Adenomas hipofisários: relação entre invasividade e índice proliferativo tumoral

Pituitary adenomas: relationship between invasiveness and proliferative cell nuclear index

ADENOMAS HIPOFISÁRIOS

RELAÇÃO ENTRE INVASIVIDADE E ÍNDICE PROLIFERATIVO TUMORAL

OSWALDO INÁCIO DE TELLA JR^*, MARCO ANTONIO HERCULANO^**, ROSANA DELCELO^***

RESUMO - Analisamos 76 pacientes com adenomas hipofisários do ponto de vista clínico, radiológico e tratamento cirúrgico. Todos os casos foram estudados por imuno-histoquímica e em 49 pacientes foi pesquisado o anticorpo monoclonal PCNA. Os adenomas bi-hormonais foram os mais frequentes seguidos dos prolactinomas e os adenomas não secretantes. Os adenomas bi-hormonais não secretantes e os produtores de subunidade alfa foram proporcionalmente mais invasivos pelos critérios radiológicos. A maioria dos pacientes (59) foi operada por via transeptoesfenoidal, em seis casos a via transcraniana foi realizada e em 11 pacientes houve necessidade das duas abordagens. A ressecção foi total em 32 pacientes, a maioria em microadenomas, subtotal em 15 e parcial em 29. A complicação endócrina mais frequente foi diabetes insipidus. Houve tendência de associação positiva para os adenomas secretantes e PCNA mais elevado, assim como relação positiva quando analisamos os adenomas invasivos pela tomografia computadorizada ou ressonância magnética e o PCNA 3 e 4. A melhora visual foi observada em 85% dos macroadenomas, mesmo quando a ressecção foi parcial ou subtotal.

PALAVRAS-CHAVE: adenoma hipofisário, invasividade, proliferação tumoral, imuno-histoquímica, PCNA.

Pituitary adenomas: relationship between invasiveness and proliferative cell nuclear index

ABSTRACT - We evaluated clinically, radiologically and surgically a series of 76 pituitary adenomas. All cases were assessed immunohistochemically and in 49 patients the PCNA monoclonal antibody was measured. The most frequent types found were the bihormonal adenomas, followed by prolactinomas and non secreting adenomas. The bihormonal adenomas, non secreting adenonas and the sub unit alfa producing adenomas were proportionally more invase as determined by radiological criteria (CTscan or MRI). In 59 patients a transphenoidal approach was used, six cases were operated on transcranially and in 11 patients we used a combination of both approach. Total resection were achieved in 32 cases, most of which were microadenomas, in 15 cases the resection was subtotal and partial in 29 cases. Diabetes insipidus was the most frequent endocrine complication. It was observed that secreting adenomas tend to be associated with an increased PCNA and invasive adenomas correlated with PCNA 3 and 4. An improvement in vision was observed in 85% of macroadenomas seen after a total, subtotal or partial resection.

KEY WORDS: pituitary adenoma, invasiveness, proliferation markers, immunohistochemistry, PCNA.

Os adenomas hipofisários são tumores benignos que representam mais de 10% da clínica neurocirúrgica¹. A incidência dos diferentes adenomas segundo Laws¹, é de 14,7 casos para 100.000 habitantes por ano e o achado incidental em necropsia varia de 6 a 22%. No grupo pediátrico, este tipo de tumor representa apenas 2,8% dos adenomas hipofisários, se considerarmos as manifestações clínicas ocorrendo antes dos 17 anos de idade².

A adeno-hipófise contém cinco principais células secretoras, as quais podem ser diferenciadas por métodos imuno-histoquímicos, ou por características morfológicas da microscopia eletrônica. Assim, as lactotróficas secretam prolactina (PRL), as somatotróficas, hormônio do crescimento (GH), as tireotróficas, o hormônio estimulador da tireóide (TSH), as corticotróficas, o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e beta lipoproteína e as gonadotróficas secretam o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo estimulante (FSH). Acrescente-se ainda que PRL e GH podem ser secretados por células primitivas acidófilas e ACTH, TSH, LH e FSH por células primitivas basófilas³.

A incidência relativa dos diferentes adenomas mostra que os funcionantes representam 75% dos casos, sendo o prolactinoma o mais frequente, seguido dos produtores de GH, GH e PRL, ACTH, TSH, LH e FSH. Os não funcionantes (25%), podem ter características oncocíticas ou não oncocíticas (null cell) à microscopia óptica e eletrônica⁴.

Os adenomas manifestam-se por alterações visuais ou endócrinas e necessitam de investigações neuroftalmológica e endócrina, com dosagens hormonais basais e com testes de estímulo e supressão⁵.

A avaliação radiológica baseia-se na tomografia computadorizada (TC) com contraste e principalmente com cortes coronais e no exame de ressonância magnética (RM), sem e com gadolíneo. Este último permite o diagnóstico de microadenomas maiores de 3 mm. O achado incidental de adenomas pela TC varia de 6 a 12%, mas estudos futuros pela RM podem aumentar esta estatística⁶. Molitch⁷, encontrou de 1,5 a 27% de adenomas incidentais em necropsias de doentes sem suspeita de patologia endócrina.

A classificação proposta por Hardy⁸, em 1969, que gradua e estadia os adenomas na radiografia simples de crânio, pode ser aplicada na TC e RM e desta forma pode-se separar os adenomas em micro (menores que 10 mm) e macro (maiores que 10 mm), invasivos e não invasivos.

O tratamento proposto é geralmente cirúrgico se existirem alterações visuais ou se o tumor for produtor de GH, ACTH ou TSH. Os prolactinomas, na dependência do tamanho e ou resposta a terapia com agonistas dopaminérgicos, podem vir a necessitar de cirurgia. A radioterapia convencional e a radiocirurgia também podem ser utilizadas⁹.

Embora os tumores hipofisários sejam na sua maioria benignos, considerável número deles são invasivos¹ e o estudo de fatores proliferativos poderia fornecer o comportamento biológico destes tumores. Para isso tem se estudado o índice de proliferação celular através do antígeno nuclear de proliferação celular (PCNA) por permitir análise de tecido embebido em parafina, e desta forma melhor se avaliar a chance de recidiva e, em alguns casos, indicar-se radioterapia.

MÉTODO

Foram estudados 76 pacientes operados no período de 1989 a 1998 no Serviço de Neurocirurgia da Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina (UNIFESP-EPM), Hospital Professor Edmundo Vasconcelos (SP) e Hospital Samaritano (SP).

Dos pacientes avaliados, 37 (48,7%) eram homens e 39 (51,3%) mulheres. Houve predomínio na quarta e quinta décadas, tendo o mais jovem 13 anos, e o mais idoso 76 anos, conforme o apresentado no Gráfico 1.

Quadro clínico

A cefaléia esteve presente em 40 pacientes (52,6%), seguida da apoplexia em nove casos (11,8%). Lesão do sexto nervo craniano foi observada em apenas um paciente com síndrome de Cushing. Houve presença de fístula liquórica em um paciente previamente tratado com bromocriptina.

As manifestações clínicas, decorrentes de alterações hormonais estão descritas na Tabela 1.

Com relação às alterações visuais, 31 pacientes (41%) apresentaram hemianopsia bitemporal, dois (3%) quadrantoanopsia e oito (7%) outras alterações em que havia amaurose unilateral e perda variável do campo visual no outro olho. Não houve nenhum caso de hemianopsia homônima, 35 pacientes (49%) não apresentaram alterações visuais.

Método diagnóstico

Para se avaliar o grau de invasão e estadio do tumor foram utilizadas as escalas de Hardy & Vezina e Wilson¹².

Hardy & Vezina graduaram os adenomas de acordo com o achado da planigrafia de sela turca em: 1. Grau I, sela praticamente normal, contendo um microadenoma (tumor menor que 10 mm), podendo apresentar duplo assoalho; 2. Grau II, sela alargada ou assimétrica, sem erosão óssea, com um macroadenoma (maior que 10 mm); 3. Grau III, sela aumentada ou não, mas com assoalho erosado localmente sugerindo invasão de seio esfenoidal; 4. Grau IV, erosão difusa das paredes selares. Os graus I e II estão relacionados com adenomas circunscritos e os III e IV geralmente são invasivos.

Wilson classifica os adenomas de acordo com sua extensão supra e paraselar em: 1. Estadio 0, restrito à sela; 2. Estadio A, ocupa a cisterna supra-selar; 3. Estadio B, oblitera o recesso do terceiro ventrículo; 4. Estadio C, oblitera o terceiro ventrículo e pode atingir o forame de Monro; 5. Estadio D, crescimento parasselar (para o lobo frontal, para o lobo temporal e retro selar); 6. Estadio E, extensão parasselar extradural.

Anatomia patológica

Para o estudo da coloração com hematoxilina e eosina foi utilizada a técnica descrita por Michalany¹⁰ em que os espécimes enviados foram fixados em formol a 10%, sendo os blocos de parafina cortados na espessura de 5 micras. Foram consideradas células pleomórficas, as que apresentavam núcleos hipercromáticos, irregulares e com aumento de tamanho. O critério de invasividade foi o aparecimento de grupos tumorais inclusos em tecidos vizinhos, osso ou dura-máter, representados na biópsia.

Pela imuno-histoquímica o método utilizado foi o da avidina-biotina-peroxidase¹¹, pesquisando-se os seguintes hormônios: PRL, GH, ACTH, TSH, LH, FSH e subunidade alfa, nos cortes dos blocos de parafina cortados a 4 micras. Como controle positivo foi usada adeno-hipófise de cadáver. Esses exames foram realizados no Departamento de Anatomia Patológica da UNIFESP (Tabelas 3 e 4).

Para o estudo do PCNA foi usado o anticorpo monoclonal anti-PCNA (clone PC-10, M0879, Dako A/S, Denmark, título 1/9000) e realizado o complexo peroxidase-anti-peroxidase ou avidina-biotina-peroxidase, e os quatro índices utilizados foram obtidos de acordo com a percentagem de células, com coloração positiva dos núcleos contados nos campos padrão examinados. Os núcleos positivos apresentavam coloração castanha, indicando a presença do antígeno, avaliados em microscópio binocular comum com aumento de 400 vezes. Os núcleos com coloração duvidosa foram excluídos da contagem, bem como núcleos de endotélio e de células não tumorais, examinados em dez campos (cem células tumorais). Para controlar a imunorreação foi usada a mucosa gástrica normal, com positividade para as células normais em duplicação, e o controle negativo foi feito substituindo o anticorpo primário por soro normal não imune¹² (Figs 1 e 2).

Para a análise do PCNA foram considerados quatro grupos: 1. coloração em menos que 25% dos núcleos nos campos estudados; 2. entre 25 a 50%; 3. entre 50 a 75% e 4. acima de 75%.

Tratamento cirúrgico

Os doentes foram operados pelas vias transeptoesfenoidal em 59 casos (77,7%), transcraniana em seis casos (7,9%) e por ambas em 11 casos (14,5%). Cinco casos foram reoperados pela mesma via e um reoperado duas vezes. A ressecção cirúrgica foi considerada total em 32 casos (42,1%), subtotal em 15 (19,7%) e parcial em 29 (38,1%).

Análise Estatística

Para se estudar as relações entre tipos de adenomas hipofisários, invasivos e não invasivos, pela TC e/ou RM, secretantes ou não secretantes e o índice proliferativo (PCNA), foram construídas tabelas de contingência que seriam analisadas pelo Teste do c2, contudo dadas as restrições de Cochran, as mesmas não puderam ser analisadas, estando assinaladas logo abaixo destas. Foram, então, transformadas em tabelas de associação aplicando-se o teste do c2 e quando presentes as restrições de Cochran usamos o teste exato de Fisher. O nível de rejeição para a hipótese de nulidade foi fixado sempre em um valor menor ou igual do que 0,05 (5%). Quando a estatística calculada apresentar significância usaremos um asterisco para caracterizá-la, caso contrário, isto é, não significante, usaremos N.S.

RESULTADOS

O adenoma foi considerado invasivo pela TC e/ou RM em 31 pacientes (40,8%).

A TC foi realizada em 66 pacientes (86,9%) e o tumor mostrava-se hiperdenso após a infusão de contraste. Nos casos de microadenomas ela não foi considerada importante para o diagnóstico. Áreas de necrose foram visibilizadas em 21 casos (31,8%).

A RM foi realizada em 48 pacientes (63,1%) com as seguintes características antes e após a infusão de contraste: 1. Imagem isointensa sem contraste e hiperintensa com contraste em 31 casos (64,6%); 2. Imagem isointensa sem contraste e isointensa com contraste em cinco casos (10,5%); 3. Imagem isointensa sem contraste e hipointensa com contraste em oito casos (16,7%); 4. Imagem hiperintensa sem contraste e hiperintensa com contraste em quatro casos (8,4%).

Áreas de necrose ou hemorragias (apoplexia) foram observadas em nove pacientes (18,8%).

O seio esfenoidal foi analisado pela radiografia simples de crânio, TC e RM, sendo considerado como tipo selar em 56 casos (73,7%), tipo pré-selar em 10 casos (13,1%) e ocupado por tumor em 10 casos (13,1%).

O resultado da análise de TC e RM de acordo as escalas de Hardy & Vezina e Wilson estão descritos na Tabela 2.

O resultado da imuno-histoquímica e PCNA estão especificados nas Tabelas 3, 4 e 5.

O tratamento estatístico mostrou que houve tendência de associação positiva da relação da imuno-histoquímica com o grau do PCNA para os adenomas secretantes. Os adenomas considerados invasivos pela TC e/ou RM apresentaram tendência de associação positiva para os adenomas com PCNA 3 e 4, como se pode avaliar nas Tabelas 6, 7 e 8.

DISCUSSÃO

Os adenomas hipofisários representam uma patologia comum na clínica neurocirúrgica e chamam atenção pela controvérsia na indicação do melhor tratamento. Conceitos básicos de neuroendocrinologia e anatomia são importantes para que se possa compreender as manifestações clínicas. Os métodos modernos de diagnóstico por imagem, especificamente o exame de ressonância magnética da região da sela turca, diferenciam partes anatômicas regionais e, em muitos casos, permite distinguir a hipófise normal do tecido tumoral, fazendo com que o acesso cirúrgico e o seguimento pós-operatório sejam facilitados. A partir da década de 70, com o advento da imuno-histoquímica, ficou bem mais preciso o estudo do material coletado das cirurgias. O índice de proliferação celular do tecido tumoral, pode ser melhor para avaliar a necessidade de tratamento complementar com radioterapia convencional ou radiocirurgia.

Os resultados deste trabalho divergem parcialmente dos de Kovacs & Horvath¹³ uma vez que os adenomas produtores de subunidade alfa foram considerados como grupo especial e a percentagem de bi e pluri-hormonais foi elevada. Kovacs et al.¹⁴, classificam os tumores produtores de mais de um hormônio em monomorfos, dimorfos e plurimorfos conforme a célula tumoral seja de linhagem mono ou pluriclonal, salientando que os adenomas são monoclonais e que nestes casos haveria alguma mutação na célula primitiva de origem. Em relação à casuística de Saeger¹⁵, que segue a classificação do Clube de Patologia Hipofisária de Paris, também temos diferenças como exposto na Tabela 9.

Em relação ao estudo anatomopatológico dos adenomas pela hematoxilina e eosina os achados foram os mesmos relatados por Delcelo¹⁶, com predomínio do tipo acidófilo, com arquitetura difusa. O número de figuras de mitose foi reduzido bem como as atipias celulares. Muller et al.¹⁷, descrevem as colorações citoplasmáticas em que predominam o caráter eosinofílico ou acidófilo na hipófise normal e tal achado verifica-se também nos adenomas. Alberti¹², cita os adenomas produtores de GH, PRL, GH/PRL e os pluri-hormonais como predominantemente acidófilos, basófilos os de ACTH e cromófobos os adenomas não secretantes e FSH/LH. Tais fatos são confirmados na literatura por Kovacs & Horvath¹³, Scheithauer¹⁸, e Thapar et al.¹⁹. Alberti¹², conclui que as figuras de mitose são raras nos adenomas e pleomorfismo celular está presente em cerca de 32,5% dos casos e estariam relacionados com o padrão papilífero, com a presença de invasão microscópica e estariam mais presentes nos subgrupos GH/PRL e TSH.

O estudo do índice proliferativo pelo PCNA não mostrou os resultados de percentagem de maior positividade, esperados nos macroadenomas com estadios C, D ou E, nos tumores considerados invasivos pela TC e/ou RM e nos adenomas secretantes. Para Hsu et al.²⁰, a contagem dos núcleos positivos para o PCNA não está relacionada com idade, sexo ou hipersecreção hormonal, mas é maior nos macroadenomas, nos tumores com extensão extra-selar e quanto maior o seu índex, maior a chance de recorrência do adenoma. Thapar et al.¹⁹, estudaram o anticorpo monoclonal MIB-1, que detecta os antígenos nucleares relacionados com o Ki-67, em 37 adenomas não invasivos, 33 invasivos e sete carcinomas, estabelecendo que o índice proliferativo superior a 3% está associado com os invasivos, e os carcinomas apresentavam uma média de 11,9%; houve correlação significativa com o MIB-1 maior para os adenomas secretantes em relação aos não secretantes.

Atkins et al.²¹, fizeram estudo comparativo do índice proliferativo dos adenomas hipofisários com Ki-67 e PCNA, em tecidos fixados em formalina e em cultura de células tumorais, encontrando maior especificidade para o Ki-67. Neste estudo, o tecido gástrico normal foi usado como controle para mostrar a especificidade do anticorpo PC-10.

Embora histologicamente benignos, um terço dos adenomas invadem as estruturas adjacentes. Acreditava-se que o estudo do índice proliferativo iria diferenciar os mais agressivos e, portanto, seria indicativo de tratamento complementar com radioterapia. O diagnóstico de invasividade obtido pela TC e/ou RM facilita no planejamento cirúrgico, mas não indica o comportamento biológico do tumor.

Trinta e um pacientes foram considerados como portadores de adenomas invasivos, quando avaliados pela TC ou RM, e procuramos relacionar este fato com as atipias celulares e com o achado de invasividade nas lâminas coradas pela hematoxilina e eosina; apenas quatro destes pacientes apresentavam pleomorfismo celular e três, sinais de invasão dos tecidos vizinhos. A esta pesquisa foi associado o PCNA, e foram observados oito pacientes no grau 3 e seis no grau 4, dos 20 analisados deste grupo, demonstrando uma pequena associação do índice proliferativo com o caráter invasivo já detectado pelo diagnóstico por imagem. O que merece consideração é o fato de tumores não invasivos apresentarem PCNA elevado e este grupo mereceria um seguimento bastante cuidadoso, para se detectar recorrência ou recidiva precoces.

Houve tendência de associação positiva entre o padrão invasivo radiológico e os índices proliferativos 3 e 4 em nossos pacientes, assim como uma relação entre PCNA 3 e 4 e os adenomas secretantes, quando aplicamos os testes estatísticos específicos.

A abordagem cirúrgica para os adenomas foi a de sempre se considerar primeiro o acesso transeptoesfenoidal, com complementação da via transcraniana quando necessária, exceto nos casos em que a sela turca tenha tamanho normal e o tumor cresça superiormente como ocorrido com o paciente mais jovem deste grupo. Como descrito por Landolt & Schiller²², pode se dizer que existem quatro tipos de situações em relação à escolha cirúrgica:

1. Indicação restrita da via transeptoesfenoidal - microadenomas;

2. Indicação restrita da via transcraniana - sela normal e tumor crescendo para a cisterna supra-selar e adenomas fibrosos;

3. Indicação de escolha do neurocirurgião, em que logicamente prevalece o acesso transeptoesfenoidal;

4. Adenomas que não podem ser removidos com uma única cirurgia, sendo necessárias ambas abordagens, no mesmo tempo cirúrgico ou não.

CONCLUSÕES

Pode-se concluir por este estudo que houve uma tendência de associação positiva na relação da imuno-histoquímica com o grau do PCNA para os adenomas secretantes.

Os adenomas considerados invasivos pela TC e/ou RM, apresentaram uma tendência de associação positiva para os adenomas com PCNA 3 e 4.

Dr. Owaldo Inácio de Tella Jr. - Disciplina de Neurocirurgia, UNIFESP / EPM - Rua Napoleão de Barros 626 - 04024-002 São Paulo SP ¾ Brasil. Fax [phone]. E-mail: [e-mail]

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*

Professor Livre-Docente da Disciplina de Neurocirurgia da Universidade Federal de São Paulo ¾ Escola Paulista de Medicina (UNIFESP ¾ EPM);

**

Mestre em Neurocirurgia pela Disciplina de Neurocirurgia da UNIFESP ¾ EPM;

***

Professora Assitente da Disciplina de Anatomia Patológica da UNIFESP ¾ EPM. Aceite: 2-agosto-2000.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  01 Dez 2000
• Data do Fascículo
  Dez 2000

Histórico

• Aceito
  02 Ago 2000