Colite alérgica: características clínicas e morfológicas da mucosa retal em lactentes com enterorragia

Allergic colitis: clinical and morphological aspects in infants with rectal bleeding

ARTIGO ORIGINAL / ORIGINAL ARTICLE

GASTROENTEROLOGIA PEDIÁTRICA / PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY

Colite alérgica: características clínicas e morfológicas da mucosa retal em lactentes com enterorragia

Allergic colitis: clinical and morphological aspects in infants with rectal bleeding

Norys Josefina Diaz^I; Francy Silva Patricio^II; Ulysses Fagundes-Neto^III

^IDisciplina de Gastroenterologia do Departamento de Pediatria

^IIDepartamento de Patologia da Universidade Federal de São Paulo e no

^IIIInstituto Paulista de Gastroenterologia Pediátrica e Nutrição

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

RACIONAL: Recentes estudos indicam a importância do infiltrado eosinofílico na mucosa retal que, juntamente com os dados clínicos, pode servir para estabelecer o diagnóstico de colite alérgica.

OBJETIVOS: Descrever, prospectivamente, as características clínicas e a morfologia da mucosa retal em pacientes com enterorragia e suspeita diagnóstica de alergia às proteínas do leite de vaca.

MATERIAL E MÉTODOS: Foram estudados 20 pacientes, menores de 6 meses para descrever suas características clínicas e a histologia da mucosa retal que foi comparada com um grupo controle, com suspeita de megacólon congênito.

RESULTADOS: A idade média dos pacientes foi 97 ± 47 dias; enterorragia teve início antes dos 120 dias em 85% deles; em vigência de aleitamento materno (40%) artificial ou misto (60%). O achado histológico, estatisticamente significativo, foi o infiltrado aumentado de eosinófilos, na mucosa retal, em 18 pacientes.

CONCLUSÃO: Pode-se afirmar que esses achados constituem, associados aos dados clínicos, os mais importantes elementos no diagnóstico de colite alérgica, em pacientes menores de 6 meses com enterorragia, que estejam recebendo aleitamento materno e/ou aleitamento artificial.

Descritores: Hipersensibilidade a leite. Colite. Mucosa intestinal. Lactente.

ABSTRACT

BACKGROUND: Recent studies indicate the importance of eosinophilis infiltrated in the rectal mucous which jointly with the clinical features can serve to establish the diagnostic of allergic colitis.

AIM: To describe prospectively, the clinical features and morphological abnormalities of the rectal mucosa in patients with rectal bleeding and clinical diagnosis of cow's milk allergy.

METHODS: Clinical features of 20 infants under 6 months of age were described. Morphological findings in rectal mucosa were compared with control group, with suspicion of congenital megacolon.

RESULTS: The mean age of the patients was 97 ± 47 days, rectal bleeding started before 120 days in 85% of them; 40% were breastfed, 60% cow's milk formula or both. The most striking morphological feature, in 18 patients, was eosinophilic infiltration in the rectal mucosa. There was a significant statistical difference when these values were compared with control group.

CONCLUSIONS: The increased number of eosinophils in the rectal mucosa represent the most important characteristic of allergic colitis, in patients under 6 months, with rectal bleeding, when breastfed, cow's milk formula or both.

Headings: Milk hypersensitivity. Colitis. Intestinal mucosa. Infant.

INTRODUÇÃO

Colite é termo utilizado para designar processos inflamatórios, de diferentes etiologias, que envolvem o intestino grosso, na presença de lesões microscópicas características, não necessariamente associadas a alterações macroscópicas. A causa mais importante da colite, no primeiro ano de vida, é alergia alimentar⁽¹⁹⁾, sendo as proteínas do leite de vaca e da soja os alérgenos principalmente implicados⁽⁵⁾, podendo inclusive ser veiculados pelo leite materno⁽¹⁾. Enterorragia é a principal manifestação clínica e que pode ser a única queixa ou mesmo vir acompanhada de outros sintomas^{(12, 23)}; na maioria das vezes, porém, apenas o quadro sintomático não é suficiente para esclarecer a etiologia da colite. O estudo histopatológico da mucosa retal deve sempre ser realizado e se constitui no método diagnóstico mais importante, embora não patognomônico, para o esclarecimento da etiologia da colite. Assim sendo, além de outras possíveis anormalidades morfológicas, a presença de um infiltrado eosinofílico na mucosa retal, associado a manifestações clínicas pertinentes, sugere fortemente a suspeita diagnóstica de colite alérgica. O desaparecimento dos sinais em concomitância com a retirada da suposta proteína agressora da dieta e a restituição integral da morfologia da mucosa retal, preenche os critérios de forma suficiente para a confirmação diagnóstica de colite alérgica.

Considerando que no nosso meio, até o presente momento, não são conhecidos estudos que correlacionem os dados clínicos com os achados histopatológicos na colite alérgica, realizou-se este projeto de pesquisa para descrever as características clínicas e morfológicas da mucosa retal neste grupo de pacientes e compará-las com um grupo controle.

CASUÍSTICA E MÉTODOS

Pacientes

Foram estudados, de forma prospectiva e consecutiva, 20 lactentes, de ambos os sexos, menores de 6 meses, com queixa de sangramento vivo nas fezes e suspeita clínica de alergia alimentar. Em cada caso foram obtidas as seguintes informações: idade, sexo, idade de início da enterorragia, presença de outros sintomas associados (vômitos, regurgitação, diarréia, palidez, distensão abdominal, dor abdominal, ganho ponderal inadequado, constipação e febre), peso ao nascer, tipo de alimentação no início dos sintomas (leite materno, leite de vaca ou a combinação de ambos), idade do desmame, tratamentos dietéticos prévios, antecedentes pessoais e familiares de primeiro grau de outras doenças de provável origem alérgica.

Foram realizados os seguintes testes laboratoriais: hemograma completo, protoparasitológico e coprocultura. A avaliação do estado nutricional foi determinada segundo os critérios de GOMEZ⁽⁹⁾, tomando como referência o gráfico de crescimento ponderoestatural do NCHS⁽³⁰⁾.

Critérios de inclusão

1. Presença de sangue vivo nas fezes ou diarréia sanguinolenta, acompanhado ou não de outros sintomas.

2. Aleitamento materno exclusivo, artificial ou misto.

3. Ausência de antecedentes de hipóxia durante o período neonatal.

Critérios de exclusão

1. Presença de parasitas e/ou agentes enteropatogênicos nas fezes.

2. Alterações de coagulação.

Critérios diagnósticos de colite alérgica

Foram utilizados os critérios propostos por WALKER-SMITH⁽³¹⁾, a saber:

1. Presença de sangramento retal em um paciente com desenvolvimento ponderoestatural normal.

2. Exclusão de causas infecciosas de colite.

3. Desaparecimento dos sintomas, após eliminação do leite de vaca da dieta da criança e da mãe

4. Desencadeamento precoce não é necessário, na rotina poderia ser tentado entre 9 e 12 meses de idade, quando provavelmente, a criança já será tolerante ao leite de vaca.

Controles

Constituído por 10 lactentes menores de 1 ano, com suspeita de megacólon congênito, que não apresentavam manifestações clínicas compatíveis com colite, bem como antecedentes de alergia alimentar e cujo desenvolvimento ponderoestatural encontrava-se dentro dos limites da normalidade. A análise da mucosa retal, obtida por biopsia, mostrou-se compatível com os padrões de normalidade.

Avaliação morfológica da mucosa retal

Biopsia retal foi realizada durante o período de estado da enfermidade, antes do início do tratamento, sem sedação e sem preparo prévio, com pinça de aspiração de Rubin. Em todos os pacientes foram colhidos três fragmentos a 2, 3 e 5 cm da borda anal, das paredes lateral ou posterior do reto. Os fragmentos de tecido foram submergidos em solução fixadora de formalina a 10% e, posteriormente, incluídos em parafina, processados em micrótomo em cortes de 4 a 5 micras de espessura e corados pela técnica de hematoxilina-eosina. Para cada caso foi feita avaliação inicial qualitativa de toda a lâmina de biopsia tendo sido escolhido o fragmento que apresentasse maior intensidade de anomalias anatomopatológicas, sendo estudados cinco campos de grande aumento para cada paciente. Os elementos microscópicos avaliados foram: alterações no epitélio superficial (degeneração, regeneração, erosão, criptite, metaplasia de células de Paneth), alterações da arquitetura glandular (distorção, ramificação, abscessos crípticos), conteúdo mucoso das glândulas (normal ou reduzido), infiltrado da lâmina própria (tipo, extensão, quantidade), nódulos linfóides (presença, número, localização), presença de granulomas, parasitas, fungos, corpos de inclusão de citomegalovírus e outras inclusões virais. O número de eosinófilos e neutrófilos foi realizada para cada uma das camadas da mucosa retal (epitélio superficial, epitélio glandular, lâmina própria e muscular da mucosa).

A contagem de eosinófilos foi realizada tomando como padrão de anormalidade os achados dos estudos de WINTER et al.⁽³²⁾ e ODZE et al.⁽²³⁾, a saber:

1. Presença de um ou mais eosinófilos por campo, de grande aumento avaliado (400x), no epitélio superficial ou glandular ou na muscular da mucosa. O número total de células foi expresso como a média do número total de células, dividido entre o número de campos de grande aumento avaliados.

2. Presença de seis ou mais eosinófilos por campo, de grande aumento avaliado, na lâmina própria. O número total de células foi expresso da mesma forma que no item anterior.

Foram contados apenas os eosinófilos íntegros e não os degranulados para evitar erros de identificação.

Para caracterização histológica da colite foram adotados os critérios de GOLDMAN⁽⁸⁾.

Análises estatísticas

Foram aplicados os testes de Mann-Whitney, Kruskall-Wallis, Fisher e o de comparações múltiplas. Para a descrição dos achados clínicos foram usados apenas média, desvio padrão e mediana. As médias foram calculadas e apresentadas apenas a título de informação, para a contagem celular, sendo que os valores não se comportam de acordo com a curva normal. São apresentadas as medianas.

O presente projeto de pesquisa foi aprovado pela Comissão de Ética Médica da Universidade Federal de São Paulo.

RESULTADOS

Características clínicas

A idade dos pacientes esteve compreendida entre 22 e 175 dias (média 97 ± 47 dias), sendo que 50% eram do sexo feminino. A idade de início dos sintomas esteve compreendida entre 2 e 157 dias (média 54 ± 40 dias), sendo que em 85% dos casos os sintomas tiveram início anteriormente aos 120 dias de idade. A determinação da idade gestacional mostrou que 80% eram nascidos de termo e 20% pré-termo; no último caso a idade gestacional esteve compreendida entre 35 e 36 semanas, 90% apresentava peso adequado ao nascer (maior de 2,500 g) e 10% apresentaram peso abaixo de 2,500 g ao nascer, sendo que nenhum deles apresentou peso inferior a 2,000 g.

A avaliação do estado nutricional, segundo os critérios de GÓMEZ⁽⁹⁾, indicou que 70% eram eutróficos e 30% apresentavam desnutrição de I grau. Entre os seis pacientes com déficit ponderal, três correspondiam a nascimentos pré-termo.

Com relação à alimentação quando do início dos sintomas, 60% recebiam leite de vaca ou este além do leite materno, e 40% recebiam exclusivamente leite materno. O desmame ocorreu antes dos 4 meses de idade em 92% dos pacientes (considerando-se os pacientes que não estavam em aleitamento materno exclusivo no momento da primeira consulta).

Quanto aos pacientes que recebiam leite materno exclusivo, a média de tempo entre o início da alimentação e o surgimento dos sintomas foi de 42 ± 38 dias, ao passo que nos pacientes que recebiam aleitamento misto ou artificial, a média de tempo foi 24 ± 23 dias; embora estas médias tenham sido consideravelmente distintas, não houve significância estatística entre ambas.

Os sintomas associados à enterorragia foram: vômito e/ou regurgitação (65%), palidez (30%), cólicas (20%), diarréia (20%), ganho ponderal inadequado (15%), distensão abdominal (15%), constipação (5%) e febre (5%). Manifestações cutâneas de provável origem alérgica estiveram presentes em 20% dos pacientes e respiratórias em 10% deles. Manifestações alérgicas em familiares de primeiro grau estiveram presentes em 50% dos casos, sendo maternos em 15%, paternos em 5%, ambos em 20% e em irmãos em 10% deles. Em relação aos tratamentos dietéticos previamente utilizados, sem aparente sucesso, três pacientes (15%) haviam recebido fórmula de soja e dois (10%) fórmula a base de hidrolisado de proteínas.

A média de hemoglobina foi 10,2 ± 0,8 g/dL, com valor mínimo de 8,1 g/dL e máximo de 11,7 g/dL e a do hematócrito 34 ± 2,8%, mínimo de 25% e máximo 37%.

Características morfológicas da mucosa retal

Quando avaliados os aspectos morfológicos da mucosa retal nos pacientes e nos controles (Tabela 1), encontrou-se no epitélio superficial erosão ou úlcera em 3 dos 20 pacientes estudados, ao passo que nos controles não foram observadas alterações no epitélio superficial.

A arquitetura glandular esteve preservada tanto nos pacientes, quanto nos controles; apenas 5 dos 20 pacientes tiveram conteúdo mucoso diminuído.

O infiltrado da lâmina própria esteve sempre aumentado tanto nos pacientes, quanto nos controles, sendo levemente aumentado em todos os controles e nos 20 pacientes, foi leve em 13 e moderado em 7. O infiltrado sempre foi difuso.

Nódulos linfóides estiveram presentes em 17 de 20 pacientes e em 5 de 10 controles, não existindo diferença estatisticamente significativa entre ambos os grupos.

Pesquisa de granulomas, parasitas, ovos, fungos e corpos de inclusão viral mostrou-se sempre negativa em ambos os grupos.

A contagem de eosinófilos e neutrófilos em cada uma das camadas da mucosa retal (Tabela 2), mostrou variação de neutrófilos entre 0,1 e 0,5 por campo de grande aumento (CGA), nos pacientes com alergia às proteínas do leite de vaca (APLV), sendo esta variação de 0,02 até 0,2 no grupo controle, cuja diferença não se mostrou estatisticamente significativa. Para os eosinófilos a variação foi entre 10,3 e 1,4, por CGA, nos pacientes com alergia às proteínas do leite de vaca (APLV), ao passo que no grupo controle a foi de 0,1 a 1,3 por CGA. A diferença entre ambos os grupos mostrou-se estatisticamente significativa para cada uma das camadas da mucosa retal.

Na muscular da mucosa verificou-se infiltrado de eosinófilos maior ou igual a 1 em 10 de 19 pacientes com APLV, não se encontrando eosinófilos na muscular da mucosa dos controles.

Foi comparado o número de eosinófilos, para cada uma das camadas da mucosa retal, nos pacientes em aleitamento materno exclusivo (AME) e aleitamento artificial ou misto (AA/M), comparados com o grupo controle (Tabela 3). A média de eosinófilos, na lâmina própria, nos pacientes em AME, foi de 11,7 e nos pacientes em AA/M foi de 9,4. Nos pacientes controles a média de eosinófilos na lâmina própria foi de 1,3. Não houve diferença no número de eosinófilos na lâmina própria entre os pacientes em AME e AA/M, existindo porém, diferença entre esses dois grupos e o grupo controle. No epitélio superficial e glandular o número de eosinófilos apresentou diferença estatisticamente significativa entre os pacientes e o grupo controle. Não foi possível demonstrar diferença, estatisticamente significativa, no número de eosinófilos na muscular da mucosa, quando se separam os pacientes segundo o tipo de alimentação e os comparam com o grupo controle.

DISCUSSÃO

No primeiro ano de vida as manifestações gastrointestinais induzidas pela APLV são as mais freqüentes, seguidas das manifestações cutâneas e respiratórias^{(6, 18)}. Sangramento intestinal que ocorre em diferentes regiões do trato gastrointestinal tem sido relacionado com APLV^{(3, 15)}, sendo o sangramento retal o mais freqüentemente observado^{(12, 21, 27)}.

Dois pacientes, iniciaram os sintomas aos 3 e 2 dias de idade, respectivamente, ambos em uso exclusivo de leite materno. Existem vários relatos de colite por APLV, com início entre 1 e 3 dias de idade⁽²⁹⁾, sugerindo sensibilização intra-útero. A produção de imunoglobulina da classe IgE não específica tem sido documentada em fetos humanos. Outro elemento que deve ser considerado no desenvolvimento de sintomas de alergia alimentar, induzidos pelas proteínas do leite de vaca, nos primeiros dias de vida, é a prática de administrar aos recém-nascidos, logo nas primeiras horas, mamadeiras com fórmulas adaptadas de leite de vaca. HOST et al.⁽¹⁷⁾, estudando 1.749 neonatos, encontraram 9 pacientes que desenvolveram APLV enquanto eram alimentados com leite materno exclusivo; quando os prontuários desses pacientes foram revisados, evidenciaram-se que todos haviam recebido leite de vaca, durante os 3 primeiros dias no berçário. A exposição às proteínas do leite de vaca, inadvertida e ocasional, pode iniciar o processo de sensibilização em crianças predispostas e a exposição posterior a mínimas quantidades das proteínas bovinas, presentes no leite materno, podem servir como desencadeadores de alergia.

O desmame precoce entre os 12 pacientes que recebiam aleitamento artificial ou misto, é informação útil com relação à duração da amamentação exclusiva, em crianças que desenvolvem colite por APLV. O leite materno oferece proteção contra a penetração de antígenos para a circulação sistêmica, induzindo a maturação da barreira de permeabilidade gastrointestinal ou provendo fatores intraluminais que promovem importante efeito protetor, até que a barreira natural esteja plenamente desenvolvida⁽²⁶⁾. Em animais de experimentação tem sido mostrado um efeito antiinflamatório do leite humano sobre colite induzida quimicamente⁽¹⁰⁾.

Estudos avaliando os efeitos preventivos da administração de leite materno, têm dado maior ênfase ao efeito no desenvolvimento de manifestações cutâneas e respiratórias de atopia, sendo difícil avaliar seu efeito específico no desenvolvimento de sintomas gastrointestinais, como a enterorragia. Alguns autores^{(13, 16, 28)} contradizem os efeitos benéficos do leite materno para prevenir alergia. A administração de leite materno e o retardo na introdução de sólidos na dieta do lactente, até 4 a 6 meses de idade, têm mostrado efeito protetor contra o desenvolvimento de doenças alérgicas em população de alto risco⁽³³⁾. A maioria dos estudos demonstra que reações adversas são menos freqüentes em crianças em aleitamento materno do que em crianças alimentadas com fórmulas lácteas e concordam que a incidência de reações adversas às proteínas do leite de vaca é menor com alimentação exclusiva ao seio^{(4, 11, 22)}.

Desnutrição de I grau esteve presente em seis (30%) dos pacientes. Dentre eles, três correspondiam ao grupo de quatro pacientes pré-termo. A prematuridade tem sido considerada como fator de risco para o desenvolvimento de APLV, provavelmente relacionada com a maior permeabilidade intestinal e imaturidade do sistema imunológico gastrointestinal, permitindo a passagem de macromoléculas e o desenvolvimento de respostas anormais ao contato com partículas potencialmente antigênicas^{(2, 10, 14)}. Em contrapartida, dois estudos^{(17, 20)} indicam incidência de APLV em pacientes pré-termo entre 1,1% e 4,4%, não sendo assim diferente do que é relatado em crianças a termo.

Os achados do presente estudo concordam com os relatados na literatura, onde vômitos, diarréia e cólicas são os sintomas mais freqüentemente associados com a enterorragia^{(23, 24, 25)}, sendo constipação, febre, distensão abdominal e ganho ponderal inadequado os relatados com menos freqüência⁽²⁴⁾.

A avaliação histológica dos fragmentos da biopsia retal dos pacientes, demonstrou que o achado predominante, para caracterização da colite, foi o aumento do infiltrado de eosinófilos, em uma ou várias das camadas da mucosa retal. Segundo os critérios de GOLDMAN⁽⁸⁾ para a caracterização de colite, os achados histológicos do estudo presente corresponderam à colite aguda, não sendo evidenciado nenhum caso de colite crônica, o que é coincidente com o relatado em outros estudos^{(7, 19, 23, 32)}. Três pacientes mostraram, além do infiltrado aumentado de eosinófilos, a presença de erosão no epitélio superficial (Tabela 1), que é manifestação de processo mais grave^{(5, 25)}. Estes pacientes estavam sendo alimentados com leite de vaca quando do início dos sintomas, e diarréia sanguinolenta foi a queixa principal. Por outro lado, até o presente momento, nenhum estudo estabeleceu relação estatisticamente significativa entre a intensidade dos achados histológicos e os sintomas e/ou tipo de alimentação, relação esta que também não foi possível estabelecer na presente investigação. Entretanto, vale ressaltar que, nenhum dos pacientes desta série, em aleitamento materno exclusivo, apresentou lesões do tipo erosão ou úlcera na mucosa retal.

O número de eosinófilos considerado como anormal foi baseado nos achados de ODZE et al.⁽²³⁾, onde também foram avaliados, pelo menos, cinco campos de grande aumento, para cada biopsia. A média de eosinófilos na lâmina própria no presente estudo, foi de 10,3 por CGA, sendo que outros estudos têm relatado valores entre 10,4 e 15,6 eosinófilos por CGA⁽³²⁾. Quando se selecionaram os pacientes entre os que recebiam AME e AA/M, a média de eosinófilos na lâmina própria dos pacientes em AME foi 11,7 por CGA e a dos pacientes em AA/M foi 9,4 por CGA, não sendo a diferença estatisticamente significativa. ODZE et al.⁽²³⁾, ao contrário, obtiveram nos pacientes em AME média de eosinófilos menor (14,2) em relação aos pacientes em AA/M (17,4), embora estes valores também não apresentassem diferença estatisticamente significativa. A média de eosinófilos em uma cripta foi de 1,4 no estudo de WINTER et al.⁽³²⁾, enquanto que a contagem por CGA nesta série, obteve média de eosinófilos no epitélio glandular de 1,8.

A presença de eosinófilos, na muscular da mucosa, como marcador de colite alérgica, já foi reconhecida anteriormente^{(23, 32)}. No presente trabalho, o infiltrado de eosinófilos na muscular da mucosa, teve média de 2,5 por CGA, enquanto nenhum paciente do grupo controle apresentou eosinófilos nesta localização. Quando se separaram os pacientes que receberam AME e os pacientes em AA/M e os compararam com os controles, a diferença entre os três grupos não foi estatisticamente significativa, sendo que quando a comparação foi feita entre o grupo total de pacientes e os controles houve diferença estatisticamente significativa. Dentre os oito pacientes em AME, quatro não apresentaram infiltrado de eosinófilos na muscular da mucosa; em um não foi avaliado. O valor máximo foi 3 eosinófilos por CGA e o valor mínimo foi 1,5 por CGA, sendo que 50% da amostra não apresentou infiltrado de eosinófilos. Dentre os 12 pacientes em AA/M, 5 não apresentaram infiltrado de eosinófilos na muscular da mucosa, o valor mínimo foi de 1 eosinófilo por CGA e o máximo de 30,5 por CGA, sendo que 60% não apresentaram infiltração de eosinófilos na muscular da mucosa; deste modo, a média de eosinófilos para os pacientes em AA/M apareceu como maior a causa da dispersão ocasionada pelo valor muito alto em uma das amostras, pelo qual não poderia se dizer que houve infiltrado mais marcado em número de eosinófilos da muscular da mucosa nos pacientes em AA/M. Assim, ao separar os dois grupos, o teste estatístico não permitiu demonstrar diferença estatisticamente significativa.

Finalmente, a partir dos resultados deste estudo, é possível afirmar que a demonstração do incremento de infiltrado de eosinófilos na mucosa retal em pacientes com colite alérgica, constitui, associado aos dados clínicos, o mais importante elemento diagnóstico. Portanto, determinado paciente recebendo leite materno de forma exclusiva ou fórmula láctea, em bom estado geral, sem comprometimento do crescimento, com sangramento retal, que responde favoravelmente à retirada do leite de vaca e cuja mucosa retal mostra incremento do número de eosinófilos maior ou igual a 6 por CGA na lâmina própria, e/ou maior ou igual a 1 por CGA nos epitélios, e na muscular da mucosa, não teria indicação de realizar-se o desencadeamento, sendo perfeitamente suficientes os elementos mencionados para estabelecer o diagnóstico de colite alérgica.

AGRADECIMENTOS

Ao CNPQ (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico) pelo auxilio econômico. Ao Dr José Augusto A. C. Taddei e ao Dr José Paiva, pela orientação nas análises estatísticas.

Recebido em 28/9/2001

Aprovado em 14/1/2002

Trabalho realizado na Disciplina de Gastroenterologia do Departamento de Pediatria e Departamento de Patologia da Universidade Federal de São Paulo e no Instituto Paulista de Gastroenterologia Pediátrica e Nutrição, para obtenção do título de Mestre em Pediatria

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  15 Jul 2003
• Data do Fascículo
  Out 2002

Histórico

• Aceito
  14 Jan 2002
• Recebido
  28 Set 2001