CA72-4 e CEA no soro e no lavado peritonial de doentes com câncer gástrico

CA72-4 and CEA in serum and peritoneal washing in gastric cancer

ARTIGO ORIGINAL / ORIGINAL ARTICLE

CA72-4 E CEA NO SORO E NO LAVADO PERITONIAL DE DOENTES COM CÂNCER GÁSTRICO

Sandra MANDORWSKI, Laércio Gomes LOURENÇO e Nora Manoukian FORONES

RESUMO –Racional – O tratamento e o prognóstico dos pacientes com câncer gástrico dependem, principalmente, do estádio clínico. Os marcadores tumorais séricos e do lavado peritonial podem auxiliar a avaliar o risco de recurrência da doença. Casuística e Métodos - Quarenta pacientes com câncer gástrico (11 estádio I ou II e 29 estádio III ou IV) e 24 com doença benigna foram estudados prospectivamente. Todos os doentes foram submetidos a laparotomia. O sangue e o lavado peritonial foram colhidos durante o ato cirúrgico, antes da retirada do tumor, para determinação dos marcadores CEA e CA72-4. Resultados - Vinte e cinco por cento e 47,5% dos pacientes com câncer gástrico apresentam elevação dos níveis séricos de CEA e CA72-4. Através das curvas ROC definiram-se os valores de corte dos marcadores no lavado peritonial. Através destas curvas, observaram-se que 60% e 57,5% apresentavam CEA e CA72-4 elevado, respectivamente no grupo com câncer gástrico. Os valores de CEA e CA72-4 foram maiores nos pacientes estádios III e IV. No lavado peritonial, os níveis de CEA foram maiores nos doentes com tumores T3-4. Os valores de CA72-4 no lavado peritonial diferenciaram o grupo controle do grupo com câncer gástrico. Conclusão - O CA72-4 foi o marcador sérico mais sensível no diagnóstico de câncer gástrico. Entretanto, no lavado peritonial, o marcador mais sensível foi o CEA. Os valores de CEA foram superiores nos tumores que ultrapassam a serosa e inferiores nos tumores que se restringem a mucosa e muscular.

DESCRITORES – Antígenos glicosídicos associados a tumores. Antígeno carcinoembrionário. Marcadores biológicos de tumor. Lavagem peritonial. Neoplasias gástricas.

INTRODUÇÃO

O câncer gástrico se constitui na segunda causa de morte por câncer em nosso país, sendo a primeira nos homens e a terceira nas mulheres⁽¹⁰⁾. O tratamento e o prognóstico dos doentes com câncer gástrico dependem do estádio clínico. Os pacientes com estádios I e II têm melhor prognóstico, no entanto, mais de 50% dos doentes são diagnosticados nos estádios III e IV. Nestes estádios a sobrevida após 5 anos é de 33,4% e de 2% respectivamente⁽¹³⁾. Além dos métodos radiológicos e endoscópicos, tem-se ampliado o estudo de marcadores tumorais, com o intuito de melhor avaliar o diagnóstico, o prognóstico e o acompanhamento dos doentes com câncer⁽¹⁵⁾.

Os principais marcadores tumorais séricos utilizados na prática clínica no câncer gástrico são: CEA^{(4, 12, 17)} e CA72-4^{(6, 7, 9, 22)}. Estes marcadores são determinados na maioria das vezes no soro, na ocasião do diagnóstico e no acompanhamento clínico.

Face ao alto risco de metástases peritoniais em doentes com câncer gástrico, descrito por vários autores^{(1, 2, 5)} e observados na prática clínica diária, decidiu-se estudar estes marcadores no soro e no lavado peritonial. Trabalhos anteriores^{(1, 18, 23)} mostraram que o CEA pode ser útil na avaliação prognóstica de doentes com câncer gástrico.

A partir destes resultados, optou-se por associar ao estudo do CEA no lavado peritonial o CA72-4, que parece ser o de maior sensibilidade diagnóstica, quando determinado no soro.

O objetivo do estudo foi avaliar o marcador sérico e do lavado peritonial de maior sensibilidade diagnóstica no câncer gástrico, nos diferentes estádios clínicos e comparar estes níveis aos observados em pacientes sem câncer.

CASUÍSTICA E MÉTODOS

Foram estudados prospectivamente 40 pacientes com diagnóstico de câncer gástrico, do tipo adenocarcinoma, sendo 28 do sexo masculino. A média de idade foi de 61 ± 2 anos (variando entre e 23 e 82 anos). Foram incluídos doentes submetidos a ressecção curativa, paliativa ou laparotomia exploradora. Para algumas análises estatísticas o grupo foi subdividido em dois subgrupos, conforme o estádio clínico (I+II ou III+IV).

O grupo controle foi constituído por 24 doentes, sendo 21 do sexo feminino com patologia benigna encaminhados à laparotomia por doença ginecológica ou gastroenterológica. A média de idade foi de 42 ± 3 anos (variando entre 17 e 80 anos). Nestes indivíduos foram determinados o CEA e o CA72-4 no soro e no lavado peritonial.

O estudo foi aprovado pela Comissão de Ética da Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo e todos os doentes que participaram do estudo leram e assinaram termo de consentimento.

O sangue dos doentes, assim como o dos indivíduos do grupo controle colhido no centro cirúrgico antes do ato operatório, foi centrifugado e o soro dividido em três alíquotas. Estas foram armazenadas e congeladas a -20ºC para posterior determinação dos marcadores tumorais séricos CEA e CA72-4.

Para estudo do lavado peritonial, 100 mL de soro fisiológico 0.9% foram colocados no fundo de saco de Douglas. Deste volume, 20 mL foram coletados antes da ressecção do tumor ou do órgão doente nos indivíduos do grupo controle. As amostras coletadas foram centrifugadas e o sobrenadante dividido em três aliquotas, congeladas a -20ºC para posterior dosagem. Também foram dosadas as proteínas totais do lavado peritonial pelo método do biureto.

A determinação quantitativa do antígeno carcinoembrionário CEA foi realizada utilizando-se kit de enzimaimunoensaio de micropartículas da Abbott Diagnóstica. Os níveis de CA72-4 foram determinados por radioimunoensaio, utilizando-se kit da CIS. Os valores superiores de normalidade para os marcadores séricos foram 5 ng/mL para o CEA e 4 U/mL para o CA72-4. Os valores dos marcadores tumorais encontrados no lavado peritonial foram expressos por grama de proteína.

Análise estatística

Para cada marcador sérico foram estudadas a sensibilidade, a especificidade e a eficiência diagnóstica.

Para determinação do melhor valor do teste diagnóstico de cada marcador tumoral no lavado peritonial, foram construídas curvas ROC (Receiver-Operating Characteristic plots), com a finalidade de discriminar os doentes do grupo com câncer gástrico dos doentes do grupo controle^{(20, 24)}.

Foram realizadas regressões logísticas para investigar a influência dos resultados provenientes dos marcadores sobre a chance de um paciente ter câncer gástrico.

Para comparação dos valores encontrados entre dois grupos, foi realizado o teste de Mann-Withney e entre três grupos a prova de Kruskal-Wallis

Níveis descritivos (P) inferiores a 5% foram considerados significativos.

RESULTADOS

Entre os 40 pacientes estudados, 11 eram estádio I ou II e 29 estádio III ou IV. Observaram-se que os valores de CEA e CA 72-4 séricos elevaram-se em 25% e 47,5%, respectivamente (Tabelas 1, 2). A especificidade destes marcadores foi de 96% para o CEA e de 87.5% para o CA72-4 (Tabelas 1, 2). Como os valores de normalidade do lavado peritonial não são conhecidos, construíram-se as curvas ROC. Através destas curvas pôde-se definir os seguintes valores de corte para os marcadores estudados no lavado peritonial: 162 ng/g de proteína para o CEA e 1214 U/g de proteína para o CA72-4 (Figuras 1, 2). A partir destes valores, observaram-se que os marcadores CEA e CA72-4 no lavado peritonial dos doentes com câncer elevaram-se em 60% e 57.5%, respectivamente (Tabelas 2, 3). Os valores de CEA e de CA 72-4 no soro e no lavado peritonial foram diferentes nos estádios III e IV, em relação ao grupo de controle. Não se observou diferença entre os valores de pacientes com câncer I ou II em relação ao grupo controle. Os níveis de CEA no lavado peritonial elevaram-se nos pacientes com tumores com extensão para a serosa ou tecido adjacente (T3-4), em relação aos tumores restritos à mucosa ou muscular (T1-2), (P = 0,03). Este fato não foi observado para os marcadores séricos ou os demais marcadores no lavado peritonial.

Pela análise referencial, observou-se que o CA72-4 no lavado peritonial foi o único marcador que diferenciou o grupo controle do grupo com câncer. O CEA sérico e do lavado mostraram tendência em diferenciar os dois grupos (Tabela 4).

DISCUSSÃO

O CEA sérico mostrou-se elevado em 25% dos doentes com câncer gástrico e em 4% dos indivíduos do grupo controle, considerando-se 5 ng/mL o limite superior.

De forma semelhante, outros autores também relataram variações do CEA sérico entre 20% e 35% dos doentes^{(6, 7, 8, 14, 17, 23)}. Nestes estudos, os valores de CEA foram maiores nos estádios mais avançados da doença e nos doentes com tumor irressecável. IRINODA et al.⁽²⁰⁾ demonstraram que, pacientes com CEA elevado tinham maior incidência de metástases peritoniais e em linfonodos. Entre os doentes com CEA elevado deste estudo, 33.3% tinham metástases.

O CA72-4 elevou-se em 47.5% dos pacientes com câncer gástrico e em 12,5% dos indivíduos do grupo controle (sensibilidade de 47.5% e especificidade de 87,5%).

Estudos anteriores mostraram sensibilidade diagnóstica semelhante, que variou entre 37% e 55%^{(6, 7, 14)}. Estes resultados sugerem que o CA72-4 é o marcador sérico que possui maior sensibilidade, especificidade e eficiência diagnóstica (Tabela 2) em doentes com câncer gástrico, quando comparados ao CEA. Estes percentuais são mais nítidos nos estádios mais avançados, como demonstrado na presente série, onde 72% dos doentes com CA72-4 elevado eram estádio III ou IV (Tabela 1).

A combinação dos dois marcadores tumorais, em doentes com câncer gástrico mostrou sensibilidade de 55% e especificidade de 80%.

No estudo da diferença entre os grupos, observaram-se que os níveis séricos de CA72-4, à semelhança do CEA, foram estatisticamente diferentes no grupo com câncer estádios avançados (III e IV), em relação aos grupos controle. No entanto, nos estádios iniciais (I e II), estas diferenças em relação ao grupo controle não foram estatisticamente significativas.

Pelo teste de regressão logística, o CEA não diferenciou o grupo com câncer do grupo controle (P = 0,31) e o CA72-4 mostrou tendência a diferenciar o grupo com câncer do grupo controle (P = 0,064).

As metástases peritoniais continuam a ser o tipo de recurrência mais freqüente em pacientes sem evidências de metástases no pré-operatório, significando um obstáculo ao tratamento da doença^{(2, 15)}. Com essa finalidade, estudaram-se os marcadores tumorais CEA e CA72-4 no lavado peritonial de doentes com câncer gástrico e compararam-se estes valores aos de indivíduos que foram encaminhados à cirurgia por outra patologia.

MOOR et al.⁽¹⁶⁾ verificaram que recurrências peritoniais eram resultantes da disseminação microscópica de células cancerígenas pelo tumor primário que invade a superfície da camada serosa. Ao se compararem os níveis destes marcadores nos tumores com extensão até mucosa e/ou muscular (T1-2) com os que invadem serosa ou tecido adjacente (T3-4), encontraram-se níveis elevados de CEA no lavado peritonial de doentes com câncer de maior extensão (P = 0.035). Estes resultados sugerem que tumores que invadem a serosa ou tecido adjacente, liberam células neoplásicas para o peritônio, detectáveis pela dosagem de CEA. Os demais marcadores no lavado peritonial, ou mesmo no soro, não mostraram diferenças estatisticamente significativas.

O CEA mostrou-se elevado em 60% dos doentes com câncer gástrico e o CA72-4 em 55%. A sensibilidade dos dois marcadores foi semelhante, no entanto, a especificidade foi maior no CA72-4 (95,8). Nos estádios mais avançados (III e IV) o CEA e o CA72-4 elevaram-se em 72% e 59%, respectivamente. A sensibilidade diagnóstica do CEA foi maior nos doentes com estádios mais avançados.

Os níveis de CEA e de CA72-4 no lavado peritonial permitiram diferenciar o grupo controle dos doentes com câncer estádio III e IV, fato que não ocorreu quando da diferenciação dos grupos controle e câncer gástrico estádios I e II.

No lavado peritonial, o CA72-4 diferenciou os doentes com câncer dos doentes do grupo controle (P = 0.01). Em relação ao CEA não se observou diferença estatística, ainda que possa ter sido reconhecida uma tendência em diferenciar estes dois grupos (P = 0,07).

ASAO et al.⁽¹⁾, demonstraram que os níveis de CEA no lavado peritonial podem ser indicador de metástases peritoniais no pré-operatório e determinante de pior prognóstico. Assim sendo, estes autores sugerem que doentes com CEA aumentado fossem submetidos a tratamento complementar mais agressivo.

NISHIYAMA et al.⁽¹⁸⁾, observaram que entre os pacientes com câncer gástrico que desenvolveram recurrência peritonial, 71% tinham níveis de CEA no lavado peritonial acima de 100 ng/mL e que estes tinham pior prognóstico.

Outros autores, como BURKE et al.⁽³⁾, RIBEIRO Jr. et al.⁽¹⁹⁾ e SUZUKI et al.⁽²¹⁾ demonstraram a necessidade de colher lavado peritonial para estudo do citológico a fim de definir o prognóstico dos doentes com câncer gástrico.

Analisaram-se neste estudo, além do CEA, os níveis de CA72-4 no lavado peritonial dos doentes com câncer gástrico. Se por um lado o CEA no lavado peritonial apresentou maior eficiência diagnóstica quando comparado aos dois outros marcadores, elevando-se, principalmente, nos casos com extensão do tumor até serosa ou tecido adjacente, o CA 72-4 foi o marcador que diferenciou o grupo controle do grupo com câncer.

Acredita-se que a dosagem do CEA e/ou do CA72-4 no lavado peritonial pode ser mais um procedimento a ser realizado durante o estadiamento clínico. Estes podem ser marcadores de prognóstico e talvez de indicação terapêutica.

Em conclusão, o CA72-4 no lavado peritonial e o CEA no soro foram os marcadores de maior eficiência diagnóstica. O CA72-4 elevou-se de forma semelhante nos estádios iniciais ou avançados e a CEA elevou-se quase que exclusivamente nos doentes com câncer em estádios avançados. O CA72-4 foi no lavado o marcador que diferenciou o grupo com câncer do grupo controle. O CEA no lavado e no soro mostrou tendência para diferenciar os dois grupos.

Mandorwski S, Lourenço LG, Forones NM. CA72-4 and CEA in serum and peritoneal washing in gastric cancer. Arq Gastroenterol 2002;39(1):17-21.

ABSTRACT – Background – The treatment and the prognosis of gastric cancer patients depends mainly on clinical stage. Serum and peritoneal tumoral markers levels can be helpful to evaluate individual risk for recurrence. Aims - To evaluate the sensibility of the tumoral markers in the serum and in the peritoneal washing on diagnosis of gastric cancer. Patients and Methods - Forty patients with adenocarcinoma of the stomach (11 stage I or II and 29 III or IV) and 24 patients with benign diseases were studied prospectively. All of them were submitted to laparotomy. Blood and peritoneal washed was collected during surgery before tumoral resection, for determination of CEA and CA72-4. Results - CEA and CA 72-4 serum levels were elevated in 25% and 47,5% respectively. Through the curves ROC, we defined the cut-off values for the markers in washed peritoneal fluid. Through these values CEA and CA72-4 rose in 60% and 57.5% respectively. The values of CEA and of CA 72-4 in the serum and in washed peritoneal fluid were higher in cancer patients stage III and IV. CEA levels in the peritoneal washed fluid were higher in the patients with tumor T3-4. Washed peritoneal CA72-4 differed the control group from the cancer group. Conclusion - CA72-4 was the most sensitive marker in the serum of the patients with gastric cancer. Otherwise in the washing peritoneal fluid the most sensitive marker was CEA. These levels were higher in patients with surpass the serosa and lower in patients with mucosa or muscular tumors.

HEADINGS – Antigens, tumor-associated, carbohydrate. Carcinoembryonic antigen. Tumor markers, biological. Peritoneal lavage. Stomach neoplasms.

Recebido em 6/2/2001.

Aprovado em 22/10/2001.

Setor de Oncologia. Disciplina de Gastroenterologia Clínica. Disciplina de Gastroenterologia Cirúrgica. Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina, São Paulo, SP.

Endereço para correspondência: Dra. Nora M. Forones - Disciplina de Gastroenterologia - Rua Botucatu, 740 - 2o andar - Vila Clementino - 04023-900 - São Paulo, SP. e-mail: [e-mail]

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  10 Fev 2003
• Data do Fascículo
  Mar 2002

Histórico

• Aceito
  22 Out 2001
• Recebido
  06 Fev 2001