Tolerância a agente curarizante provocada pela administração repetida da droga

Zanini, Antonio Carlos; Slemer, Octavio; Fernandes, José Edmilson

doi:10.1590/S0004-282X1974000100004

Resumos

Baseados em teoria discutível segundo a qual a miastenia grave é provocada pela presença no sangue de substância curarizante liberada pelo timo, tentou-se reproduzir um modelo experimental. Foram utilizados 40 ratos, criados nas mesmas condições, nascidos no mesmo dia, pesando ao redor de 350 g e divididos em 4 grupos: o Grupo I não foi manuseado; no Grupo II foi injetada solução fisiológica, 1 ml i.p. durante 6 semanas; no Grupo III foi injetada a dimetil tubocurarina (DMT) 2,8 mcg/kg i.p., durante o mesmo tempo; no Grupo IV 14 mcg/kg da mesma droga foram injetados i.p. Uma semana após a última injeção i.p. os ratos, anestesiados, foram preparados para registro neuromuscular. O nervo ciático foi estimulado nas freqüências de 0,33 pulsos/seg, 70 pulsos/seg (séries de 10 pulsos a intervalos de 3 seg), 70 pulsos/seg (mantidos por 15 seg) e novamente 0,33 pulsos/seg logo após a tetanização. A dose curarizante de DMT foi determinada por uma "terceira parte cega" quando 80% do bloqueio era alcançado. Quando apenas 10 estímulos em alta freqüência foram aplicados ao nervo, foi observada diferença significativa (p<0.05) na resposta: Grupo I, 46,50 ± 20,00 g+; Grupo II, 55,25 ± 11,33 g+; Grupo III, 37,25 ± 10,77 g+; Grupo IV 37,00 ± 12,74 g+. Diferenças significantes de força muscular foram também observadas após a tetanização mantida: Grupo I, 79,00 ± 16,21 g+; Grupo II, 76,75 ± 15,23 g+; Grupo III, 59,12 ± 17,38 g+; Grupo IV, 61,62 ± 14,74 g. Doses significamente mais altas de curare i.v. foram necessárias no grupo injetado diariamente com a maior dose de curare do que em qualquer dos outros grupos (p < 0,01): Grupo I, 3,62 ± 1,17 mcg/kg; Grupo II, 3,69 ± 1,21 mcg/kg; Grupo III, 4,01 ± 0,80 mcg/kg; Grupo IV, 5,48 ± 1,40 mcg/kg. Tais resultados mostram que a administração crônica do curare leva ao enfraquecimento físico e hiposensibilidade à droga. Isto sugere que embora a existência de substância curarizante no sangue humano possa realmente contribuir para a fraqueza muscular do paciente miastênico, o curare sangüíneo não tem importância fundamental na patogênese da síndrome, pois o miastênico é altamente sensível à injeção de qualquer substância curarizante.

The trial is a temptative experimental model of myasthenia gravis based on a doubtful theory whereby this disease is atributed to circulating curare in blood. Forty rats kept under the same conditions, bom on the same day and weighing around 350 g entered the trial, divided in four groups. Group I was not handled, Group II was injected with saline, 1 ml i.p. Group III was submitted to dimethyl tubocurarine iodide (DMT) 2,8 mcg/kg i.p. and Group IV received 14 mcg/kg, all solutions being administered daily for a six-week period. One week after the last rats were anesthetized and prepared for cyatic-gastrocnemius neuro-muscular recording. Monopolar pulses were given at frequencies of 0.33 p/sec, 70 p/sec, (trains of 10 pulses at 3 sec intervals), 70 p/sec (kept for 15 sec) and again 0.33 p/sec right after tetanus. Curarizing effective dose of DMT was determined by a "third part blind" when a 80% block was attained. When only 10 high frequency stimuli were applied to the nerve, a significant difference (p<0.05) in response was observed: Group I, 46.50 ± 20.00 g+; Group II, 55.25 ± 11.33 g+; Group III, 37.25 ± 10.77 g+; Group IV, 37.00 ± 12.74 g+. Significant differences in muscular force were also observed with sustained tetanus: Group I, 79.00 ± 16.21 g+; Group II, 76.75 ± 15.23 g+; Group III, 59.12 ± 17.38 g+; Group IV, 61.62 ± 14.74 g. Significant higher doses of curare i.v. were necessary in the group injected daily with the highest dose of curare than in any other group (p < 0.01): Group I, 3.62 ± 1.17 mcg/kg; Group II, 3.69 ± 1.21 mcg/kg; Group III, 4.01 ± 0.80 mcg/kg; Group IV, 5.48 ± 1.40. These results show that chronic administration of curare leads to physical weakness and hyposensitivity to the drug, thus suggesting that although the existence of a curarizing drug in the human blood may in fact contribute for the muscular weakness of the myasthenic patient, the blood curare does not play a major role in the pathogenesis of the syndrome since the myasthenic patient is highly sensitive to the injection of any curare.

Tolerância a agente curarizante provocada pela administração repetida da droga

Tolerance to curarizing drug induced by chronic administration: an experimental study

Antonio Carlos Zanini^I; Octavio Slemer^II; José Edmilson Fernandes^III

^IDepartamento de Terapêutica Clínica da Faculdade de Medicina e do Departamento de Farmacologia do Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo: Professor

^IIDepartamento de Terapêutica Clínica da Faculdade de Medicina e do Departamento de Farmacologia do Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo: Técnico farmacologista

^IIIDepartamento de Terapêutica Clínica da Faculdade de Medicina e do Departamento de Farmacologia do Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo: Assistente de Terapêutica Clínica

RESUMO

Baseados em teoria discutível segundo a qual a miastenia grave é provocada pela presença no sangue de substância curarizante liberada pelo timo, tentou-se reproduzir um modelo experimental. Foram utilizados 40 ratos, criados nas mesmas condições, nascidos no mesmo dia, pesando ao redor de 350 g e divididos em 4 grupos: o Grupo I não foi manuseado; no Grupo II foi injetada solução fisiológica, 1 ml i.p. durante 6 semanas; no Grupo III foi injetada a dimetil tubocurarina (DMT) 2,8 mcg/kg i.p., durante o mesmo tempo; no Grupo IV 14 mcg/kg da mesma droga foram injetados i.p. Uma semana após a última injeção i.p. os ratos, anestesiados, foram preparados para registro neuromuscular. O nervo ciático foi estimulado nas freqüências de 0,33 pulsos/seg, 70 pulsos/seg (séries de 10 pulsos a intervalos de 3 seg), 70 pulsos/seg (mantidos por 15 seg) e novamente 0,33 pulsos/seg logo após a tetanização. A dose curarizante de DMT foi determinada por uma "terceira parte cega" quando 80% do bloqueio era alcançado.

Quando apenas 10 estímulos em alta freqüência foram aplicados ao nervo, foi observada diferença significativa (p<0.05) na resposta: Grupo I, 46,50 ± 20,00 g⁺; Grupo II, 55,25 ± 11,33 g+; Grupo III, 37,25 ± 10,77 g⁺; Grupo IV 37,00 ± 12,74 g⁺. Diferenças significantes de força muscular foram também observadas após a tetanização mantida: Grupo I, 79,00 ± 16,21 g⁺; Grupo II, 76,75 ± 15,23 g⁺; Grupo III, 59,12 ± 17,38 g⁺; Grupo IV, 61,62 ± 14,74 g.

Doses significamente mais altas de curare i.v. foram necessárias no grupo injetado diariamente com a maior dose de curare do que em qualquer dos outros grupos (p < 0,01): Grupo I, 3,62 ± 1,17 mcg/kg; Grupo II, 3,69 ± 1,21 mcg/kg; Grupo III, 4,01 ± 0,80 mcg/kg; Grupo IV, 5,48 ± 1,40 mcg/kg.

Tais resultados mostram que a administração crônica do curare leva ao enfraquecimento físico e hiposensibilidade à droga. Isto sugere que embora a existência de substância curarizante no sangue humano possa realmente contribuir para a fraqueza muscular do paciente miastênico, o curare sangüíneo não tem importância fundamental na patogênese da síndrome, pois o miastênico é altamente sensível à injeção de qualquer substância curarizante.

SUMMARY

The trial is a temptative experimental model of myasthenia gravis based on a doubtful theory whereby this disease is atributed to circulating curare in blood. Forty rats kept under the same conditions, bom on the same day and weighing around 350 g entered the trial, divided in four groups. Group I was not handled, Group II was injected with saline, 1 ml i.p. Group III was submitted to dimethyl tubocurarine iodide (DMT) 2,8 mcg/kg i.p. and Group IV received 14 mcg/kg, all solutions being administered daily for a six-week period. One week after the last rats were anesthetized and prepared for cyatic-gastrocnemius neuro-muscular recording. Monopolar pulses were given at frequencies of 0.33 p/sec, 70 p/sec, (trains of 10 pulses at 3 sec intervals), 70 p/sec (kept for 15 sec) and again 0.33 p/sec right after tetanus. Curarizing effective dose of DMT was determined by a "third part blind" when a 80% block was attained.

When only 10 high frequency stimuli were applied to the nerve, a significant difference (p<0.05) in response was observed: Group I, 46.50 ± 20.00 g⁺; Group II, 55.25 ± 11.33 g+; Group III, 37.25 ± 10.77 g+; Group IV, 37.00 ± 12.74 g⁺. Significant differences in muscular force were also observed with sustained tetanus: Group I, 79.00 ± 16.21 g⁺; Group II, 76.75 ± 15.23 g⁺; Group III, 59.12 ± 17.38 g⁺; Group IV, 61.62 ± 14.74 g.

Significant higher doses of curare i.v. were necessary in the group injected daily with the highest dose of curare than in any other group (p < 0.01): Group I, 3.62 ± 1.17 mcg/kg; Group II, 3.69 ± 1.21 mcg/kg; Group III, 4.01 ± 0.80 mcg/kg; Group IV, 5.48 ± 1.40.

These results show that chronic administration of curare leads to physical weakness and hyposensitivity to the drug, thus suggesting that although the existence of a curarizing drug in the human blood may in fact contribute for the muscular weakness of the myasthenic patient, the blood curare does not play a major role in the pathogenesis of the syndrome since the myasthenic patient is highly sensitive to the injection of any curare.

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Departamento de Terapêutica Clínica Faculdade de Medicina Caixa Postal 2921 01000 São Paulo, SP Brasil.

Trabalho realizado com auxílio da Fundação de Amparo a Pesquisa no Estado de São Paulo (Auxílio 68/002).

1. ASSIS, J. L. Afecções musculares agudas e subagudas. Rev. Paulista de Medicina 75:63, 1969.
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4. DESMEDT, J. E. Presynaptic mechanisms in myasthenia gravis. Ann. N. Y. Acad. Sci. 135:209, 1966.
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11. SARAIVA, S. Aspectos auto-imunes da miastenia grave. Rev. Hosp. Clin. Fac. Med. São Paulo 25:181, 1970.
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13. VETTERS, J. M. & SIMPSON, J. A. Experimental myasthenia gravis. Lancet 2:28, 1969.
14. ZANINI, A. C. Alterações funcionais da junção neuromuscular provocadas em ratos pela administração diária e prolongada de um agente curarizante. Arq. Neuro-Psiquiat. (São Paulo) 25:112, 1967.

Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
16 Abr 2013
Data do Fascículo
Mar 1974

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[1] 1. ASSIS, J. L. Afecções musculares agudas e subagudas. Rev. Paulista de Medicina 75:63, 1969.

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[12] 12. SHARPLESS, S. K. Reorganization of function in the nervous system: use and disuse. Ann. Rev. Physiol. 26:357, 1964.

[13] 13. VETTERS, J. M. & SIMPSON, J. A. Experimental myasthenia gravis. Lancet 2:28, 1969.

[14] 14. ZANINI, A. C. Alterações funcionais da junção neuromuscular provocadas em ratos pela administração diária e prolongada de um agente curarizante. Arq. Neuro-Psiquiat. (São Paulo) 25:112, 1967.