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Doença de Creutzfeldt-Jakob: a propósito de um caso com comprometimento medular

Creutzfeldt-Jakob disease: case report with spinal cord involvement

Resumos

A doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) é a encefalopatia espongiforme subaguda transmissível mais frequente nos seres humanos. Aproximadamente 85% dos casos pertencem à forma esporádica da doença. Os outros 15% consistem na forma genética e iatrogênica. Relatamos o caso de uma paciente com a forma esporádica da doença de Creutzfeldt-Jakob, com comprometimento medular e apresentação clínica caracterizada por síndrome demencial e cerebelar, miofasciculação com arreflexia difusa e crises convulsivas do tipo tônico-clônico generalizada. É rara a associação das duas últimas manifestações clínicas. O caso foi considerado como provável DCJ até confirmação por autópsia e imunohistoquímica. Concluímos que se deve sempre pensar na DCJ em pacientes que apresentam demência rapidamente progressiva e, na ausência de sinais piramidais ou extrapiramidais, pensar em acometimento periférico e/ou medular.

doença de Creutzfeldt-Jakob; prion; medula


Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) is the most common subacute transmissible spongiform encephalopathy. Approximately 85% of the cases are sporadic. The remaining 15% consist of genetic and iatrogenic forms. We report a sporadic form of CJD with spinal cord involvement and a clinical manifestation characterized by dementia and cerebellar syndrome, myofasciculation with absent reflexes and seizures. The two last manifestations are rare. The clinical hypothesis was probable CJD which was confirmed with autopsy and immunohistochemistry. We conclude that CJD should always be suspected when rapidly progressive dementia occurs and the absence of pyramidal or extrapyramidal signs suggest a spinal cord and/or peripheral nerve involvement.

Creutzfeldt-Jakob disease; prion; spinal cord


DOENÇA DE CREUTZFELDT-JAKOB

A propósito de um caso com comprometimento medular

Marlos Fábio Alves de Azevedo1 1 Instituto de Neurologia Deolindo Couto (INDC) e Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro RJ, Brasil: Médico Residente do INDC; 2 Médica Residente, Serviço de Neurocirurgia, HUCFF; 3 Médico Residente, Serviço de Anatomia Patológica, HUCFF; 4 Neurologista, Serviço Neurologia, HUCFF; 5 Professor Adjunto de Neurologia, HUCFF; 6 Professora Titular de Anatomia Patológica, HUCFF; 7 Professor Adjunto e Chefe do Serviço de Neurologia, HUCFF; 8 Professor Titular de Neurologia, HUCFF. , Fernanda Nascimento2 1 Instituto de Neurologia Deolindo Couto (INDC) e Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro RJ, Brasil: Médico Residente do INDC; 2 Médica Residente, Serviço de Neurocirurgia, HUCFF; 3 Médico Residente, Serviço de Anatomia Patológica, HUCFF; 4 Neurologista, Serviço Neurologia, HUCFF; 5 Professor Adjunto de Neurologia, HUCFF; 6 Professora Titular de Anatomia Patológica, HUCFF; 7 Professor Adjunto e Chefe do Serviço de Neurologia, HUCFF; 8 Professor Titular de Neurologia, HUCFF. , Leonardo Quintella3 1 Instituto de Neurologia Deolindo Couto (INDC) e Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro RJ, Brasil: Médico Residente do INDC; 2 Médica Residente, Serviço de Neurocirurgia, HUCFF; 3 Médico Residente, Serviço de Anatomia Patológica, HUCFF; 4 Neurologista, Serviço Neurologia, HUCFF; 5 Professor Adjunto de Neurologia, HUCFF; 6 Professora Titular de Anatomia Patológica, HUCFF; 7 Professor Adjunto e Chefe do Serviço de Neurologia, HUCFF; 8 Professor Titular de Neurologia, HUCFF. , Ana Lucia Zuma de Rosso4 1 Instituto de Neurologia Deolindo Couto (INDC) e Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro RJ, Brasil: Médico Residente do INDC; 2 Médica Residente, Serviço de Neurocirurgia, HUCFF; 3 Médico Residente, Serviço de Anatomia Patológica, HUCFF; 4 Neurologista, Serviço Neurologia, HUCFF; 5 Professor Adjunto de Neurologia, HUCFF; 6 Professora Titular de Anatomia Patológica, HUCFF; 7 Professor Adjunto e Chefe do Serviço de Neurologia, HUCFF; 8 Professor Titular de Neurologia, HUCFF. , Péricles A. Maranhão Filho5 1 Instituto de Neurologia Deolindo Couto (INDC) e Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro RJ, Brasil: Médico Residente do INDC; 2 Médica Residente, Serviço de Neurocirurgia, HUCFF; 3 Médico Residente, Serviço de Anatomia Patológica, HUCFF; 4 Neurologista, Serviço Neurologia, HUCFF; 5 Professor Adjunto de Neurologia, HUCFF; 6 Professora Titular de Anatomia Patológica, HUCFF; 7 Professor Adjunto e Chefe do Serviço de Neurologia, HUCFF; 8 Professor Titular de Neurologia, HUCFF. , Rosalie B. Corrêa4 1 Instituto de Neurologia Deolindo Couto (INDC) e Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro RJ, Brasil: Médico Residente do INDC; 2 Médica Residente, Serviço de Neurocirurgia, HUCFF; 3 Médico Residente, Serviço de Anatomia Patológica, HUCFF; 4 Neurologista, Serviço Neurologia, HUCFF; 5 Professor Adjunto de Neurologia, HUCFF; 6 Professora Titular de Anatomia Patológica, HUCFF; 7 Professor Adjunto e Chefe do Serviço de Neurologia, HUCFF; 8 Professor Titular de Neurologia, HUCFF. , Leila Chimelli6 1 Instituto de Neurologia Deolindo Couto (INDC) e Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro RJ, Brasil: Médico Residente do INDC; 2 Médica Residente, Serviço de Neurocirurgia, HUCFF; 3 Médico Residente, Serviço de Anatomia Patológica, HUCFF; 4 Neurologista, Serviço Neurologia, HUCFF; 5 Professor Adjunto de Neurologia, HUCFF; 6 Professora Titular de Anatomia Patológica, HUCFF; 7 Professor Adjunto e Chefe do Serviço de Neurologia, HUCFF; 8 Professor Titular de Neurologia, HUCFF. , Maurice Vincent7 1 Instituto de Neurologia Deolindo Couto (INDC) e Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro RJ, Brasil: Médico Residente do INDC; 2 Médica Residente, Serviço de Neurocirurgia, HUCFF; 3 Médico Residente, Serviço de Anatomia Patológica, HUCFF; 4 Neurologista, Serviço Neurologia, HUCFF; 5 Professor Adjunto de Neurologia, HUCFF; 6 Professora Titular de Anatomia Patológica, HUCFF; 7 Professor Adjunto e Chefe do Serviço de Neurologia, HUCFF; 8 Professor Titular de Neurologia, HUCFF. , Sérgio Augusto Pereira Novis8 1 Instituto de Neurologia Deolindo Couto (INDC) e Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro RJ, Brasil: Médico Residente do INDC; 2 Médica Residente, Serviço de Neurocirurgia, HUCFF; 3 Médico Residente, Serviço de Anatomia Patológica, HUCFF; 4 Neurologista, Serviço Neurologia, HUCFF; 5 Professor Adjunto de Neurologia, HUCFF; 6 Professora Titular de Anatomia Patológica, HUCFF; 7 Professor Adjunto e Chefe do Serviço de Neurologia, HUCFF; 8 Professor Titular de Neurologia, HUCFF.

RESUMO - A doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) é a encefalopatia espongiforme subaguda transmissível mais frequente nos seres humanos. Aproximadamente 85% dos casos pertencem à forma esporádica da doença. Os outros 15% consistem na forma genética e iatrogênica. Relatamos o caso de uma paciente com a forma esporádica da doença de Creutzfeldt-Jakob, com comprometimento medular e apresentação clínica caracterizada por síndrome demencial e cerebelar, miofasciculação com arreflexia difusa e crises convulsivas do tipo tônico-clônico generalizada. É rara a associação das duas últimas manifestações clínicas. O caso foi considerado como provável DCJ até confirmação por autópsia e imunohistoquímica. Concluímos que se deve sempre pensar na DCJ em pacientes que apresentam demência rapidamente progressiva e, na ausência de sinais piramidais ou extrapiramidais, pensar em acometimento periférico e/ou medular.

PALAVRAS-CHAVE: doença de Creutzfeldt-Jakob, prion, medula.

Creutzfeldt-Jakob disease: case report with spinal cord involvement

ABSTRACT - Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) is the most common subacute transmissible spongiform encephalopathy. Approximately 85% of the cases are sporadic. The remaining 15% consist of genetic and iatrogenic forms. We report a sporadic form of CJD with spinal cord involvement and a clinical manifestation characterized by dementia and cerebellar syndrome, myofasciculation with absent reflexes and seizures. The two last manifestations are rare. The clinical hypothesis was probable CJD which was confirmed with autopsy and immunohistochemistry. We conclude that CJD should always be suspected when rapidly progressive dementia occurs and the absence of pyramidal or extrapyramidal signs suggest a spinal cord and/or peripheral nerve involvement.

KEY WORDS: Creutzfeldt-Jakob disease, prion, spinal cord.

A doença de Creutzfeldt Jakob (DCJ) é a encefalopatia espongiforme subaguda transmissível mais frequente nos seres humanos1. Possui incidência anual de 1:1 milhão de pacientes, evoluindo para óbito entre seis meses e um ano. Acomete pacientes nas diversas faixas etárias, entretanto com maior incidência entre a 5a e 6a décadas. Não há discriminação quanto ao gênero, apesar do feminino ter leve predomínio sobre o masculino. Não há diferenças sócio-econômicas2. Aproximadamente 85% dos casos pertencem à forma esporádica da doença. Os outros 15% consistem na forma genética (Creutzfeldt Jakob familiar (CJF), síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (SGSS), insônia familiar fatal (IFF)) e na forma iatrogênica (terapia hormonal com hormônio do crescimento, enxerto de dura-mater e alguns procedimentos cirúrgicos)1-3. Segundo Brandel et al.1, os critérios de Masters, o francês e o europeu são utilizados quanto ao tipo da doença que pode ser classificada em: definitiva, provável e possível (Tabela 1). Nos casos em que os critérios clínicos de DCJ possível não são preenchidos e não há melhor hipótese diagnóstica para o caso, é proposto o tipo suspeito da DCJ. Clinicamente, quadro demencial rapidamente progressivo acompanhado de mioclonias, sinais piramidais e EEG característicos são sugestivos da doença entretanto, essas manifestações podem estar ausentes, dificultando o diagnóstico. A razão pela qual registramos este caso se deve à sua relativa baixa incidência e, em especial nesta paciente à evoluçãoatípica, chamando a atenção para as crises convulsivas e manifestação de ponta anterior da medula.

CASO

Mulher, branca, 42 anos, casada, Reg.356843-8 natural de Belém do Pará, do lar. Em outubro de 1998, após estado gripal, iniciou quadro de lombalgia. Em novembro, evoluiu com alteração progressiva da marcha, da fala e da cognição. Em maio de 1999, deu entrada em nosso Serviço com tetraparesia flácida arreflexa nos quatro segmentos, com maior comprometimento em membro superior esquerdo e membros inferiores. Apresentava, ainda, atrofia muscular distal nos quatro membros e miofasciculação em ambas as cinturas. Reflexo cutâneo-plantar indiferente bilateralmente. Pupilas isocóricas e fotorreagentes. Não havia sinais de irritação meníngea. Fundoscopia óptica normal. Apresentava incontinência urinária e constipação intestinal, síndrome cerebelar e síndrome demencial. Durante a internação apresentou crises convulsivas, evoluindo para insuficiência respiratória e óbito em três meses. Exames laboratoriais normais exceto por líquido cefalorraquidiano (LCR): glicose 75 mg/dl; proteínas 38 mg/dl; células 17/mm (linfócitos 88%; monócitos 12%), com síntese intratecal de IgG. A ressonância magnética (RM) de crânio mostrou importante atrofia cortical cerebral e cerebelar, sem alteração de sinal na substância branca. Na autópsia, o encéfalo exibia acentuada atrofia cortical difusa, principalmente frontal e temporal, e dilatação ventricular. Os núcleos da base, o tálamo, o cerebelo e a medula espinhal também eram atróficos. Histologicamente havia perda neuronal e gliose, além de degeneração espongiosa do córtex cerebral e cerebelar, núcleos da base, tálamo e substância cinzenta medular (Figura 1, 2 e 3). O aspecto histológico é de uma encefalopatia espongiforme causada por prions, que foi confirmada com estudo imuno-histoquímico. A distribuição das lesões e da proteína priônica anormal são compatíveis com a forma esporádica da DCJ.




DISCUSSÃO

O Kuru foi a primeira forma de encefalopatia transmissível descrita em seres humanos. Foi identificada de forma endêmica em uma tribo na Papua, Nova Guiné. Com a suspensão de rituais canibalísticos (comer cérebros para honrar a morte), houve uma im portante redução do número de casos2. As encefalopatias espongiformes transmissíveis (EET) são raros distúrbios neurológicos que mantêm alguma semelhança com as doenças neurodegenerativas mais comuns, como a doença de Alzheimer (DA) e a de Parkinson (DP). Contudo, a DA e a DP não são transmissíveis4. Curiosamente, EET, DA e DP estão associadas ao acúmulo progressivo de proteínas fibrilares no cérebro. Nas EET há maior evidência de que a proteína priônica (Prp) seja a causa da doença e o agente transmissor. A forma esporádica da DCJ é a que tem maior incidência nas EET, apesar da forma genética e iatrogênica também serem reconhecidas. Fatores genéticos são extremamente importantes na determinação do fenótipo das EET, em especial, um gene no cromossoma 20, chamado PrNP. Missence (substituição de um nucleotídeo que altera um códon levando a formação de um aminoácido diferente na proteína, resultando em uma mudança na atividade da mesma, sendo ela benéfica ou prejudicial), deleção e duplicação do PrNP são as bases genéticas para a SGSS, IFF e DCJ familiar. Concomitantemente, um polimorfismo tem sido identificado no códon 129 que influencia na expressão da doença. Neste ponto, o gene pode ser codificado tanto por uma valina quanto metionina.

A maior parte dos casos de DCJ, incluindo a forma esporádica da doença, são homozigotos para metionina no códon 1295. Entretanto, existem inúmeros relatos de mutações genéticas que se manifestam tanto com alteração fenotípica quanto na evolução clínica da doença2,4,6-10. Fatores como mutação do gene priônico secundário a fator ambiental, conversão espontânea do prion celular normal (PrPc) em prion anormal (PrPsc) e contato infeccioso horizontal com o prion anormal são hipóteses aventadas para explicar a forma esporádica da DCJ2. Uma característica das EET é o acúmulo dessa proteína anormal (PrPsc) no SNC e em outras regiões, antecedendo o aparecimento de sinais clínicos. Ao contrário das manifestações clínicas gerais, a paciente em questão apresentava demência rapidamente progressiva, síndrome cerebelar, miofasciculação com arreflexia generalizada, sugerindo comprometimento da ponta anterior da medula e crises convulsivas do tipo tônico clônica generalizada. Os dois primeiros aspectos clínicos fazem parte do diagnóstico da doença. Contudo, os sinais de segundo neurônio motor e a crise convulsiva dificilmente são encontrados, tanto no início da doença, 0,5% e 0%, quanto no primeiro exame, 2% e 2%, ou durante a evolução, 11% e 20%, respectivamente, dificultando o diagnóstico11. O EEG e, mais recentemente, detecção da proteína 14-3-3 no líquor fazem parte dos critérios prováveis de doença. Os complexos periódicos ponta-onda a 1-2 ciclos/segundo, bi ou tri-fásicos aparecem com maior frequência nos primeiros três meses de doença. Em estágios mais avançados, esses complexos tendem a se reduzir e desaparecer em mais de 20% dos pacientes12,13.

Alguns estudos referem que a proteína 14-3-3 possui uma sensibilidade de 96% e especificidade de 99% quando há suspeita diagnóstica 3. Entretanto, é descrita a presença dessa proteína em outras doenças como Alzheimer, doenças cérebro vasculares, encefalite por herpes simplex isolada ou associada e de Hashimoto14-16. Isoformas da proteína 14-3-3, beta, gama, epsilon e teta foram detectadas através da análise por Werstern Blot, sendo as três primeiras mais específicas para a doença17,18. No presente caso, a ausência do traçado clássico ao EEG e a impossibilidade da pesquisa da proteína 14-3-3 no líquor foram aspectos que dificultaram ainda mais o diagnóstico. Alguns pacientes possuem, à RM de crânio, um hipersinal em T2 e na difusão, localizado nas regiões corticais profundas e núcleos da base (estriado e tálamo)19-21. Todavia, no presente caso, evidenciou-se somente atrofia cortical difusa. A biópsia da tonsila faríngea é descrita como um procedimento coadjuvante no diagnóstico da doença em fases mais avançadas. Isto ocorre devido à replicação do prion no sistema linforreticular. A biópsia de baço e de linfonodo também são citadas, porém com menor sensibilidade que a de tonsila faríngea22. A biópsia cerebral e a imunohistoquímica são consideradas o padrão-ouro para o diagnóstico. A autópsia neste caso mostrou-se compatível com DCJ, inclusive evidenciando comprometimento da substância cinzenta medular, o que explica a manifestação do segundo neurônio motor. Não existe tratamento para a DCJ. Pesquisas em camundongos apontam para a interrupção bioquímica da conversão da proteína normal em anormal, através da ablação do gene ou da inibição do gene de transcrição da proteína normal11.

Em conclusão, deve-se, sempre, pensar na DCJ em pacientes que apresentam demência rapidamente progressiva. Apesar das constantes alterações dos critérios diagnósticos para a doença, a biópsia cerebral e a imunohistoquímica continuam sendo o padrão-ouro para o diagnóstico. Na ausência de sinais piramidais ou extrapiramidais deve-se pensar em acometimento periférico e/ou medular.

Agradecimentos - Ao Prof. Adriano Aguzzi do Departamento de Patologia da Universidade de Zurich pela realização da reação imuno-histoquímica para demonstração da PrPsc.

Recebido 16 Abril 2001, recebido na forma final 30 Junho 2001. Aceito 20 Julho 2001.

Dr. Marlos Fábio Alves de Azevedo – Rua Martins Pena 69 Bl02/1204 – 20270-270 Rio de Janeiro RJ – Brasil. E-mail: mfaa@openlink.com.br

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  • 1
    Instituto de Neurologia Deolindo Couto (INDC) e Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro RJ, Brasil:
    Médico Residente do INDC;
    2
    Médica Residente, Serviço de Neurocirurgia, HUCFF;
    3
    Médico Residente, Serviço de Anatomia Patológica, HUCFF;
    4
    Neurologista, Serviço Neurologia, HUCFF;
    5
    Professor Adjunto de Neurologia, HUCFF;
    6
    Professora Titular de Anatomia Patológica, HUCFF;
    7
    Professor Adjunto e Chefe do Serviço de Neurologia, HUCFF;
    8
    Professor Titular de Neurologia, HUCFF.
  • Datas de Publicação

    • Publicação nesta coleção
      28 Nov 2001
    • Data do Fascículo
      Dez 2001

    Histórico

    • Recebido
      16 Abr 2001
    • Revisado
      30 Jun 2001
    • Aceito
      20 Jul 2001
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