VDR está presente nessas células. A 1,25(OH)2D3 inibe a proliferação de células T, suprime a síntese e a proliferação de imunoglobulinas, previne a formação de IFN-γ (interferon-γ) e IL-2 (interleucina-2), além de aumentar a atividade das células T supressoras (TH2). Em humanos, existem evidências epidemiológicas da importância da vitamina D no sistema imune (157) (C).

A luz solar ou a vitamina D são fatores ambientais envolvidos na etiologia da esclerose múltipla e podem interagir com fatores herdados do MHC classe II. Estudos epidemiológicos sugerem que adultos com altos níveis séricos de vitamina D apresentam um risco menor de desenvolver esclerose múltipla. Mulheres que têm alta ingestão de vitamina D apresentam risco 42% menor de desenvolver a doença (134,158) (B).

Estudos preliminares sugerem que a vitamina D ativada pode ser um tratamento eficaz para a artrite reumatoide. Camundongos tratados experimentaram uma redução da atividade celular responsável por essa doença. Em humanos, estudos epidemiológicos também confirmaram uma associação negativa entre os níveis de vitamina D e a prevalência da doença. Outras doenças autoimunes que estão sendo associadas com a vitamina D são: a encefalite autoimune, o lúpus eritematoso sistêmico, a doença inflamatória intestinal e a tireoidite autoimune. Estudos adicionais são necessários para a confirmação dos dados e o uso na prevenção e no tratamento com a vitamina D das doenças autoimunes (155,156).

e) Vitamina D e imunidade inata

Estudos recentes sugerem que a vitamina D pode modular o sistema imune inato. A hipovitaminose D pode apresentar um impacto negativo nas doenças infecciosas. Foi visto que a 1,25(OH)2D3 tem uma ação antimicrobiana, incluindo o Mycobacterium tuberculosis, por meio do estímulo da produção da catelicidina (proteína que age na destruição de agentes patológicos) (159).

Um estudo que utilizou doses elevadas de vitamina D, 600.000 UI, em pacientes portadores de tuberculose, demonstrou maior ganho de peso e menos doença residual naqueles que receberam a vitamina em comparação aos controles. Os pacientes que eram deficientes ao entrarem no estudo (25-hidroxivitamina D < 20 ng/mL) mostraram maior aumento do IFN-γ induzido pelo Mycobacterium tuberculosis (160) (A).

Uma pesquisa com mulheres na pós-menopausa, que ingeriram 2.000 UI de vitamina D por dia, mostrou uma redução de 90% nas infecções de vias respiratórias superiores, quando comparadas àquelas que ingeriram 400 UI por dia (B). Alguns trabalhos também demonstram que níveis mais baixos de vitamina D podem ser um fator de risco para septicemia. Estudos em vaginose bacteriana, infecções cutâneas e em cavidade oral também estão sendo desenvolvidos (155).

f) Vitamina D e psoríase

A forma ativa da vitamina D é um potente inibidor da proliferação dos queratinócitos e pode ser usada com segurança em doenças hiperproliferativas não malignas da pele, como a psoríase. Dados de estudos controlados e randomizados mostram que a forma ativa é um tratamento efetivo e bem tolerado em pacientes com placas crônicas de psoríase leves ou moderadas. A aplicação tópica de 1,25(OH)2D3 ou de seu análogo calcipotriol pode ser usada como um tratamento de primeira linha para a psoríase (161).

g) Vitamina D e doenças respiratórias

Em crianças com asma, o nível de 25(OH)D parece correlacionar positivamente com o controle da doença e a função pulmonar e negativamente com o uso de corticoides. Poucos estudos de intervenção, avaliando a suplementação da vitamina D com asma, existem na literatura (155,156,162). Um deles demonstrou que 1.200 UI por dia de vitamina D em crianças associou-se a 83% de redução no risco de exacerbação da doença. Presume-se que os efeitos imunomoduladores da vitamina D e os efeitos na função pulmonar podem ser úteis para o tratamento de doenças respiratórias (163).

h) Vitamina D e função física e cognitiva em idosos

Em grandes estudos populacionais, baixos níveis de vitamina D estão associados com redução de mobilidade, piora na função muscular e assim um maior risco de quedas (132,156,164). Os receptores da vitamina D apresentam altas concentrações em várias áreas do sistema nervoso central. Estudos epidemiológicos demonstraram que a baixa ingestão de vitamina D está associada com um declínio cognitivo, um aumento no risco da doença de Alzheimer e depressão. O mecanismo sugerido para essa associação inclui a formação e agregação β-amiloide, uma desregulação no sistema gabaérgico e um aumento no influxo de cálcio nos neurônios (165).

A vitamina D parece estar implicada nas mudanças fisiológicas e possíveis patológicas que acontecem com o envelhecimento. Se a suplementação pode ter um impacto positivo no processo de envelhecimento permanece incerto e estudos intervencionistas de longo prazo são necessários (133,134).

i) Vitamina D e obesidade

A obesidade está associada com uma maior prevalência de deficiência da vitamina D, interpretada como um sequestro pelo tecido adiposo. De fato, quando comparada com indivíduos não obesos, a dose necessária para reposição de vitamina D é maior nos obesos. Dados recentes sugerem que baixas concentrações de 25(OH)D poderiam predizer uma aceleração no aumento da massa gorda e, assim, poderiam significar um aumento na incidência da obesidade (135-137). Song e Sergeev estão investigando o mecanismo que a 1,25(OH)2D3 regula a apoptose dos adipócitos. Estudos preliminares em ratos sugerem que a suplementação com doses elevadas de cálcio e vitamina D reduzem o peso e massa gorda em ratos obesos. Estudos em humanos são necessários para a avaliação da eficácia da vitamina D no tratamento da obesidade (166).

Em meta-análises e revisões sistemáticas recentes, observou-se a associação entre a 25-hidroxivitamina D e diversos desfechos não ósseos em estudos observacionais, porém que não foi observada em estudos randomizados e controlados (40,151). Os efeitos da vitamina D em outros tecidos ainda são motivo de controvérsia.

CONCLUSÕES

As fontes alimentares de vitamina D são escassas e os seres humanos dependem principalmente da síntese cutânea. A hipovitaminose D é bastante frequente em nosso país. A avaliação laboratorial deve ser realizada por meio da mensuração da 25(OH)D e devem ser considerados indivíduos com risco para deficiência de vitamina D: os idosos, pacientes com osteoporose, histórias de quedas e fraturas, obesos, grávidas e lactentes, pacientes em uso de medicações que interfiram no metabolismo da vitamina D (como glicocorticoides, anticonvulsivantes, antifúngicos), portadores de síndromes de má-absorção, hiperparatiroidismo primário, insuficiência renal ou hepática, doenças granulomatosas e linfomas.

O valor de normalidade mais adequado levando-se em conta os benefícios ósseos é 30 ng/mL. Os fatores que parecem favorecer a presença de concentrações séricas mais elevadas em nossa população são: idade mais jovem, vida na comunidade, prática de exercícios físicos ao ar livre, suplementação oral de vitamina D, estação do ano (primavera e verão), residir em cidades litorâneas e ensolaradas e em latitudes mais baixas.

Em nosso meio, a forma mais disponível de vitamina D para tratamento e suplementação é o colecalciferol ou vitamina D3. Para pacientes com osteoporose e risco de fraturas aumentado, recomenda-se que as concentrações de 25(OH)D se mantenham acima de 30 ng/mL para benefícios plenos sobre a prevenção do hiperparatiroidismo secundário, diminuição do risco de quedas e para melhor impacto sobre a DMO. Para isso, doses de manutenção entre 1.000 e 2.000 UI são necessárias. As formas ativas da vitamina D como calcitriol ou alfacalcidol não devem ser utilizadas quando o objetivo for suplementação ou no tratamento da deficiência de vitamina D, por seu maior risco de efeitos colaterais. Considerações especiais devem ser levadas em relação a grávidas e lactentes, nos pacientes com insuficiência renal crônica, obesos e aqueles submetidos à cirurgia bariátrica.

Atualmente existe grande interesse na pesquisa dos efeitos extraesqueléticos da vitamina D devido a estudos observacionais terem mostrado associação entre baixas concentrações de vitamina D com diversos desfechos com mortalidade, complicações cardiovasculares, diabetes, câncer, doenças autoimunes, função cognitiva, entre outros. Entretanto, no momento ainda não é possível comprovar uma relação causa-efeito.

Apêndice 1

Medicamentos com vitamina D3 (colecalciferol) isolada disponíveis no Brasil até o momento 

Nome comercial Laboratório Tamanho embalagem Concentração/unidade
Addera D3 Mantecorp/Farmasa 10 mL 132 UI/gota
Addera D3 Mantecorp/Farmasa 30 comprimidos 1.000 UI/comprimido
Addera D3 Mantecorp/Farmasa 4 comprimidos 7.000 UI/comprimido
Addera D3 Mantecorp/Farmasa 4 comprimidos 50.000 UI/comprimido
BioD União Química 20 mL 200 UI/gota
Dforte Marjan Farma 60 cápsulas 200 UI/cápsula
DPrev Myralis Pharma 30 cápsulas 1.000 UI/cápsula
DPrev Myralis Pharma 30 cápsulas 2.000 UI/cápsula
DPrev Myralis Pharma 30 cápsulas 5.000 UI/cápsula
DPrev Myralis Pharma 30 cápsulas 7.000 UI/cápsula
DePura Sanofi 10 e 20 mL 200 UI/gota
DePura Kids Sanofi 10 e 20 mL 200 UI/gota
DeSol Apsen 10 e 20 mL 200 UI/gotas
Dose D Aché 10 e 20 mL 200 UI/gota
Maxxi D3 Myralis Pharma 10 e 100 mL 200 UI/gota
Vitax D3 Arese Pharma 90 cápsulas 200 UI/cápsula
Vitax D3 Arese Pharma 20 mL 200 UI/gota
Vitersol D Marjan 20 mL 200 UI/gota
Vitersol D Marjan 60 cápsulas 200 UI/cápsula

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Recebido: 31 de Março de 2014; Aceito: 18 de Junho de 2014

Correspondência para: Sergio Setsuo Maeda Rua Conselheiro Furtado, 847, ap. 93 01511-001 – São Paulo, SP, Brasil ssetsuo@terra.com.br

Declaração: Sergio Setsuo Maeda é palestrante da Sanofi. Marília Brasilio Rodrigues Camargo não tem nada a declarar. Victoria Z. C. Borba é palestrante da Mantecorp-Farmasa e Sanofi. Dalisbor Marcelo Weber Silva é palestrante da Mantecorp-Farmasa. Francisco Bandeira é consultor para a Sanofi. João Lindolfo Cunha Borges não tem nada a declarar. Marise Lazaretti-Castro é palestrante e consultora da Sanofi e Mantecorp-Farmasa.

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