Segurança e efetividade no tratamento do pterígio usando infiltração de 5-fluoruracila no intraoperatório

Safety and efficacy of intraoperative 5-fluorouracil infiltration in pterygium treatment

ARTIGO ORIGINAL

Segurança e efetividade no tratamento do pterígio usando infiltração de 5-fluoruracila no intraoperatório

Safety and efficacy of intraoperative 5-fluorouracil infiltration in pterygium treatment

Vanessa Grandi Valezi^I; Silvana Artioli Schellini^II; Magda Massae Hata Viveiros^III; Carlos Roberto Padovani^IV

^IResidente do Departamento de Oftalmologia/Otorrinolaringologia/Cabeça e Pescoço da Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista - UNESP - Botucatu (SP) - Brasil

^IILivre-Docente do Departamento de Oftalmologia/Otorrinolaringologia/Cabeça e Pescoço da Faculdade de Medicina de Botucatu da UNESP - Botucatu (SP) - Brasil

^IIIPós-Graduanda nível Doutorado, Faculdade de Medicina de Botucatu da UNESP - Botucatu (SP) - Brasil

^IVProfessor Titular do Departamento de Bioestatística, Instituto de Biociências, Faculdade de Medicina de Botucatu da UNESP - Botucatu (SP) - Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: Avaliar a segurança e a efetividade do uso do 5-fluoruracila (5-FU) como tratamento adjuvante do pterígio, aplicado sob a forma de infiltração subconjuntival, no período intraoperatório.

MÉTODOS: Foram avaliados prospectivamente 125 indivíduos (125 olhos) portadores de pterígio. Os indivíduos foram operados segundo a técnica de retalho de deslizamento e receberam, ao final do procedimento, injeção subconjuntival de 0,2 mL de 5-FU (25 mg/mL). Foram anotados os dados do paciente como idade, sexo, profissão, características da lesão (primário ou recidivado, tamanho, carnoso ou involutivo) e feito seguimento pós-operatório, aos 7, 21, 60 e 180 dias. Os dados foram submetidos à avaliação estatística.

RESULTADOS: Não foram observados casos de complicação decorrente do uso do 5-FU em injeção no intraoperatório do pterígio. A taxa de recidiva geral observada aos 180 dias de pós-operatório foi de 35,8%, sendo de 35,7% para os pterígios primários e de 36,4% para os recidivados.

CONCLUSÃO: A aplicação do 5-FU no período intraoperatório sob a forma de infiltração subconjuntival é segura. Entretanto, ainda resulta em altas taxas de recidiva e novos estudos devem ser realizados a fim de conhecer a concentração/dose ideal que permitirá menores chances de recidiva da lesão.

Descritores: Pterígio; Fluoruracila; Mitomicina/administração & dosagem; Quimioterapia adjuvante; Antimitóticos; Avaliação de eficácia-efetividade de intervenções; Cuidados pré-operatórios; Recidiva/prevenção & controle

ABSTRACT

PURPOSE: To investigate the safety and efficacy of intraoperative infiltration of 5-fluorouracil (5-FU) as an adjuvant drug in pterygium treatment.

METHODS: Of 125 consecutive patients, 125 eyes with primary and recurrent pterygium underwent pterygium excision with intraoperative 5-FU (25 mg/mL) infiltration. The superior and inferior conjunctiva was approximated to cover the scleral bed and 0.2 mL 5-FU was injected at the end of the surgical procedure. The gender, occupation, pterygium characteristics and the follow-up at 7, 21, 60 e 180 days after surgery were evaluated and the data were statistically analyzed.

RESULTS: With follow-up of 180 days the patients had no serious complications observed during or after surgery. The relapse rate was 35.8% and occurred in primary (35.7%) and recurrent (36.4%) lesions with no statistical difference.

CONCLUSIONS: This study suggests that intraoperative infiltration of 5-FU is safe. However the high recurrence rate indicated that other studies would be necessary to show the concentration/dose to better prevent it.

Keywords: Pterygium; Fluorouracil; Mitomycin/administration & dosage; Chemotherapy adjuvant; Antimitotic agents; Evaluation of the efficacy-effectiveness of interventions; Intraoperative care; Recurrence/prevention & control

INTRODUÇÃO

Pterígio é uma proliferação fibrovascular triangular da conjuntiva que cresce em direção à córnea, infiltrando sua superfície. Sua patogênese ainda não completamente esclarecida, associada a uma variável taxa de recidiva pós-operatória, constitui um desafio para o médico oftalmologista no que se refere à escolha da melhor opção terapêutica⁽¹⁾.

Inúmeras técnicas cirúrgicas já foram testadas e, apesar da maioria destas serem relativamente simples, é comum a ocorrência de recidivas, levando à necessidade do uso de drogas coadjuvantes.

A recidiva do pterígio é atribuída à proliferação de fibroblastos, tendo sido introduzidas drogas antimitóticas com o intuito de prevenir o novo crescimento da lesão, dentre elas o thio-tepa, a mitomicina C e o 5-fluoruracila (5-FU). O uso do thio-tepa foi feito na década de 60 e provocava alterações oculares transitórias e até mesmo déficit visual permanente^(2-4). A mitomicina C surgiu na década de 80 como uma droga antimitótica promissora no tratamento coadjuvante do pterígio^(5-7), com diminuição da taxa de recidiva do pterígio primário e recidivado, mas havendo relatos de diversas complicações (glaucoma secundário, edema e perfuração corneana, corectopia, irite, catarata, calcificação escleral, fotofobia, dor incapacitante)^(8-12).

Buscando-se uma nova droga que substituísse a mitomicina C e que pudesse evitar seus efeitos deletérios, pesquisas foram desenvolvidas com o 5-FU, uma droga que, assim como a mitomicina C, possui ação antifibroblástica pela inibição do DNA, atuando, porém, por mecanismos diferentes, proporcionando citotoxicidade e inibição da proliferação de fibroblastos da cápsula de Tenon menores⁽¹³⁾, o que o torna o 5-FU uma droga mais segura.

Os estudos realizados utilizando-se o 5-FU foram feitos de diversas maneiras, entre elas, testando-se o 5-FU tópico, aplicado no intraoperatório, observando-se redução da taxa de recidiva e sem as complicações observadas com a mitomicina C⁽¹⁴⁾.

O 5-FU também foi testado em aplicação sob a forma de infiltração intralesional, na cabeça do pterígio, no período pré-operatório, resultando em índice de recidiva superior ao encontrado com o uso tópico intraoperatório⁽¹⁵⁾.

O presente estudo foi desenvolvido com o objetivo avaliar a segurança e a efetividade do 5-FU em prevenir as recidivas da lesão, quando aplicado sob a forma de infiltração subconjuntival, no período intraoperatório.

MÉTODOS

Este foi um estudo prospectivo, com intervenção, e incluiu 125 olhos de 125 portadores de pterígios primários e recidivados, atendidos consecutivamente no Hospital das Clínicas da UNESP, Botucatu - SP, no ano de 2005. O protocolo deste estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos da Faculdade de Medicina de Botucatu.

A classificação dos pterígios foi feita por um mesmo examinador, de acordo com a padronização usada no serviço, baseada na observação clínica das seguintes características:

1. Primário ou recidivado;

2. Aspecto da proliferação fibrovascular:

a) Involutivo: aspecto atrófico, visibilização dos vasos episclerais no limbo;

b) Carnoso: aspecto espessado, impossibilitando observar vasos episclerais.

3. De acordo com a extensão sobre a superfície corneana:

a) Grau 1: atinge o limbo em até 2 mm;

b) Grau 2: atinge a borda pupilar;

c) Grau 3: ultrapassa a borda pupilar, atingindo o eixo visual.

Todas as cirurgias foram realizadas por dois cirurgiões e a mesma equipe de auxiliares, empregando-se a técnica do retalho conjuntival de deslizamento, iniciando-se pela anestesia tópica com cloridrato de proximetacaína e subconjuntival com lidocaína 2% com vasoconstritor. Procedeu-se a delaminação corneana com bisturi lâmina 15, exérese da cabeça do pterígio e ressecção da Tenon adjacente com tesoura de conjuntiva. Foi realizado deslizamento de retalhos superior e inferior para fechamento da conjuntiva próxima, na região do limbo, usando fio trançado absorvível sintético 7-0 (Vicryl - Ethicon), em dois pontos separados, recobrindo-se a esclera desnuda pela remoção da lesão.

Foi, então, feita em todos os pacientes injeção subconjuntival de 0,2 mL de 5-FU (Roche; 25 mg/mL), localizada na região remanescente do corpo do pterígio, adjacente ao lago lacrimal, usando uma seringa de 1 mL e agulha de insulina (13,0 x 4,5 G).

Ao final do procedimento, foram aplicados colírio com associação de cloranfenicol e dexametasona e pomada com associação de ácido retinóico, cloranfenicol e vitamina A. O curativo oclusivo foi mantido por 24 horas e retirado pelo próprio paciente, no domicílio. Durante o pós-operatório foi prescrito colírio com associação de cloranfenicol e dexametasona de 4/4 horas por 7 dias e de 6/6 horas até 21 dias, quando então, a medicação era suspensa.

Após a cirurgia, os pacientes foram avaliados no 7º, 21º, 60º e 180º dias, observando-se as queixas e, ao exame biomicroscópico, o aspecto da região operada (em relação à presença de hiperemia, ou outras possíveis alterações, por avaliação qualitativa subjetiva) e a presença de complicações. Considerou-se como recidiva o reaparecimento de proliferação fibrovascular, avançando sobre a córnea.

Os dados relativos à distribuição da recidiva do pterígio segundo sexo, faixa etária e tipo de lesão nos períodos de avaliação foram submetidos à análise estatística descritiva pelo método de intervalo de confiança para a proporção de ocorrência⁽¹⁶⁾. Para compensação dos casos que deixaram o seguimento antes do período de 180 dias, as comparações foram feitas usando médias ponderadas.

RESULTADOS

Durante o período pós-operatório nenhum paciente desenvolveu complicações que pudessem ser imputadas ao medicamento usado.

Dos 125 pacientes que iniciaram o seguimento, 66 chegaram até o final das avaliações planejadas.

Com relação à evolução pós-operatória, observou-se que as recidivas não foram precoces, tendo sido detectadas, em geral, após os 60 dias da cirurgia.

Houve uma taxa de recidiva geral de 35,8 ± 11,5% aos 180 dias de pós-operatório (p<0,05). A avaliação da recidiva segundo as faixas etárias mostrou taxa de 44,4 ± 32,5% na faixa etária de 21-30 anos, de 37,5 ± 23,7% na faixa etária de 31-40 anos, de 35,3 ± 22,7% na faixa etária de 41-50 anos e, de 32,0 ± 18,3% na faixa etária > de 50 anos (p<0,05) (Tabela 1).

A taxa de recidiva foi semelhante para ambos os sexos, observando-se 37,5 ± 19,4% para os homens e de 34,9 ± 14,2% para as mulheres (p<0,05) (Tabela 2).

Finalmente, a taxa de recidiva foi também semelhante quanto ao tipo de lesão, sendo de 35,7 ± 12,5% para os pterígios primários (p<0,05) e 36,4 ± 28,4%, para os recidivados (p<0,05) (Tabela 3).

DISCUSSÃO

A aplicação do 5-FU da forma como foi feita, em injeção no período intraoperatório foi segura, não tendo sido identificado nenhum paciente com complicações advindas do uso da droga.

No presente estudo, é clara a observação de que as recidivas, em geral, não ocorrem nos primeiros dias de pós-operatório, o que torna necessário se estabelecer longo período de seguimento após a cirurgia, a fim de se detectar os reais índices de recidiva da lesão. Esta observação concorda com a literatura que recomenda tempo médio de observação dos pacientes para detecção da recidiva deve ser, no mínimo, 5 a 6 meses⁽¹⁷⁾.

Apesar de muitos pacientes terem abandonado o seguimento antes do período programado, poder-se-ia interpretar estes resultados como positivos, uma vez que os pacientes que estão bem possuem a tendência de negligenciar o acompanhamento. O uso da média ponderada nos auxiliou a contornar este problema que é comum nos estudos prospectivos.

As taxas de recidiva não diferiram significativamente quanto ao sexo, idade ou tipo de lesão, o mesmo tendo sido observado em outro estudo⁽¹⁷⁾, apesar de ser clássico que os jovens possuem mais chance de ter novo crescimento da lesão após remoção.

Os resultados do presente estudo são dificilmente comparáveis com a literatura, uma vez que há diferenças entre técnicas, meio de utilização da droga, concentração e dose utilizada, além do que o 5-FU como droga adjuvante no tratamento do pterígio ainda é pouco empregado.

Há relato do uso da técnica de esclera nua e aplicação tópica intraoperatória de 5-FU, na concentração de 10 mg/mL, com taxa de recidiva de 60%, tendo aqueles autores considerado a droga como inefetiva⁽¹⁸⁾. Entretanto, sabe-se que a técnica de esclera nua oferece resultados pobres, além do que o 5-FU é uma droga que, assim como a mitomicina C, é dose e tempo dependente⁽¹⁸⁾, havendo sido constatado efeito semelhante à mitomicina C quando empregada na dose de 25 a 50 mg/mL⁽¹⁹⁾.

Comparando a mitomicina C com o 5-FU em pterígios primários, houve diferença na taxa de recidiva estatisticamente significativa somente com a mitomicina C usada no intraoperatório (17%) comparativamente com seus controles (42%), com 39% de recidiva com o 5-FU no intraoperatório e 30% com 5-FU via subconjuntival em 3 doses, no pós-operatório, resultados considerados semelhantes estatisticamente⁽²⁰⁾.

Quando a comparação feita foi entre o 5-FU com a betaterapia em pterígios primários, os índices de recidiva foram de 11% com o antimitótico e 6,5% com a betaterapia, porém sem diferença estatisticamente significativa e com poucas complicações relatadas com ambos⁽²¹⁾.

Desde 1999, o 5-FU tem sido alvo de estudos na Faculdade de Medicina de Botucatu. A utilização do 5-FU para o tratamento coadjuvante do pterígio foi feita no intraoperatório, com aplicação tópica usando cotonete embebido na droga, na concentração de 25 mg/mL, durante 5 minutos, associado à técnica de retalho de deslizamento, com índice de recidiva de 3,5%, tendo sido a última avaliação feita após 60 dias da operação⁽¹⁴⁾.

Baseados na sugestão da literatura que preconizava a utilização da mitomicina C em injeção subconjuntival 30 dias ou 3 semanas antes do procedimento cirúrgico⁽²²⁾, optou-se então, pela aplicação preoperatória de 0,2 ml de 5-FU (25 mg/mL), intralesional, na cabeça do pterígio, 30 (G1) ou 10 (G2) dias antes da cirurgia. Os índices de recidiva foram muito altos, com 52,9% no grupo G1 e 27,3% no G2 quando se tratava de pterígios primários e de 75% no G1 e 47,1% no G2 quando os pterígios eram recidivados, sendo que não ocorreram complicações decorrentes da infiltração da droga⁽¹⁵⁾.

E por fim, levando-se em conta que as citocinas serão liberadas após o procedimento cirúrgico, o emprego da droga no intraoperatório nos pareceu ser o mais adequado, o que resultou no presente estudo que mostra que a taxa de recidiva utilizando a técnica de remoção da lesão por retalho de deslizamento e a infiltração de 5-FU no intraoperatório na concentração de 25 mg/mL e na dose de 0,2 mL, foi de 35,8%.

Em outro estudo, feito com indivíduos operados com técnica cirúrgica semelhante a aqui empregada e usando o 5-FU 25 mg/mL no intraoperatório de pterígios primários, na forma de aplicação com esponjas sobre a região da esclera desnuda e também sob a conjuntiva e Tenon remanescentes no setor nasal, durante 5 minutos, seguindo-se da aplicação subconjuntival semanal nos indivíduos que passaram a apresentar sinais de recidiva, os autores observaram taxa de recidiva de 14% e recomendam o emprego desta droga por terem considerado que a mesma é efetiva e segura⁽¹⁷⁾.

Portanto, parece claro que a concentração do 5-FU para impedir a proliferação dos fibroblastos da cápsula de Tenon, ou seja, para impedir a recidiva do pterígio é que precisa ser melhor conhecida e que, sem dúvida, está acima da que foi por nós utilizada.

Similarmente, observando as aplicações de 5-FU feitas para tratamento do glaucoma, a concentração de 50 mg/mL ainda é considerada segura⁽²³⁾. Outra sugestão para estudos futuros seria o emprego em infiltrações no pós-operatório, para os casos em que se detecte indícios de recidiva da lesão como sugerido por outros⁽¹⁷⁾.

CONCLUSÃO

A aplicação de 25 mg/mL do 5-FU no período intraoperatório sob a forma de infiltração subconjuntival é segura. Entretanto, utilizando a droga desta forma e seguindo a técnica cirúrgica aqui empregada, ainda resulta em altas taxas de recidiva. Novos estudos devem ser realizados a fim de conhecer a concentração/dose ideal que permitirá menores chances de recidiva da lesão.

Recebido para publicação em 07.01.2007

Última versão recebida em 24.02.2008

Aprovação em 29.01.2009

Trabalho realizado na Faculdade de Medicina de Botucatu - Universidade Estadual Paulista - UNESP - Botucatu (SP) - Brasil.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  12 Maio 2009
• Data do Fascículo
  Abr 2009

Histórico

• Aceito
  29 Jan 2009
• Recebido
  07 Jan 2007
• Revisado
  24 Fev 2008