Retinopatia em paciente portador de hepatite C tratado com interferon peguilado e ribavirina: relato de caso

Retinopathy in a patient with hepatitis C treated with pegylated interferon and ribavirin: case report

RELATOS DE CASOS

Retinopatia em paciente portador de hepatite C tratado com interferon peguilado e ribavirina: relato de caso

Retinopathy in a patient with hepatitis C treated with pegylated interferon and ribavirin: case report

Marcos Pereira de Ávila^I; André Moraes Freitas^II; David Leonardo Cruvinel Isaac^III; André Luis de Moura Bastos^II; Rafael Valadares Pena^II

^IProfessor, Doutor e Chefe do Serviço de Oftalmologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás - UFG - Goiânia (GO) - Brasil. Chefe do Centro de Referência em Oftalmologia - CEROF, da UFG - Goiânia (GO) - Brasil e Chefe do Departamento de Retina do CBCO - Goiânia (GO) - Brasil

^IIOftalmologista, fellow do Departamento de Retina do CBCO - Goiânia (GO) - Brasil

^IIIOftalmologista do Centro Brasileiro de Cirurgia de Olhos - CBCO - Goiânia (GO) - Brasil. Médico Assistente do Centro de Referência em Oftalmologia da UFG - Goiânia (GO) - Brasil e Doutorando em Ciências da Saúde pela UFG - Goiânia (GO) - Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

O interferon é uma citocina imunomoduladora utilizada no tratamento de diversas doenças, incluindo infecções crônicas pelo vírus da hepatite C. O interferon peguilado é uma nova forma de interferon, desenvolvida para aumentar o tempo de meia-vida da droga. Uma série de efeitos adversos têm sido associados ao uso do interferon, dentre eles a toxicidade ocular com desenvolvimento de retinopatia. As lesões oculares típicas incluem exsudatos algodonosos e hemorragias retinianas no pólo posterior, particularmente em torno do disco óptico. Descrevemos o caso de paciente tratado com associação de interferon peguilado e ribavirina com diminuição da acuidade visual e quadro oftalmológico compatível com retinopatia associada ao interferon. Quatro semanas após a suspensão do interferon, houve melhora da acuidade visual e diminuição importante das alterações retinianas.

Descritores: Hepatite C/quimioterapia; Interferon alfa-2a/uso terapêutico; Ribavirina/uso terapêutico; Quimioterapia combinada; Retina/efeitos de drogas; Retinite pigmentosa/etiologia; Acuidade visual; Relatos de casos [tipo de publicação]

ABSTRACT

Interferon is an immunomodulating cytokine used to treat patients with different diseases, such as hepatitis C chronic infection. Pegylated interferon is a new type of interferon, developed to increase the half-life of the drug. Many side effects have been related to its use, including ocular toxicity and retinopathy. The most reported ocular findings are cotton-wool spots and hemorrhages located at the posterior pole and surrounding optic nerve head. We describe one case of pegylated interferon-associated retinopathy with visual loss. The patient had visual acuity improvement four weeks after discontinuation of the medication and the ocular findings became much more subtle.

Keywords: Hepatitis C/drug therapy; Interferon alfa-2a/therapeutic use; Ribavirin/therapeutic use; Drug therapy, combination; Retina/drug effects; Retinitis pigmentosa/etiology; Visual acuity; Case reports [publication type]

INTRODUÇÃO

O interferon é uma citocina imunomoduladora, produzida naturalmente por linfócitos em resposta às infecções virais⁽¹⁾. Possui atividade antiviral direta em culturas celulares, propriedades antiangiogênicas e antiproliferativas. Sintetizado, é utilizado, em seus subtipos, no tratamento de diversas doenças incluindo o sarcoma de Kaposi, hemangiomas da infância, melanomas cutâneos, carcinoma renal metastático e infecções crônicas causadas pelo vírus da hepatite C (VHC)^(2-10).

A infecção causada pelo vírus da hepatite C é responsável, nos Estados Unidos, por aproximadamente 10.000 óbitos a cada ano, sendo ainda a principal causa de transplantes de fígado naquele país⁽¹¹⁾. No Brasil, estima-se que de 3,9 a 7,6 milhões de pessoas estejam infectadas pelo VHC (2,5 a 4,9% da população)⁽¹²⁾.

O uso de interferon constitui, atualmente, a única modalidade terapêutica aprovada pelo FDA americano (Food and Drug Administration) para o tratamento da hepatite C, seja através da sua utilização sob a forma de monoterapia (interferon alfa ou interferon peguilado) ou associada a drogas como a ribavirina. A partir do fim dos anos 90 intensificou-se, no Brasil, a associação entre o interferon e a ribavirina no tratamento da infecção crônica pelo VHC, inclusive com distribuição gratuita da medicação em determinadas regiões do país⁽¹³⁾.

Diversos estudos demonstraram efeitos colaterais associados ao uso de interferon, dentre eles alterações oculares, sobretudo retinianas^(14-19). São relatos de retinopatia associada ao uso de interferon alfa e ribavirina, enquanto poucos estudos evidenciaram alterações retinianas relacionadas ao uso de interferon peguilado.

Descreve-se o caso de um paciente tratado com associação interferon peguilado e ribavirina com quadro oftalmológico compatível com o de retinopatia associada ao interferon.

RELATO DE CASO

Paciente de 55 anos, sexo masculino, branco, procurou espontaneamente o serviço de oftalmologia com queixa de piora da acuidade visual no olho direito há aproximadamente 2 semanas. Portador de hepatite C e submetido a transplante hepático há 26 meses, é usuário de interferon peguilado, ribavirina e ciclosporina desde então e nega hipertensão arterial (pressão arterial normal, aferida após consulta oftalmológica), diabetes mellitus ou qualquer outra doença sistêmica.

Ao exame oftalmológico observou-se acuidade visual corrigida de 20/200 no olho direito e de 20/20 no olho esquerdo. À oftalmoscopia indireta evidenciou-se no olho direito: retina colada, hiperemia do disco óptico com múltiplos exsudatos algodonosos circunjacentes, discreta tortuosidade e dilatação venosa, esparsas hemorragias retinianas e exsudatos algodonosos no pólo posterior e média periferia (Figura 1). O olho esquerdo apresentava alguns exsudatos algodonosos, porém sem outras alterações. À tonometria, medida com tonômetro de Goldman, registraram-se valores de 12 mmHg em ambos os olhos. A biomicroscopia e a motilidade ocular se mostraram normais em ambos os olhos.

Foi suspenso o uso de interferon e o exame oftalmológico, após 4 semanas, revelou melhora na acuidade visual corrigida (olho direito = 20/50 e olho esquerdo = 20/20). A oftalmoscopia indireta e a biomicroscopia de fundus ocular revelaram diminuição importante da quantidade de exsudatos algodonosos, das hemorragias retinianas e da hiperemia de nervo óptico (Figura 2). O paciente relatou melhora acentuada da acuidade visual.

DISCUSSÃO

Uma série de efeitos adversos têm sido associados ao uso do interferon. Há a descrição de reações tóxicas, incluindo efeitos colaterais agudos (febre, calafrios, mialgia, artralgia e cefaléia) e efeitos crônicos, onde prevalece a fadiga. Também foram relatados toxicidade ao sistema nervoso central, sistema hematopoiético, gastrointestinal, renal, cutâneo, musculoesquelético, cardiovascular e endócrino, sem se mencionar toxicidade ocular⁽²⁾.

Em 1990, alguns autores relataram, pela primeira vez, o achado de hemorragias retinianas e exsudatos algodonosos retinianos após a administração endovenosa de interferon⁽¹⁶⁾. Desde 1992, a terapia da hepatite viral com interferon tem sido usada em vários hospitais do Japão, onde há alta prevalência de hepatite C. A partir de 1993, vários casos de toxicidade ocular foram relatados, sendo a maior parte deles proveniente da literatura japonesa⁽²⁰⁾.

As lesões oculares típicas incluem exsudatos algodonosos e hemorragias retinianas no pólo posterior, particularmente em torno do disco óptico, que podem ou não ser bilaterais. A angiografia revela bloqueio da fluorescência de fundo causada pelas hemorragias retinianas e pelas áreas de não perfusão dos exsudatos algodonosos^(17-18).

A retinopatia surge aproximadamente duas semanas após o início da terapia, podendo desaparecer espontaneamente durante o tratamento ou rapidamente após a interrupção do mesmo⁽¹⁷⁾. Apesar da retinopatia, as queixas subjetivas dos pacientes acometidos têm sido incomuns e a acuidade visual nem sempre é afetada⁽¹⁸⁾.

Não existe estudo relatando a incidência exata da retinopatia, variando de 18% ⁽¹⁹⁾ a 86% ⁽²¹⁾, aparentemente dependendo da dose utilizada. A incidência é maior em pacientes com diabetes mellitus. Não há evidências de diferença na incidência de retinopatia entre pacientes em uso de interferon alfa e interferon beta⁽²¹⁾.

Alguns autores relataram pacientes com provável retinopatia pelo vírus da hepatite C⁽²²⁾. Hemorragias retinianas e exsudatos algodonosos foram observados em pacientes com hepatite C crônica sem uso de interferon. Nenhum outro autor relatou retinopatia associada ao vírus da hepatite C, incluindo três estudos prospectivos envolvendo 156 pacientes com hepatite C crônica antes do início do tratamento com interferon. Tais achados talvez sejam explicados pela variabilidade genética do vírus da hepatite C⁽²²⁾. Outros estudos demonstraram a associação entre o vírus da hepatite C e trombose, sugerindo que o vírus possa ter um efeito na ativação do sistema de coagulação⁽²³⁾.

É possível que a patogênese da retinopatia associada ao uso de interferon e ao vírus da hepatite C estejam relacionadas, sendo provável que uma doença vascular retiniana pré-existente, como diabete ou retinopatia associada ao vírus da hepatite C, predisponham o desenvolvimento de retinopatia associada ao uso de interferon. O depósito de imunocomplexos, disfunção imune e aumento da adesividade de leucócitos ativados na parede vascular têm sido sugeridos na patogênese^(20,24).

Uma nova forma de interferon foi desenvolvida, chamada interferon peguilado ou peginterferon. A peguilação é uma técnica desenvolvida pela indústria de cosméticos e também utilizada na produção de alimentos, que consiste em unir uma molécula de polietilenoglicol à molécula de interferon. Tornando-se maior, o interferon é mais dificilmente metabolizado, o que permite que suas dosagens sangüíneas permaneçam elevadas por um maior tempo. A atividade biológica do interferon permanece qualitativamente inalterada e a sua administração, ao invés de três vezes por semana, passa a ser semanal^(25-26). Um ensaio clínico randomizado aberto de fase 3 que compara o uso de interferon convencional mais ribavirina versus interferon peguilado mais ribavirina⁽²⁷⁾ mostrou um pequeno benefício da combinação utilizando interferon peguilado e ribavirina sobre a combinação interferon convencional e ribavirina^(27-28).

No caso aqui relatado, descreve-se a retinopatia por interferon peguilado, que difere da grande maioria dos casos relatados de retinopatia associada ao uso de interferon alfa ou beta convencionais. Chama também a atenção, neste caso, a manifestação ocular tardia, pois o paciente vinha fazendo uso da medicação há aproximadamente dois anos antes de desenvolver sintomas. A baixa da acuidade visual do olho direito ocorreu, provavelmente, por má perfusão capilar retiniana na região macular, evidenciada por alguns exsudatos algodonosos no pólo posterior, e também pelo acometimento do nervo óptico: a retinografia colorida revela hiperemia de disco óptico e borramento do seu bordo superior. Há pubicações que relatam acometimento do nervo óptico associado ao quadro de retinopatia⁽¹⁰⁾. Tanto as alterações de pólo posterior quanto do nervo óptico não são evidenciadas nas retinografias tomadas após a suspensão da medicação.

Trabalhos publicados questionam a necessidade de exame oftalmológico de rotina em pacientes assintomáticos em tratamento com interferon⁽²⁹⁾. Por outro lado, existem estudos relatando perda visual grave em alguns pacientes em tratamento com interferon⁽³⁰⁾, sugerindo acompanhamento até que o quadro oftalmológico seja resolvido, pois a retinopatia é um efeito adverso potencialmente grave⁽³¹⁾.

Torna-se necessária a descrição de maior número de casos com observações anatômicas adequadas, na tentativa de correlacionar a manifestação de longo prazo desta medicação em contraposição com a manifestação aguda observada em pacientes em uso de interferon convencional.

Recebido para publicação em 04.04.2005

Versão revisada recebida em 02.10.2005

Aprovação em 04.11.2005

Trabalho realizado no Centro Brasileiro de Cirurgia de Olhos - CBCO, Goiânia (GO) - Brasil.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  29 Set 2006
• Data do Fascículo
  Abr 2006

Histórico

• Aceito
  04 Nov 2005
• Revisado
  02 Out 2005
• Recebido
  04 Abr 2005